| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| CHRONIC HEPATITIS C |
| EPATITE C CRONICA |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| CHRONIC HEPATITIS C |
| EPATITE C CRONICA |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019744 |
| E.1.2 | Term | Hepatitis C |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess whether antiviral therapy with last generation DAA is associated with restoration of HCV-specific T cell responses and whether level of restoration is negatively influenced by simultaneous administration of IFN-alfa |
| Valutare se la terapia antivirale con i DAA di ultima generazione ¿ associata ad un ripristino delle risposte antivirali dei linfociti T HCV-specifici e se il livello di ripristino ¿ influenzato in modo negativo dalla terapia concomitante con Interferon-alfa. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess:
- whether early changes in NK cell phenotype can be detected in DAA treated patients in the search of putative predictors of accelerated response or non response to therapy to be validated in future extended studies;
- whether HCV genetic heterogeneity at baseline may influence the anti-HCV specific immune response, and/or wheter the emergence under treatment of HCV mutants resistant to therapy may impair anti-viral T cell responses.
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Valutare:
- se possano essere individuati eventuali cambiamenti del fenotipo delle cellule NK nelle prime fasi di terapia con DAA con la finalit¿ di definire potenziali fattori predittivi di risposta precoce o di non risposta al trattamento stesso, da validare in studi futuri
- se l¿eterogeneit¿ genetica del virus al momento dell¿inizio della terapia possa influenzare le risposte immunitarie specifiche e/o se l¿emergenza di varianti virali resistenti alla terapia durante il trattamento possa inibire le risposte antivirali T-linfocitarie.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, age = 18 years
2. Evidence of genotype 1 HCV infection (molecular assay)
3. Quantifiable plasma HCV RNA
4. Documented mild or moderate liver fibrosis (Metavir F0-F3 or Ishak 0-4) assessed by liver biopsy in the past 24 months or by FibroScan™/Elastography (< 12.5 kPa)
5. No prior treatment for hepatitis C with any approved or investigational drug
6. If women of childbearing potential, negative serum¿¿ human chorionic gonadotropin (¿ hCG) or urine pregnancy test documented at the screening visit and a negative serum or urine pregnancy test before the first dose of study drug to ensure the lack of pregnancy at the time of starting treatment.
7. If heterosexually active female of childbearing potential or nonvasectomized male subject with a female partner of childbearing potential, use of 2 effective contraceptives starting with screening and for 7 months after stopping drugs.
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1. Uomini e donne di età = 18 anni
2. Diagnosi di epatite cronica da HCV di genotipo 1 diagnosticata almeno 6 mesi prima del baseline (giorno 1), in soggetti mai precedentemente sottoposti a trattamento antivirale specifico (pazienti naïve)
3. Positività di HCV-RNA almeno sei mesi prima del baseline
4. Presenza di fibrosi di grado lieve o moderato (F0-F3 secondo Metavir o stadio 0-4 secondo Ishak) alla biopsia epatica effettuata non più di 24 mesi prima del baseline o al Fibroscan o Elastografia (< 12.5 kPa)
5. In caso di donna fertile, ¿-HCG o test di gravidanza delle urine negativi allo screening e nelle 24 ore precedenti la prima somministrazione dei farmaci in studio
6. Per donne in età fertile sessualmente attive con partner di sesso maschile e per maschi non vasectomizzati con partner di sesso femminile in età fertile uso di due metodi anticoncezionali efficaci a partire dallo screening e fino ai 7 mesi successivi alla fine della terapia.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Infection or coinfection with HCV of another genotype than genotype 1
2. Contraindication to the administration of Peg-IFN-alfa or RBV, or medical history or laboratory values that preclude treatment with Peg-IFN-alfa or RBV according to the respective local prescribing information
3. Prior exposure to anti-HCV treatment, including any approved or investigational DAA therapy
4. Signs or symptoms of HCC. Serum alpha-fetoprotein (AFP) level and ultrasonography should be available at screening for all subjects (both tests should have been done a maximum of 4 months before the screening visit).
5. History of decompensated liver disease: history of ascites, hepatic encephalopathy, or bleeding esophageal varices, and/or any of the following screening laboratory results:
a. International Normalized Ratio (INR) of =1.5
b. Serum albumin <3.3 g/dL
c. Serum total bilirubin >1.8 times the upper limit of the laboratory normal range, unless isolated or in subjects with Gilbert’s Syndrome.
6. Coinfection with active hepatitis B or HIV
7. Any of the following laboratory abnormalities (assessed at local laboratory) as defined by the Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (DAIDS):
Absolute neutrophil count (ANC) <1,500 cells/mm3
Platelet count <90,000 cells/mm3
Hemoglobin concentration <12 g/dL in females or <13 g/dL in males
Calculated creatinine clearance <50 mL/min
Potassium <3.5 mmol/L
8. Inadequately controlled thyroid function, as judged by the investigator based on the thyroid stimulating hormone (TSH) results
9. Baseline increased risk for anemia (eg, thalassemia, sickle cell anemia, spherocytosis, history of gastrointestinal bleeding) or for whom anemia would be medically problematic
10. Severe or uncontrolled cardiac disease during the previous 24 weeks
11. Congenital QT prolongation or family history of congenital QT prolongation or sudden death
12. History of severe psychiatric disease, including psychosis and/or depression, characterized by a suicide attempt, hospitalization for psychiatric disease, or a period of disability as a result of psychiatric disease
13. History of immunologically mediated disease (eg,autoimmune hepatitis, inflammatory bowel disease, idiopathic thrombocytopenic purpura, lupus erythematosus, autoimmune hemolytic anemia, scleroderma, severe psoriasis [defined as affecting >10% of the body, where the palm of one hand equals 1%, or if the hands and feet are affected], rheumatoid arthritis requiring more than intermittent nonsteroidal anti inflammatory medications for management); in case of patients with both autoimmune and viral hepatitis, the sponsor will make the decision about enrollment.
14. Clinical evidence of chronic pulmonary disease associated with functional impairment
15. History of uncontrolled severe seizure disorders
16. Has a history or other evidence of a clinically relevant ophthalmologic disorder due to diabetes mellitus or hypertension or history or other evidence of severe retinopathy (eg, cytomegalovirus, macular degeneration)
17. Has a history of major organ transplantation with an existing functional graft with the exception of corneal transplants and skin grafts
18. Pregnant or breast-feeding woman
19. eGFR <30 ml/min/1.73 mq2 or ESRD
20. Use of any medications listed below, within 2 weeks prior to study drug administration: amiodarone, rosuvastatine, proton pump inhibitors at a dosage of omeprazole higher than 20 mg, metotrexate, sulfasalazine, modafenil, st.John’s wort. milk thistle, chinese herb sho-saiko-to, phenobarbital, phentoin, carbamazepine, oxazepine, rifabutine, rifapentine, rifampin, digoxin, simeprevir, telbivudine.
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1. Evidenza di infezione o co-infezione con HCV di genotipo diverso dall’1
2. Controindicazione all’utilizzo di peginterferone-alfa o ribavirina o storia medica o valori di laboratorio che precludano il trattamento con peginterferone-alfa o ribavirina, in accordo alle rispettive indicazioni di prescrizioni locali
3. Precedente trattamento per l’epatite cronica C, inclusa qualsiasi terapia con DAA approvata o sperimentale
4. Segni o sintomi di epatocarcinoma. Il livello di alfa-proteina (AFP) serica e l’ecografia dovrebbero essere disponibili allo screening per tutti i soggetti (entrambi i test dovrebbero essere stati fatti entro i 4 mesi precedenti la visita di screening)
5. Storia di malattia epatica non compensata: storia di ascite, encefalopatia epatica, sanguinamento di varici esofagee e/o ognuno dei seguenti risultati di laboratorio allo screening:
a. International Normalized Ratio (INR) =1.5
b. Albumina Serica <3.3 g/dL
c. Bilirubina totale Serica >1.8 volte il limite superiore del range di normalità, a meno che trattasi di un valore isolato o in soggetto affetto da Sindrome di Gilbert’s
6. Co-infezione con Epatite B attiva o HIV
7. Presenza di una delle seguenti anormalità di laboratorio (valutate presso il laboratorio locale) come definito dalla Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (DAIDS):
conta assoluta dei neutrofili ¿ 1.500 cellule /¿L
conta delle piastrine ¿¿90.000 cellule /¿L
emoglobina (Hb) ¿12 g/dL nelle donne o ¿13 g/dL negli uomini
clearance della Creatinina ¿50 mL/min
Potassio <3.5 mmol/L
8. Presenza di disordini non controllati della funzione tiroidea, a giudizio dello sperimentatore in base ai valori di TSH
9. Aumentato rischio di anemia al baseline (ad es. talassemia, anemia falciforme, sferocitosi, storia di sanguinamento gastrointestinale) o soggetti per i quali l'anemia sarebbe problematica da un punto di vista medico
10. Malattia cardiaca severa o non controllata nelle 24 settimane precedenti
11. Prolungamento congenito dell'intervallo QT o storia famigliare di prolungamento congenito dell'intervallo QT o di morte improvvisa
12. Storia di malattia psichiatrica severa, comprese psicosi e/o depressione, caratterizzata da tentativi di suicidio, ospedalizzazione per malattia psichiatrica o un periodo di invalidità come conseguenza di malattia psichiatrica
13. Storia di malattia mediata dal sistema immunologico (ad esempio, epatite autoimmune, malattia infiammatoria intestinale, porpora trombocitopenica idiopatica, lupus eritematoso, anemia emolitica autoimmune, sclerodermia, psoriasi grave [definita come estesa a > 10% del corpo, laddove il palmo di una mano è uguale a 1%, o se le mani e i piedi sono interessati], artrite reumatoide che richiede farmaci anti-infiammatori non steroidei più che intermittenti per la gestione); nel caso di pazienti con entrambe epatite autoimmune ed epatite virale, lo sponsor deciderà circa l’arruolamento.
14. Evidenza clinica di malattia polmonare cronica, associata a compromissione funzionale
15. Storia di epilessia severa o non controllata
16. Storia o altra evidenza di disordini oftalmici clinicamente rilevanti dovuti a diabete mellito, ipertensione o storia o altra evidenza di retinopatia severa (ad esempio, citomegalovirus, degenerazione della macula)
17. Storia di trapianto di organo solido con un innesto funzionale esistente con l'eccezione dei trapianti di cornea e degli innesti di pelle
18. Donne in gravidanza o allattamento
19. Insufficienza renale cronica severa (eGFR <30 ml/min/1.73 mq2 o ESRD)
20. L'uso di tutti i farmaci elencati di seguito, entro le 2 settimane precedenti la somministrazione del farmaco sperimentale: amiodarone, rosuvastatina, inibitori della pompa protonica al dosaggio dell’omeprazolo superiore a 20 mg, metotrexato, sulfasalazina, modafinil, erba di San Giovanni, cardo mariano, erba cinese sho-Saiko-a, fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina, oxazepina, rifabutina, rifapentina, rifampicina, digossina, simeprevir, telbivudina.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- the percentage of patients showing improvement of CD4- and CD8-mediated HCV-specific T cell responses ex vivo and following in vitro expansion (cytokine production by intracellular cytokine staining and cytotoxicity by CD107 degranulation in flow cytometry) during treatment and follow-up compared to pre-treatment responses and the magnitude of improvement of the anti-viral T cell response;
- the difference in functional T cell restoration between patients receiving DAA with or without ¿-inteferon by comparing levels of T cell responses during treatment and follow-up in the two groups of patients;
- the time required for restoration of individual anti-viral T cell functions (cytotoxicity, IL2, TNF-alfa and IFN-gamma production) from start of therapy in each group of patients to assess which functions are more deeply exhausted and more difficult to be restored.
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- la percentuale di pazienti che presenteranno un potenziamento delle risposte T linfocitarie HCV-specifiche ex vivo e in seguito ad espansione in vitro (valutate come produzione di citochine tramite ICS e potenziale citotossico tramite degranulazione di CD107 in citometria a flusso) durante la terapia e durante il periodo di follow-up in confronto alle risposte pre-terapia e l’entità del miglioramento di tali risposte;
- la differenza nel recupero funzionale dei linfociti T tra pazienti che riceveranno i DAA con o senza interferone-¿ attraverso il confronto dei livelli di risposte T linfocitarie durante il trattamento ed il periodo di follow-up nei 2 gruppi di pazienti;
- il tempo richiesto per il ripristino di singole funzioni antivirali dei linfociti T (citotossicità, produzione di IL2, TNF-alfa e IFN-gammadall'inizio della terapia in ciascun gruppo di pazienti al fine di valutare quali di queste funzioni siano più profondamente esaurite e più difficili da ripristinare.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| end of the follow-up period of all enrolled patients |
| fine del periodo di follow-up di tutti i pazienti arruolati |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- the identification of NK cell phenotypic parameters showing changes in their expression detected by flow cytometry during therapy compared to pre-treatment time points;
- the correlation between baseline HCV variants carrying mutations potentially affecting response to therapy or contained within potential T cell epitopic regions and intensity/specificity of HCV-specific T cell responses;
- the effect of HCV mutants potentially resistant to therapy emerging during treatment on HCV-specific T cell responses.
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¿ Identificazione di parametri fenotipici delle cellule NK suscettibili a variazioni dei livelli di espressione durante la terapia rispetto ai punti tempo pre-terapia;
¿ Correlazione tra la presenza a inizio terapia di varianti di HCV potenzialmente in grado di modificare la risposta alla terapia o comprese all¿interno di potenziali epitopi espressi dai linfociti T e l¿intensit¿/specificit¿ delle risposte T linfocitarie HCV-specifiche;
¿ L¿effetto sulle risposte T linfocitarie HCV-specifiche di mutanti di HCV potenzialmente resistenti alla terapia che dovessero emergere durante il trattamento.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| end of the follow-up period of all enrolled patients |
| fine del periodo di follow-up di tutti i pazienti arruolati |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Characterization of the mechanisms of functional recovery of T-Lymphocytes in the course of antiviral therapy. |
| Caratterizzazione dei meccanismi di recupero funzionale T-linfocitario in corso di terapia antivirale |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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