Clinical Trial Results:
A Phase 2, Multicenter, Double-blind, Randomized, Placebo-controlled, Parallel-group, Study to Investigate the Safety and Tolerability of Multiple Dose Administration of CSL112 in Subjects with Moderate Renal Impairment and Acute Myocardial Infarction
Summary
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EudraCT number |
2015-003017-26 |
Trial protocol |
DE HU NL |
Global end of trial date |
19 Jun 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
01 Jul 2018
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First version publication date |
01 Jul 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CSL112_2001
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02742103 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
CSL Behring LLC
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Sponsor organisation address |
1020 First Avenue, King of Prussia, United States, 19406
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Public contact |
Trial Registration Coordinator, CSL Behring, clinicaltrials@cslbehring.com
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Scientific contact |
Trial Registration Coordinator, CSL Behring, clinicaltrials@cslbehring.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
10 Aug 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
19 Jun 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the renal safety of CSL112 in subjects with moderate renal impairment and acute myocardial infarction after up to 4 weekly administrations of CSL112
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Protection of trial subjects |
This study will be conducted in accordance with standards of Good Clinical Practice (as defined by the International Conference on Harmonisation), ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and all applicable national and local regulations.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
12 Aug 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 28
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Worldwide total number of subjects |
83
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EEA total number of subjects |
54
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
15
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From 65 to 84 years |
65
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85 years and over |
3
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
To ensure that at least 1/3 of the study population had an estimated glomerular filtration (eGFR) in the chronic kidney disease (CKD) Stage 3b range, no more than 2/3 of the study population were to have an eGFR in the CKD Stage 3a range. Randomization was stratified by eGFR and by medical history of diabetes. | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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CSL112 | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
CSL112 (6 g) will be administered as a 2-hour intravenous (IV) infusion into a suitable vein (peripheral or central) once weekly for 4 consecutive weeks (four infusions total). | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
CSL112
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
CSL112 contains apolipoprotein A-I (apoA-I), phosphatidylcholine (PC), cholate, and sucrose as a stabilizer. CSL112 (6 g) will be administered as a 2-hour IV infusion into a suitable vein (peripheral or central) once weekly for 4 consecutive weeks (four infusions total).
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Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo control (0.9% weight/volume sodium chloride solution, i.e., normal saline) administered as a 2-hour IV infusion into a suitable vein (peripheral or central) once weekly for 4 consecutive weeks (four infusions total) in a volume matched to the CSL112 infusion. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Placebo control (0.9% weight/volume sodium chloride solution, i.e., normal saline) administered as a 2-hour IV infusion into a suitable vein (peripheral or central) once weekly for 4 consecutive weeks (four infusions total) in a volume matched to the CSL112 infusion.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
CSL112
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Reporting group description |
CSL112 (6 g) will be administered as a 2-hour intravenous (IV) infusion into a suitable vein (peripheral or central) once weekly for 4 consecutive weeks (four infusions total). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo control (0.9% weight/volume sodium chloride solution, i.e., normal saline) administered as a 2-hour IV infusion into a suitable vein (peripheral or central) once weekly for 4 consecutive weeks (four infusions total) in a volume matched to the CSL112 infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
CSL112
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Reporting group description |
CSL112 (6 g) will be administered as a 2-hour intravenous (IV) infusion into a suitable vein (peripheral or central) once weekly for 4 consecutive weeks (four infusions total). | ||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Placebo control (0.9% weight/volume sodium chloride solution, i.e., normal saline) administered as a 2-hour IV infusion into a suitable vein (peripheral or central) once weekly for 4 consecutive weeks (four infusions total) in a volume matched to the CSL112 infusion. | ||
Subject analysis set title |
Safety Population (SAF)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The Safety (SAF) Population consisted of all subjects who received at least a partial dose of investigational product.
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Subject analysis set title |
Pharmacokinetic Population (PK)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
All subjects in the SAF who had at least 1 measurable plasma concentration of either apoA-I or PC.
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End point title |
Percent of subjects with at least one occurrence of treatment-emergent renal Serious Adverse Events (SAEs) (SAF) | ||||||||||||
End point description |
A renal SAE is defined as any SAE with a MedDRA preferred term included in the Acute Renal Failure narrow Standard MedDRA Query or a preferred term of renal tubular necrosis, renal cortical necrosis, renal necrosis, or renal papillary necrosis.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 9 weeks
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Statistical analysis title |
Rate difference between treatment groups | ||||||||||||
Comparison groups |
CSL112 v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
80
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||
Method |
Newcombe-Wilson | ||||||||||||
Parameter type |
Rate difference (CSL112 - placebo) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.124
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.296 | ||||||||||||
upper limit |
-0.005 |
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End point title |
Percent of subjects with treatment-emergent Acute Kidney Injury (AKI ) (SAF) | ||||||||||||
End point description |
Acute kidney injury is defined as an absolute increase in serum creatinine from baseline ≥ 0.3 mg/dL during the Active Treatment Period that is sustained upon repeat measurement by the central laboratory no earlier than 24 hours after the elevated value. If no repeat value is obtained, a single serum creatinine value that is increased from baseline ≥ 0.3 mg/dL (26.5 μmol/L) during the Active Treatment Period would also fulfil the definition of AKI.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 4 weeks
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Statistical analysis title |
Rate difference between treatment groups | ||||||||||||
Comparison groups |
CSL112 v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
80
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||
Method |
Newcombe-Wilson | ||||||||||||
Parameter type |
Rate difference (CSL112 - placebo) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.103
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.277 | ||||||||||||
upper limit |
0.025 |
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End point title |
Number of subjects with any treatment-emergent adverse event (TEAE) (SAF) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 9 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent of subjects with any TEAE (SAF) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 9 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Total number of TEAEs (SAF) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 9 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with treatment-emergent adverse drug reaction (ADR) or suspected ADR (SAF) | ||||||||||||
End point description |
Adverse drug reactions or suspected adverse drug reactions are defined as:
1.All TEAEs, including local tolerability events, that begin during or within 1 hour after the end of an infusion; or
2.Those TEAEs that the investigator or sponsor indicate may be causally related to product administration; or
3.All TEAEs for which the Investigator's causality assessment is missing or indeterminate; or
4.All TEAEs for which the incidence in an active treatment arm exceeds the exposure-adjusted incidence rate in the placebo arm by 30% or more, provided the difference in incidence rates is 1% or more
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 9 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of subjects with treatment-emergent ADR or suspected ADR (SAF) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 9 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with change in renal status with central laboratory (SAF) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Changes in renal status defined as:
◦Absolute increases from baseline in serum creatinine as follows:
i. ≤ baseline value
ii. > 0 to < 0.3 mg/dL
iii. ≥ 0.3 to ≤ 0.5 mg/dL
iv. > 0.5 mg/dL
◦Increases in serum creatinine that are sustained for ≥ 24 hours upon repeat measurement that are greater than or equal to 1.5 x, 2 x, or 3.0 x the baseline value, or serum creatinine ≥ 4.0 mg/dL
◦Decrease in eGFR ≥ 25% from baseline starting during the active treatment period and that is sustained at the final study visit
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and up to 4 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of subjects with change in renal status with central labortory (SAF) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Changes in renal status defined as:
◦Absolute increases from baseline in serum creatinine as follows:
i. ≤ baseline value
ii. > 0 to < 0.3 mg/dL
iii. ≥ 0.3 to ≤ 0.5 mg/dL
iv. > 0.5 mg/dL
◦Increases in serum creatinine that are sustained for ≥ 24 hours upon repeat measurement that are greater than or equal to 1.5 x, 2 x, or 3.0 x the baseline value, or serum creatinine ≥ 4.0 mg/dL
◦Decrease in eGFR ≥ 25% from baseline starting during the active treatment period and that is sustained at the final study visit
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and up to 4 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with changes in hepatic status with central laboratory (SAF) | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change from baseline in hepatic status and that is sustained for ≥ 24 hours upon repeat measurement
defined as:
1.Alanine aminotransferase (ALT) > 3 x upper limit of normal (ULN)
2.ALT > 5 x ULN
3.ALT > 10 x ULN
4.Serum total bilirubin > 1.5 x ULN
5.Serum total bilirubin > 2 x ULN
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and up to 4 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent of subjects with changes in hepatic status with central laboratory (SAF) | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change from baseline in hepatic status and that is sustained for ≥ 24 hours upon repeat measurement
defined as:
1.ALT > 3 x upper limit of normal (ULN)
2.ALT > 5 x ULN
3.ALT > 10 x ULN
4.Serum total bilirubin > 1.5 x ULN
5.Serum total bilirubin > 2 x ULN
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and up to 4 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with treatment-emergent bleeding events (SAF) | ||||||||||||
End point description |
Bleeding events are as defined by the Bleeding Academic Research Consortium criteria (Mehran et al., 2011).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 9 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent of subjects with treatment-emergent bleeding events (SAF) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 9 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of subjects with binding antibodies specific to apolipoprotein A-I (apo-A1) and CSL112 (SAF) | ||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 9 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma apoA-I and phosphatidylcholine (PC) accumulation ratio after infusion 4 (PK) [1] | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Immediately after end of infusion
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Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Accumulation ratio is not calculated for subjects in the Placebo group. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Baseline-corrected plasma concentration maximum (Cmax) after infusion 1 for apoA-I and PC (PK) | ||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Immediately after end of infusion
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Baseline-corrected plasma concentration maximum (Cmax) after infusion 4 for apoA-I and PC (PK) | ||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Immediately after end of infusion
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
67 days for each subject
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
CSL112
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Reporting group description |
CSL112 (6 g) will be administered as a 2-hour IV infusion into a suitable vein (peripheral or central) once weekly for 4 consecutive weeks (four infusions total). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo control (0.9% weight/volume sodium chloride solution, i.e., normal saline) administered as a 2-hour IV infusion into a suitable vein (peripheral or central) once weekly for 4 consecutive weeks (four infusions total) in a volume matched to the CSL112 infusion. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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06 Jun 2016 |
-Revised the AKI definition
-Added the evaluations that would be conducted for comparing AKI rates
-Revised exclusion criterion 6 to clarify the definition of nephrotic range proteinuria at screening
-Revised the secondary endpoints 2 and 3 regarding 1) the timing for capturing the occurrence of adverse drug reactions or suspected adverse drug reactions relative to investigational product infusion and 2) serum creatinine parameters
-Revised the definition of study completion, to make the definition more conservative and easier to operationalize
-Clarify the timing and number of repeat serum creatinine measurements for subsequent infusion eligibility
-Defined “high grade proteinuria” on the locally performed urine dipstick at screening that would trigger the need for a central laboratory urinalysis assessment |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |