| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Severe community-acquired bacterial pneumonia requiring mechanical ventilation and/or vasopressors. |
| Neumonía bacteriana grave adquirida en la comunidad requiere ventilación mecánica y/o vasopresores. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Severe bacterial pneumonia acquired in the community which makes the patient require assistance in breathing and/or medication that raises the blood pressure. |
| Neumonía bacteriana grave adquirida en la comunidad, que hace que el paciente requiera asistencia para respirar y/o medicamentos que aumenten la presión arterial. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Investigate the safety profile of 2 allogeneic Cx611 central line infusions within 3 days (on days 1 and 3) at a dose of 160 million cells and to monitor any adverse event and potential immunological host responses against the administered cells during 90 days of follow-up. |
| Investigar el perfil de seguridad de dos infusiones de Cx611 alogénicas por vía central (los días 1 y 3) a una dosis de 160 millones de células y monitorizar los acontecimientos adversos y las posibles respuestas inmunitarias del huésped frente a las células administradas durante 90 días de seguimiento. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Explore the clinical efficacy of Cx611 in terms of a reduction of the duration of mechanical ventilation and/or vasopressors needed and/or improved survival, and/or clinical cure of the CABP, and other infection-related endpoints
2. Understand the mode-of-action of Cx611 in patients with sCABP by identifying the pro-inflammatory and anti- inflammatory pathways through which Cx611 may affect the underlying processes of sepsis.
The completion of this study will contribute to the basic knowledge on stem cells and their mode-of-action, and has a large translational character, i.e. to document the safety and explore the efficacy of Cx611 in patients with sCABP. The study results will be critical for the design of further confirmatory clinical trials in terms of definition of endpoints, key biomarkers and sample size determination. |
1. Examinar la eficacia clínica de las Cx611 en cuanto a una reducción de la duración de la ventilación mecánica y/o de los vasopresores necesarios y/o mejoría de la supervivencia y/o curación clínica de la NBAC y otros criterios de valoración relacionados con la infección.
2. Comprender el mecanismo de acción de las Cx611 en pacientes con NBgAC por identificación de las vías pro- y antiinflamatorias a través de las que las Cx611 pueden afectar los procesos subyacentes de sepsis.
La realización de este estudio contribuirá en los conocimientos básicos sobre las células madre y su mecanismo de acción y tiene un amplio carácter traslacional, es decir, para documentar la seguridad y examinar la eficacia de las Cx611 en pacientes con NBgAC. Los resultados del estudio serán básicos para diseñar otros estudios clínicos confirmatorios adicionales en cuanto a definición de criterios de valoración, biomarcadores clave y determinación del tamaño de la muestra. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects of either sex aged ? 18 years and ? 80 years old.
2. Body weight between 50 kg and 100 kg.
3. Clinical diagnosis of acute (developed within ? 21 past days) community-acquired bacterial pneumonia based on the presence of two relevant signs (fever, tachypnea, leukocytosis, or hypoxemia) and radiographic findings of new pulmonary infiltrate/s.
4. Subjects with pneumonia of sufficient severity requiring ICU management and with at least one of the two following major criteria of severity present for less than 18 hours:
a) Requiring invasive mechanical ventilation because of the pneumonia, or
b) Requiring treatment with vasopressors (i.e., dopamine >5 mg/kg/min or any dose of epinephrine, norepinephrine, phenylephrine or vasopressin) for at least 2 hours to maintain or attempt to maintain systolic blood pressure (SBP) >90 mm Hg (or mean arterial pressure (MAP) >70 mm Hg) after adequate fluid resuscitation.
5. Female subjects who are surgically sterile (e.g. 2-sided tubal resection or ovariectomy) or post-menopausal (history of no menses for at least 24 months)
or
Women of childbearing potential* must have negative serum or urine pregnancy test (sensitive to 25 IU human chorionic gonadotropin [hCG]). Sexually active women of childbearing potential must agree to use an adequate method of contraception during the entire duration of the study or for three months after the last dose of the investigational medicinal product, whichever occurs later. An adequate method of contraception is defined as sexual abstinence, adequate hormonal contraception (to have started at least 7 days prior to Screening visit), or an intra-uterine device (to have been in place for at least 2 months prior to Screening visit).
*A woman of childbearing potential is sexually mature, has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy and has not been naturally postmenopausal for at least 24 consecutive months(i.e. has had menses at any time in the preceding 24 consecutive months)?
or
Male subjects agreeing to use condoms during the entire duration of the study or for three months after the last dose of the investigational medicinal product, whichever occurs later, or subjects having a partner who is using a highly efficient method of contraception as described above.
6. Signed informed consent provided by the subject, the relatives or the designated legal representative according to local guidelines. |
1. Pacientes de cualquier sexo de ? 18 años y ? 80 años de edad.
2. Peso corporal entre 50 kg y 100 kg.
3. Diagnóstico clínico de neumonía bacteriana aguda adquirida en la comunidad (desarrollada en los últimos 21 días) en base a la presencia de dos signos relevantes (fiebre, taquipnea, leucocitosis o hipoxemia) y a resultados radiográficos de nuevos infiltrados pulmonares.
4. Pacientes con neumonía de gravedad suficiente para requerir tratamiento en la UCI y que cumple al menos uno de los dos criterios principales de gravedad siguientes durante menos de 18 horas:
a) Requiere ventilación mecánica invasiva por la neumonía o
b) Requiere tratamiento con vasopresores (es decir, dopamina > 5 mg/kg/min o cualquier dosis de epinefrina, norepinefrina, fenilefrina o vasopresina) durante al menos 2 horas para mantener la presión arterial sistólica (PAS) > 90 mmHg (o presión arterial media [PAM] > 70 mmHg) después de la reanimación adecuada con líquidos.
5. Mujeres que sean quirúrgicamente estériles (p. ej. resección bilateral de trompas u ooforectomía) o posmenopáusicas (ausencia de menstruación durante al menos 24 meses)
o
Mujeres en edad fértil* con prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensible a 25 UI de gonadotropina coriónica humana [hCG]). Las mujeres en edad fértil y sexualmente activas deben aceptar el uso de un método anticonceptivo adecuado durante todo el estudio o durante los tres meses posteriores a la última dosis del medicamento en investigación, lo que ocurra más tarde. Un método anticonceptivo adecuado se define como abstinencia sexual, anticoncepción hormonal adecuada (debe haber empezado al menos 7 días antes de la visita de selección) o un dispositivo intrauterino (debe haberse colocado al menos 2 meses antes de la visita de selección).
* Una mujer en edad fértil es sexualmente madura, no se ha sometido a una histerectomía o una ooforectomía bilateral y no ha sido posmenopáusica de forma natural durante al menos 24 meses seguidos (es decir, ha tenido la menstruación en algún momento durante los 24 meses anteriores).
o
Hombres dispuestos a utilizar preservativos durante toda la duración del estudio o durante los tres meses posteriores a la última dosis del medicamento en investigación, lo que ocurra más tarde, o tienen una pareja que está utilizando un método anticonceptivo con una eficacia elevada, como se describe anteriormente.
6. Consentimiento informado firmado proporcionado por el paciente, los familiares o el representante legal designado según las guías locales. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects with Hospital acquired-, Health Care acquired- or Ventilator associated-pneumonia.
2. Subjects with pneumonia exclusively of viral or fungal origin*. Subjects with bacterial pneumonia co-infected with viruses and/or other microorganisms may be entered into the study.
*Due to the short time window (up to 18 hours) between fulfilment of severity criteria (i.e. initiation of invasive mechanical ventilation or vasopressors) and administration of the first dose of study treatment, patients with a pneumonia of suspected bacterial origin can be entered into the study (confirmation of bacterial origin must be obtained afterwards)
3. Subjects with known or suspected Pneumocystis jirovecii (formerly known as Pneumocystis carinii) pneumonia.
4. Subjects with an aspiration pneumonia.
5. Subjects with known active tuberculosis.
6. Subjects with a history of post-obstructive pneumonia.
7. Subjects with cystic fibrosis.
8. Subjects with any chronic lung disease requiring oxygen therapy at home.
9. Presence of other infection (i.e. meningitis) caused by same pathogen.
10. Subjects expected to have rapidly fatal disease within 72 hours after randomization.
11. Inability to maintain a mean arterial pressure ?50 mmHg prior to Screening despite the presence of vasopressors and intravenous fluids.
12. Subjects not expected to survive for 3 months due to other medical conditions such as end-stage neoplasm or other diseases.
13. Subjects with primary or metastatic lung cancer or with anticipated chemotherapy within the next 90 days.
14. Subjects with known primary immunodeficiency disorder or with acquired immune deficiency syndrome (AIDS) with CD4 count < 200 cells/mm3 or not receiving highly active antiretroviral therapy (HAART).
15. Subjects receiving immunosuppressant therapy (including chronic treatment with any anti-tumor necrosis factor alpha (TNFa) or on chronic high doses of steroids (single administration of ?2 mg/kg body weight or 20 mg/day of prednisone or equivalent for ?2 weeks).
16. Granulocytopenia, not due to sepsis, as evidenced by leukocyte absolute neutrophil count <500 per µL.
17. Haematopoietic and lymphoreticular malignancies, unless in remission.
18. Subjects who received any stem cell, organ or bone marrow transplant within the past 6 months.
19. Subjects with ongoing treatment with a biological agent (e.g. antibodies, cells) or with plasma exchange treatment within the last 8 weeks.
20. Subjects currently receiving, or having received another investigational medication within 90 days prior to start of the study (or 5 half-lives of the investigational compound, whichever is longer).
21. Known allergies or hypersensivity to antibiotics and/or any component of CryoStor (please refer to section 9.1.2)
22. Subjects with a known liver function deficiency, e.g. associated with liver cirrhosis (Child Pugh C) or known oesophageal varices.
23. Subjects hospitalised in previous 15 days
24. Conditions resulting in a New York Heart Association Class IV functional status.
25. End-stage neuromuscular disorders that impair weaning (e.g. amyotrophic lateral sclerosis).
26. Patients with complete quadriplegia (traumatic or otherwise). |
1. Pacientes con neumonía intrahospitalaria o asociada a la atención médica o al uso del respirador.
2. Pacientes con neumonía de origen vírico o fúngico exclusivamente*. Pueden entrar en el estudio los pacientes con neumonía bacteriana coinfectada por virus y/u otros microorganismos.
* Debido al corto intervalo de tiempo (18 horas como máximo) entre el cumplimiento de los criterios de gravedad (es decir, inicio de ventilación mecánica invasiva o administración de vasopresores) y la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio, en el estudio pueden entrar pacientes con neumonía de origen bacteriano sospechado (la confirmación del origen bacteriano se debe obtener posteriormente).
3. Pacientes con neumonía por Pneumocystis jirovecii (denominado anteriormente Pneumocystis carinii) confirmada o sospechada.
4. Pacientes con neumonía por aspiración.
5. Pacientes con tuberculosis activa conocida.
6. Pacientes con antecedentes de neumonía postobstructiva.
7. Pacientes con fibrosis quística.
8. Pacientes con una neumopatía crónica que requiere oxigenoterapia domiciliaria.
9. Presencia de otra infección (p. ej., meningitis) causada por el mismo patógeno.
10. Pacientes que se prevé que presenten una enfermedad rápidamente mortal en las 72 horas siguientes a la aleatorización.
11. Incapacidad para mantener una presión arterial media ? 50 mmHg antes de la selección a pesar de la presencia de vasopresores y líquidos intravenosos.
12. Pacientes que no se espera que vivan más de 3 meses por otras enfermedades médicas, como una neoplasia u otras enfermedades terminales.
13. Pacientes con cáncer de pulmón primario o metastásico o con quimioterapia prevista en los 90 días siguientes.
14. Pacientes con un trastorno por inmunodeficiencia primaria conocido o con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) con recuento CD4 < 200 células/mm3 o que no reciben tratamiento antiretroviral de gran actividad (TARGA).
15. Pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor (incluido tratamiento crónico con cualquier factor de necrosis anti-tumoral alfa [TNFa]) o dosis altas y crónicas de esteroides (administración única de ? 2 mg/kg de peso corporal o 20 mg/día de prednisona o equivalente durante ? 2 semanas).
16. Granulocitopenia, no debida a sepsis, evidenciada por un recuento absoluto de neutrófilos
< 500 por µL.
17. Neoplasias malignas hematológicas o linforreticulares, salvo que estén en remisión.
18. Pacientes que han recibido un trasplante de células madre, de órgano o de médula ósea en los últimos 6 meses.
19. Pacientes en tratamiento actual con un producto biológico (p. ej., anticuerpos, células) o con plasmaféresis en las últimas 8 semanas.
20. Pacientes que reciben actualmente o han recibido otro medicamento en investigación en
los 90 días anteriores al inicio del estudio (o 5 semividas del compuesto en investigación, lo que sea más prolongado).
21. Alergias o hipersensibilidad conocidas a antibióticos y/o cualquier componente de CryoStor
CS10® (consúltese el apartado 9.1.2)
22. Pacientes con deficiencia conocida de la función hepática, p. ej. asociada a cirrosis hepática (Child Pugh
C) o varices esofágicas conocidas.
23. Pacientes hospitalizados en los 15 días previos.
24. Enfermedades que conducen a un estado funcional de clase IV de la New York Heart Association.
25. Trastornos neuromusculares terminales que alteran la retirada gradual del respirador (p. ej., esclerosis lateral amiotrófica).
26. Pacientes con tetraplejía completa (traumática o de otro tipo). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety endpoints
Subjects will be continuously monitored during and after treatment for:
? Frequency, duration, severity, seriousness, relatedness to study treatment, actions taken and outcome of adverse events (AEs), from time of signature of informed consent until end of study (EOS) (Day 90) or study discontinuation.
? Adverse events of specific interest.
? Signs for allergic reactions such as anaphylaxis (changes in systolic and diastolic blood pressures, heart rate, skin reactions and rapid increase of lung resistance due to bronchoconstriction) at Days 1 and 3 (at Pre-dose, and at 0.5, 1, 2, 4, 12 and 24 h after start of infusion).
? Changes in vital signs as follows: Screening, Day 1 (at Pre-dose, and at 0.5, 1, 2, 4, 12 and 24 hr post each dose), Day 2 (at least 4 times), Day 3 (at Pre-dose, and at 0.5, 1, 2, 4, 12 and 24 hr post each dose), then at least 4 times daily while in the ICU or, if discharged from ICU at least once on Days 4, 5, 6, 7, 8-10, 14, 29, 90 or study discontinuation.
? Changes in 12-lead electrocardiogram (ECG) from Screening, Day 1 and Day 3 both Post-dose.
? Changes in haematology and coagulation, clinical chemistry (at least including renal, liver, cholesterol and triglycerides profiles), and urine analysis at Screening, Day 1 Pre-dose, and then at least on Days 2, 3 (only haematology and coagulation), 4, 7, 14, 29, and 90 or study discontinuation.
? Anti-human leukocyte antigen complex (HLA)/donor antibodies (Abs) on Day 1 Pre-dose, Day 14 and Day 90 or study discontinuation. |
Criterio de valoración de la seguridad
Se realizará una monitorización continua de los pacientes durante y después del tratamiento de:
? Frecuencia, duración, intensidad, gravedad, relación con el tratamiento del estudio, medidas tomadas y desenlace de los acontecimientos adversos (AA), desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta el final del estudio (FdE) (día 90) o hasta la interrupción del mismo. Los AA que se produzcan desde el inicio de la administración de la medicación del estudio hasta el FdE o hasta la interrupción del mismo se analizarán como AA aparecidos durante el tratamiento (TEAE).
? Acontecimientos adversos de interés específico (véanse los apartados 5.10 y 11.4 y también el
Manual del investigador [1]).
? Signos de reacciones alérgicas como anafilaxia (cambios en la presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardiaca, reacciones cutáneas y rápido aumento de la resistencia pulmonar por broncoconstricción) los días 1 y 3 (antes de la dosis y a 0,5, 1, 2, 4, 12 y 24 horas después del inicio de cada infusión).
? Cambios en las constantes vitales (diariamente: presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardiaca, temperatura central, frecuencia respiratoria [en pacientes no ventilados]) en los siguientes intervalos de tiempo: selección, día 1 (antes de la dosis y a 0,5, 1, 2, 4, 12 y 24 horas después de cada dosis), día 2 (al menos 4 veces), día 3 (antes de la dosis y a 0,5, 1, 2, 4, 12 y 24 horas después de cada dosis), después al menos 4 veces al día durante la estancia en la UCI o, en caso de alta de la UCI, al menos una vez los días 4, 5, 6, 7, 8-10, 14, 29, 90 o el día de interrupción del estudio.
? Cambios en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en la selección y los días 1 y 3, ambos después de la dosis.
? Cambios en hematología y coagulación, bioquímica clínica (que incluya al menos perfil renal, hepático, colesterol y de triglicéridos) y análisis de orina en la selección, el día 1 antes de la dosis y después al menos los días 2, 3 (solo hematología y coagulación), 4, 7, 14, 29 y 90 o el día de interrupción del estudio.
? Anticuerpos (Ac) anti-complejo de antígenos leucocitarios humanos (HLA)/donante el día 1 antes de la dosis, los día 14 y 90 o el día de interrupción del estudio. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy endpoints
1. Mechanical ventilator and vasopressors treatment-free days over 28 days.
2. Percentage of patients alive and free of mechanical ventilation and free of vasopressors at Day 29.
3. Percentage of patients alive and free of mechanical ventilation at Day 29.
4. Ventilator free days (VFD) over 28 days. VFD are defined as one point for each day during the measurement period that [subjects] are both alive and free of mechanical ventilation (4).
a. E.g., a patient who is extubated on Day 2 of the study and remains alive and free of the ventilator for the remainder of the 28-day study period would receive a VFD score of 26, whereas the patient who is ventilated until death on Day 2 would receive a score of zero.
5. Percentage of patients alive and free of vasopressors at Day 29.
6. Vasopressors-free days over 28 days defined as one point for each day during the measurement period that subjects are both alive and free of vasopressors.
7. Time to end of invasive mechanical ventilation.
8. Time to end of invasive and/or non-invasive mechanical ventilation.
9. Time to end of vasopressors treatment.
CABP Clinical Response
? Clinical response visit at Day 14±2 assessed as follows:
o Cure: complete resolution of pneumonia signs and symptoms present at baseline, no new symptoms or complications attributable to the pneumonia.
o Non Response: any of the following:
- Failure related to pneumonia: persistence/progression of baseline signs/symptoms of pneumonia; or baseline radiographic abnormalities after at least 2 days of treatment; or development of new pulmonary/extra pulmonary clinical findings consistent with active infection, or development of new pulmonary infection or extrapulmonary infection requiring antimicrobial therapy other than or in addition to the study product; or persistence/progression of baseline signs/symptoms of severe sepsis; or development of new signs/symptoms of severe sepsis; or death due to sepsis.
- Failure unrelated to pneumonia: any other cause of clinical response failure than in the investigator?s judgement is unrelated to the index pneumonia (i.e. myocardial infarction, pulmonary thromboembolism, sepsis of urinary origin, etc).
o Indeterminate: extenuating circumstances precluding classification to one of the above.
? Clinical response visits at Day 8-10 and Day 29.
? Time to clinical cure.
? Duration of antibiotic treatment.
? Rate of pneumonia recurrence/reinfection after clinical cure.
? Time to recurrence/reinfection of pneumonia after clinical cure at clinical response assessments.
Survival
? 28-day all-cause mortality.
? Mortality due to index pneumonia.
? Survival at Day 7, 14, 29, and 90 visits.
? Time to death.
Other efficacy endpoints
? Time to discharge from ICU.
? Time to discharge from hospital.
? Length of stay (LOS) in ICU and hospital after randomization.
? Number of ICU-free days over 28 days.
? Changes in Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA) (and respiratory SOFA) score daily during stay at ICU.
? Changes on chest X-ray (CXR) (assessed at Screening, and then as medically required. At least one assessment from Day 1 to Day 29).
? Evolution of PaO2/FiO2 daily until Day 7.
? Need of mechanical ventilation or need of non-invasive ventilation 12 hours after Cx611 administration.
? Use of rescue antibiotics.
Biological endpoints
? T cell responses on Day 1 Pre-dose and Days 7, 14 and 29 or early discontinuation:
o Cell proliferative capacity in the presence and absence of stimulation
o Cell activation status (phenotype pro/anti-inflammatory monocytes, pro/anti-inflammatory T cells, HLADR, CD69)
o Secretion assay of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) in response to stimulation
? Evaluation of ribonucleic acid (RNA) expression profiles (messenger and non-coding RNA?s) of blood leukocytes Screening, Day 1 Post-dose, Day 2, Day 3 Post-dose and Days 7 and 14.
? Evolution of plasma concentrations of biomarkers* on Screening, Day 1 Post-dose, Day 2, Day 3 Post-dose, and Days 7 and 14.
*Protein biomarkers: TNF-?, interleukin (IL)-1?, IL-6, IL-8, IL-10, soluble triggering receptor expressed on myeloid cells 1 (TREM-1), C-reactive protein (CRP), procalcitonin (PCT), pro-adrenomedullin (Pro-ADM), D-dimer, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), protein C, sE selectin, angiopoietin-1, angiopoietin-2, International Normalised Ratio (INR), thrombin-antithrombin complexes (TATc), copeptin, B-type natriuretic peptide (BNP) |
Eficacia
1. Días sin respirador mecánico y sin tratamiento vasopresor (número de días durante los que un paciente está vivo y sin ventilación mecánica y/o sin vasopresores) durante 28 días. 2. Porcentaje de pacientes vivos sin ventilación mecánica y sin vasopresores eldía 29. 3. Porcentaje de pacientes vivos y sin ventilación mecánica el día 29. 4. Días sin respirador (DSR) durante 28 días. Los DSR se definen como un punto por cada día durante el periodo de medición en el que [los pacientes] están vivos y sin ventilación mecánica (4). a. Por ejemplo, un paciente que es extubado el día 2 del estudio y sigue vivo y sin respirador durante el periodo de estudio restante de 28 días obtendría una puntuación de DSR de 26, mientras que un paciente bajo ventilación hasta el fallecimiento el día 2 obtendría una puntuación de cero. 5. Porcentaje de pacientes vivos y sin vasopresores el día 29.
6. Los días sin vasopresores durante 28 días definidos como un punto por cada día durante el periodo de medición en el que los pacientes están vivos y sin vasopresores. 7. Tiempo hasta el final de la ventilación mecánica invasiva. 8. Tiempo hasta el final de la ventilación mecánica invasiva y/o no invasiva. 9. Tiempo hasta el final del tratamiento con vasopresores.
Respuesta clínica de la NBAC
? Visita de respuesta clínica el día 14 ± 2 evaluada de la siguiente forma:
o Curación: resolución completa de los signos y síntomas de neumonía presentes en el periodo basal, sin síntomas nuevos ni complicaciones atribuibles a la neumonía. o Falta de respuesta: cualquiera de los siguientes: ? Fracaso relacionado con la neumonía: persistencia/progresión de los signos/síntomas basales de neumonía o anomalías radiográficas basales después de al menos 2 días de tratamiento o aparición de nuevos resultados clínicos pulmonares/extrapulmonares compatibles con una infección activa o desarrollo de una nueva infección pulmonar o extrapulmonar que requiere un tratamiento antimicrobiano distinto o en adición del producto del estudio; o persistencia/progresión de signos/síntomas basales de sepsis grave; o desarrollo de nuevos signos/síntomas de sepsis grave; o fallecimiento por sepsis. ? Fracaso no relacionado con la neumonía: cualquier otra causa de fracaso de la respuesta clínica que, a criterio del investigador, no está relacionada con la neumonía inicial (es decir, infarto de miocardio, tromboembolismo pulmonar, sepsis de origen urinario, etc.). o Indeterminada: circunstancias atenuantes que impiden la clasificación de uno de los anteriores. ? Visitas de respuesta clínica los días 8-10 y el día 29. ? Tiempo hasta la curación clínica. ? Duración del tratamiento antibiótico. ? Tasa de recurrencia/reinfección de la neumonía después de la curación clínica. ? Tiempo hasta la recurrencia/reinfección de la neumonía después de la curación clínica en las evaluaciones de la respuesta clínica
Supervivencia
? Mortalidad por cualquier causa a los 28 días. ? Mortalidad por la neumonía inicial.? Supervivencia en las visitas de los días 7, 14, 29 y 90.
? Tiempo hasta el fallecimiento. Otros criterios de valoración de la eficacia ? Tiempo hasta el alta de la UCI. ? Tiempo hasta el alta del hospital.
? Duración de la estancia (DE) en la UCI y el hospital después de la aleatorización. ? Número de días fuera de la UCI durante 28 días.
? Cambios en la puntuación de evaluación de disfunción orgánica relacionada con sepsis (SOFA, Sepsis-related Organ Failure Assessment) (y SOFA respiratoria) diariamente durante la estancia en la UCI. ? Cambios en la radiografía de tórax (RxT) (evaluada en la selección y, después, cuando esté médicamente indicado. Al menos una evaluación del día 1 al 29). ? Evolución de PaO2/FiO2 diariamente hasta el día 7. ? Necesidad de ventilación mecánica o necesidad de ventilación no invasiva 12 horas después de la administración de las Cx611. ? Uso de antibióticos de rescate
Criterios valoración biológicos
? Respuestas de los linfocitos T el día 1 antes de la dosis y los días 7, 14 y 29 o el día de la interrupción prematura: o Capacidad proliferativa celular en presencia o ausencia de estimulación o Estado de activación celular (fenotipo monocitos pro/antiinflamatorios, linfocitos T pro/anti
inflamatorios, HLA-DR, CD69) o Ensayo de secreción de células mononucleares de sangre periférica (CMSP) en respuesta a estimulación ? Evaluación de los perfiles de expresión de ácido ribonucleico (ARN) (ARN mensajero y no codificante) de leucocitos sanguíneos en la selección, el día 1 después de la dosis, los días 2 y 3 después de la dosis y los días 7 y 14. ? Evolución de las concentraciones plasmáticas de biomarcadores* en la selección, el día 1 después de la dosis, los días 2 y 3 después de la dosis y los días 7 y 14. * Biomarcadores de proteínas: TNF-?, (IL)-1?, IL-6, IL-8, IL-10, (TREM-1), (PCR), (PCT), (Pro-ADM), dímero D, (PAI-1), proteína C, selectina Es, angiopoyetina-1, angiopoyetina-2, (INR), (TATc), copeptina, p (BNP) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Mechanism of action |
| Mecanismo de acción |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase Ib/IIa study |
| Estudio Ib/IIa |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
Print
