| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073677 |
| E.1.2 | Term | Severe myoclonic epilepsy of infancy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether GWP42003-P affects the pharmacokinetic (PK) profile of stiripentol (STP) or valproate (VPA). |
| Investigar si GWP42003-P afecta el perfil farmacocinético (PK) del estiripentol (STP) o del valproato (VPA). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the safety and tolerability of GWP42003-P in the presence of STP or VPA. |
| Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de GWP42003-P en presencia de STP o VPA. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For inclusion in the trial patients must fulfil ALL of the following criteria:
6.1.1 Male or female patients aged 16 to 55 years inclusive.
6.1.2 Patient must be taking STP (for the STP arm) or VPA (for the VPA arm) and no more than two other AEDs during the blinded period of the trial.
- In the VPA arm only, the patient must not be receiving STP (VPA allowed in STP arm).
6.1.3 AED doses, including STP or VPA, must be stable for four weeks prior to screening and regimen must remain stable throughout the duration of the blinded period of the trial.
6.1.4 Patient must have a documented magnetic resonance imaging/computerized tomography of the brain that ruled out a progressive neurologic condition.
6.1.5 Patient must have experienced at least one countable uncontrolled seizures of any type (i.e., tonic-clonic, tonic, clonic, atonic, partial onset or focal: focal seizures with retained consciousness and a motor component, focal seizures with impaired consciousness, focal seizures evolving to bilateral secondary generalization) within two months prior to randomization.
6.1.6 Intervention with vagus nerve stimulation (VNS) and/or ketogenic diet must be stable for four weeks prior to baseline and the patient must be willing to maintain a stable regimen during the blinded period of the trial.
6.1.7 Patients must abstain from alcohol during the blinded period of the trial.
6.1.8 Patient and legal representative (if required) is available to attend all PK visits within the required visit window.
6.1.9 Patient and legal representative (if required) must be willing and able to give informed consent/assent for participation in the trial.
6.1.10 Patient must be willing and able (in the investigator?s opinion) to comply with all trial requirements.
6.1.11 Patient is willing for his or her name to be notified to the responsible authorities for participation in this trial, as applicable.
6.1.12 Patient is willing to allow his or her primary care practitioner and consultant, if appropriate, to be notified of participation in the trial. |
Para ser incluidos en el estudio los pacientes deben cumplir TODOS los siguientes criterios:
6.1.1 El paciente debe ser hombre o mujer de entre 16 a 55 años de edad, inclusive.
6.1.2 El paciente debe estar tomando STP (para el grupo de STP) o VPA (para el grupo de VPA) y no más de otros dos fármacos antiepilépticos (FAEs) durante el periodo ciego del estudio.
- En el grupo de VPA solamente, el paciente no debe estar tomando STP (tomar VPA está permitido en el grupo de STP).
6.1.3 Las dosis de FAEs, incluyendo STP o VPA, deben haber sido estables durante cuatro semanas antes de la selección y deben permanecer estables durante el periodo ciego del estudio.
6.1.4 El paciente debe tener resonancia magnética/tomografía computarizada documentadas del cerebro que no muestre ninguna anormalidad neurológica progresiva.
6.1.5 El paciente debe haber sufrido al menos una crisis numerable no controlada de cualquier tipo (es decir, tonicoclónica, tónica, clónica, atónica, de comienzo parcial o focal: crisis focales sin pérdida de conciencia y componente motor, crisis focales con alteración de la conciencia, crisis focales con generalización secundaria bilateral) en los dos meses antes de la aleatorización.
6.1.6 Todas las intervenciones de estimulación del nervio vago y/o la dieta cetogénica deben haber sido estables durante cuatro semanas antes del periodo basal y el paciente debe estar dispuesto a mantener un régimen estable durante el periodo ciego del estudio.
6.1.7 El paciente debe abstenerse de consumir alcohol durante el periodo ciego del estudio.
6.1.8 El paciente y su representante legal (si fuera necesario) deben estar disponibles para asistir a todas las visitas PK dentro de los intervalos de tiempo requeridos.
6.1.9 El paciente y su representante legal (si fuera necesario) son capaces y están dispuestos a dar su consentimiento/asentimiento informado para participar en el estudio
6.1.10 El paciente es capaz (en la opinión del investigador) y está dispuesto a cumplir todos los requerimientos del estudio.
6.1.11 El paciente debe estar dispuesto a permitir que se notifique su nombre a las autoridades responsables para participar en este estudio, si corresponde.
6.1.12 El paciente debe estar dispuesto a permitir que se notifique su participación en el estudio a su médico de atención primaria y especialista, si fuera apropiado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The patient may not enter the trial if ANY of the following apply:
6.2.1 Patient has clinically significant unstable medical conditions other than epilepsy.
6.2.2 Patient has a history of symptoms (e.g., dizziness, light-headedness, blurred vision, palpitations, weakness, syncope) related to a drop in blood pressure due to postural changes (orthostatic blood pressure changes).
6.2.3 Any history of suicidal behavior or any suicidal ideation of type four or five on the C-SSRS in the last month or at screening.
6.2.4 Patient has had clinically relevant symptoms or a clinically significant illness in the four weeks prior to screening or enrollment, other than epilepsy.
6.2.5 Patient is currently using Felbamate and has been taking it for less than 12 months prior to screening.
6.2.6 Patient has consumed alcohol during the seven days prior to enrollment and is unwilling to abstain during the blinded period of the trial.
6.2.7 Patient is currently using or has in the past used recreational or medicinal cannabis, or synthetic cannabinoid based medications (including Sativex®) within the three months prior to trial entry or is unwilling to abstain for the duration of the trial.
6.2.8 Patient has any known or suspected history of any drug abuse or addiction.
6.2.9 Patient has consumed grapefruit or grapefruit juice seven days prior to enrollment and is unwilling to abstain from drinking or eating grapefruit within seven days of PK visits.
6.2.10 Patient has any known or suspected hypersensitivity to cannabinoids or any of the excipients of the IMP, e.g., sesame oil.
6.2.11 Female patient of child bearing potential, or male patient?s partner is of child bearing potential, unless willing to ensure that they or their partner use a highly effective method of birth control (e.g., hormonal contraceptives, intrauterine devices/hormone-releasing systems, bilateral tubal occlusion, vasectomized partner, sexual abstinence) during the trial and for three months thereafter.
6.2.12 Female patient who is pregnant (positive pregnancy test), lactating or planning pregnancy during the course of the trial and for three months thereafter.
6.2.13 Patient who has received an IMP within the 12 weeks prior to the screening visit.
6.2.14 Any other significant disease or disorder which, in the opinion of the investigator, may either put the patient at risk because of participation in the trial, may influence the result of the trial, or the patient?s ability to participate in the trial.
6.2.15 Following a physical examination, the patient has any abnormalities that, in the opinion of the investigator, would prevent the patient from safe participation in the trial.
6.2.16 Patient has significantly impaired hepatic function, as determined at screening (Visit 1) or enrollment (Visit 2) defined as any of the following:
- Alanine aminotransferase (ALT) or Aspartate aminotransferase (AST)
>5 × upper limit of normal (ULN).
- ALT or AST >3 x ULN and (total bilirubin [TBL] >2 × ULN or
international normalized ratio [INR] >1.5).
- ALT or AST >3 x ULN with the presence of fatigue, nausea, vomiting, right upper quadrant pain or tenderness, fever, rash, and/or eosinophilia (>5%).
This criterion can only be confirmed once the laboratory results are available; patients randomized into the trial who are later found to meet this screening criterion must be withdrawn from the trial.
6.2.17 Unwilling to abstain from donation of blood during the trial.
6.2.18 Patient has travel outside the country of residence planned during the trial, unless the patient has confirmation that the IMP is permitted in the destination country/state.
6.2.19 Patients previously enrolled into any GWP42003-P trial. |
El paciente no podrá participar en el estudio si ALGUNO de los siguientes es aplicable:
6.2.1 El paciente sufre alguna condición médica inestable clínicamente significativa, exceptuando epilepsia.
6.2.2 El paciente tiene un historial de síntomas (p. ej., vértigo, mareos, visión borrosa, palpitaciones, debilidad, síncope) relacionados con una caída en la presión arterial debida a cambios posturales (cambios en la presión arterial ortostática).
6.2.3 Historial de comportamiento suicida o cualquier ideación suicida de tipo cuatro o cinco en la escala C-SSRS en el último mes o en la visita de selección.
6.2.4 El paciente ha sufrido algún síntoma relevante o una enfermedad clínicamente significativa en las cuatro semanas previas a la visita de selección o aleatorización, exceptuando la epilepsia.
6.2.5 El paciente utiliza en la actualidad Felbamato y lo ha estado tomando durante menos de 12 meses antes de la visita de selección.
6.2.6 El paciente ha consumido alcohol durante los siete días antes de su participación en el estudio y no está dispuesto a abstenerse durante el periodo ciego del estudio.
6.2.7 El paciente utiliza en la actualidad o ha utilizado en el pasado cannabis recreativo, cannabis medicinal o medicamentos sintéticos a base de cannabinoides (incluyendo Sativex®) en los tres meses antes de la selección para el estudio y no está dispuesto a abstenerse durante la duración del estudio.
6.2.8 El paciente tiene historial o presenta signos de abuso o adicción a cualquier droga.
6.2.9 El paciente ha tomado pomelo o zumo de pomelo siete días antes de la selección para el estudio y no está dispuesto a abstenerse de tomar pomelo o zumo de pomelo en los siete días anteriores a las visitas PK.
6.2.10 El paciente tiene cualquier hipersensibilidad conocida o sospechada a los cannabinoides o alguno de los excipientes del MI, p. ej., al aceite de sésamo.
6.2.11 Una paciente con potencial para procrear o un paciente cuya pareja tenga potencial para procrear, a menos que estén dispuestos a asegurar que tanto él como su pareja utilizarán métodos anticonceptivos altamente eficaces (p. ej., anticonceptivos hormonales, dispositivos intrauterinos/sistemas intrauterinos liberadores de hormonas, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o abstinencia sexual) durante el estudio y tres meses después del estudio.
6.2.12 Una paciente que esté embarazada (prueba de embarazo positiva), dando pecho o planificando un embarazo durante el transcurso del estudio y tres meses después del estudio.
6.2.13 El paciente que ha recibido un MI en los 12 semanas anteriores a la visita de selección.
6.2.14 Cualquier otra enfermedad o trastorno que, según la opinión del investigador, podría poner en peligro al paciente al participar en el estudio, podría influir en el resultado del estudio o afectar la capacidad del paciente para participar en el estudio.
6.2.15 Después de un examen médico el paciente tiene alguna anormalidad que, según la opinión del investigador, pondría en riesgo la participación del paciente en el estudio de forma segura.
6.2.16 El paciente sufre disfunción hepática importante, según se determine en la visita de selección (Visita 1) o inclusión (Visita 2), definida como alguno de los siguientes:
- Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >5 × límite superior de normalidad (ULN).
- ALT o AST >3 × ULN y (bilirrubina total [TBL] >2 × ULN o razón internacional normalizada [INR] >1,5).
- ALT o AST >3 × ULN con la aparición de fatiga, nauseas, vómitos, dolor o sensibilidad en el cuadrante superior derecho, fiebre, erupción y/o eosinofilia (>5%).
Este criterio solamente puede confirmarse una vez de que estén disponibles los resultados de laboratorio; los pacientes que participen en el estudio y que posteriormente se descubra que cumplen este criterio deben ser retirados del estudio.
6.2.17 El paciente es reacio a abstenerse de donar sangre durante el estudio.
6.2.18 El paciente tiene previsto viajar fuera de su país de residencia durante el estudio, a menos que el paciente tenga confirmación de que está permitido llevar el MI al país/estado de destino.
6.2.19 Pacientes anteriormente incluidos en cualquier otro estudio sobre GWP42003-P. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoints of the trial are to assess the PK parameters (Cmax, tmax, AUC(0-?), AUC(0?t) and t½) of the following analytes when STP or VPA are taken alone or in combination with GWP42003-P or placebo:
? STP
? VPA
? CBD
? CBD major metabolites |
Las variables principales del estudio son los parámetros PK (Cmax, tmax, AUC(0??), AUC(0?t) y t½) de los siguientes analitos cuando STP o VPA se toman solos o en combinacióncon GWP42003-P o placebo:
? STP
? VPA
? CBD
? Principales metabolitos del CBD |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary endpoints of the trial are the PK parameters (Cmax, tmax, AUC(0??), AUC(0?t)
and t½) of the following analytes from Visit 1 to the ?End of Blinded Treatment?:
? STP
? VPA
? CBD
? CBD major metabolites |
Las variables principales del estudio son los parámetros PK (Cmax, tmax, AUC(0??), AUC(0?t) y t½) de los siguientes analitos desde Visita 1 a la Visita "Fin del tratamiento ciego":
? STP
? VPA
? CBD
? Principales metabolitos del CBD |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To assess the safety and tolerability of GWP42003-P compared with placebo when taken in combination with STP or VPA. Safety and tolerability will be assessed using the following parameters:
? AEs
? 12-lead electrocardiogram (ECG)
? Clinical laboratory parameters (biochemistry, hematology and urinalysis)
? Vital signs
? Physical examination
? Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
? Seizure frequency
? Abuse liability
? CYP2C19 and CPY3A4 patient genotype analysis
? 2-propyl-4-pentenoic acid (4-ene-VPA)
PK parameters (Cmax, tmax, AUC(0??), AUC(0?t) and t½) of the following analytes will be assessed when STP or VPA were taken alone compared to when they were taken in combination with GWP42003-P or placebo:
? THC
? THC major metabolites |
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de GWP42003-P comparado con el placebo cuando se toma en combinación con STP o VPA. La seguridad y la tolerabilidad se evaluarán utilizando los siguientes parámetros:
? AAs
? Electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG)
? Parámetros clínicos de laboratorio (bioquímica, hematología y uroanálisis)
? Examen físico
? Signos vitales
? Escala de calificación de la severidad del suicidio de Columbia (C-SSRS)
? Frecuencia de las crisis
? Propensión al abuso del uso del fármaco
? Análisis del genotipo del paciente CYP2C19 y CPY3A4
? Ácido 2-propyl-4-pentenoico (4-ene-VPA)
Parámetros PK (Cmax, tmax, AUC(0??) AUC(0?t) y t½) de los siguientes analitos se evaluaran cuando STP o VPA se toman solos o en combinacióncon GWP42003-P o placebo:
? THC
? Principales metabolitos del THC |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
To assess the safety and tolerability of GWP42003-P compared with placebo when taken in combination with STP or VPA. Safety and tolerability will be assessed using the following parameters from Visit 1 to End of study:
? AEs
? 12-lead electrocardiogram (ECG)
? Clinical laboratory parameters (biochemistry, hematology and urinalysis)
? Physical examination
? Vital signs
? Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
? Seizure frequency
? Abuse liability
? CYP2C19 and CPY3A4 patient genotype analysis
? 2-propyl-4-pentenoic acid (4-ene-VPA)
PK parameters (Cmax, tmax, AUC(0??) AUC(0?t) and t½) of the following analytes from Visit 1 to ?End of Blinded Treatment?:
? THC
? THC major metabolites |
Evaluar seguridad y tolerabilidad de GWP42003-P comparado con placebo al tomarse en combinación con STP o VPA. Seguridad y tolerabilidad se evaluan usando los siguientes parámetros desde Visita 1 a Visita final de estudio:
?AAs
?Electrocardiograma 12 der. (ECG)
?Parámetros clínicos de laboratorio (bioquímica, hematología y uroanálisis)
?Examen físico
?Signos vitales
?Escala de calificación de severidad del suicidio de Columbia (C-SSRS)
?Frecuencia de crisis
?Propensión al abuso del uso del fármaco
?Análisis genotipo del paciente CYP2C19 y CPY3A4
?Ácido 2-propyl-4-pentenoico
Parámetros PK (Cmax, tmax, AUC(0??) AUC(0?t) y t½) de los siguientes analitos se evaluan cuando STP o VPA se toman solos o en combinación con GWP42003-P o placebo:
?THC
?Principales metabolitos del THC |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Drug-drug interaction. |
| Interacción entre fármacos. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Patients may enter an open label extension period |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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