E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Previously Untreated, Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma |
Adenocarcinoma pancreático metastásico no tratado previamente |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Pancreatic Cancer |
Cáncer de páncreas |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10033599 |
E.1.2 | Term | Pancreatic adenocarcinoma metastatic |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The study is divided into two parts: Part 1: • To evaluate the safety and tolerability of nal-IRI + 5FU/LV + oxaliplatin • To characterize dose-limiting toxicities (DLTs) associated with nal-IRI + 5FU/LV + oxaliplatin and determine the Part 2 dose of the triplet combination Part 2: • To assess the efficacy of nal-IRI-containing regimens in first-line metastatic pancreatic cancer patients compared to nab-paclitaxel + gemcitabine using progression-free survival (PFS) |
El estudio se divide en 2 partes: Parte 1: - Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de nal-IRI + 5FU/LV + oxaliplatino - Caracterizar los efectos tóxicos limitantes de la dosis (TLD) asociados a nal-IRI + 5FU/LV + oxaliplatino y determinar la dosis de este triplet para la Parte 2. Parte 2: - Evaluar la eficacia de regímenes con nal-IRI en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pancreas metastásico en comparación con nab-paclitaxel + gemcitabina, mediante la tasa de supervivencia sin progresión (SSP). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part 1: • To characterize the pharmacokinetics (PK) of nal-IRI in combination with 5-FU and oxaliplatin Part 2: • To assess efficacy of each nal-IRI-containing regimen relative to nab-paclitaxel + gemcitabine using overall survival (OS), and objective response rate (ORR; CR + PR, per RECIST v1.1) • To assess tumor marker CA19-9 response in each nal-IRI-containing regimen relative to nab-paclitaxel + gemcitabine • To assess health-related quality of life (HRQL) using the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) quality-of-life core questionnaire (EORTC-QLQ-C30) and European Quality of Life Questionnaire (EQ-5D-5L) in each arm • To compare the safety and adverse event profile between the treatment arms • To assess the potential for QTcF prolongation with nal-IRI treatment |
Parte 1: - Caracterizar la farmacocinética del nal-IRI en combinación con 5 FU y oxaliplatino Parte 2: - Evaluar la eficacia de cada uno de los regímenes con nal-IRI frente a nab-paclitaxel + gemcitabina mediante la supervivencia global (SG) y la tasa de respuesta objetiva (TRO; RC + RP, según RECIST v1.1) - Evaluar la respuesta del marcador tumoral CA19-9 con cada uno de los regímenes con nal-IRI frente a nab-paclitaxel + gemcitabine - Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud en cada grupo mediante los cuestionarios de calidad de vida EORTC-QLQ-C30 y EQ-5D-5L. - Comparar el perfil de seguridad y los acontecimientos adversos entre los grupos de tratamiento. - Evaluar el potencial para la prolongación del QTcF con nal-IRI treatment |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
QTc Substudy The objective of the QTc substudy is to evaluate the potential of QTcF prolongation with nal-IRI treatment. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
a) Pathologically confirmed adenocarcinoma of the pancreas that has not been previously treated in the metastatic setting. Part 1: unresectable, locally advanced or metastatic disease is allowed, diagnosed within 6 weeks prior to enrollment Part 2: must have metastatic disease diagnosed within 6 weeks prior to randomization; locally advanced disease is not allowed b) Measurable or non-measurable disease as defined by RECIST v1.1 c) ECOG performance status of 0 or 1 d) Adequate biological parameters as evidenced by the following blood counts: ANC > 1,500 cells/μl without the use of hematopoietic growth factors, Platelet count > 100,000 cells/μl, and Hemoglobin > 9 g/dL e) Adequate hepatic function as evidenced by: Serum total bilirubin ≤ ULN (biliary drainage is allowed for biliary obstruction), and AST and ALT ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN is acceptable if liver metastases are present) f) Adequate renal function as evidenced by serum creatinine ≤ 1.5 x ULN, and calculated clearance ≥60 mL/min/1.73 m2 for patients with serum creatinine levels above or below the institutional normal value. Actual body weight should be used for calculating creatinine clearance using the Cockcroft-Gault Equation (CreatClear = Sex * ((140 - Age) / (SerumCreat)) * (Weight / 72); for patients with body mass index (BMI) >30 kg/m2, lean body weight should be used instead. g) Normal ECG or ECG without any clinically significant findings h) Recovered from the effects of any prior surgery or radiotherapy i) ≥ 18 years of age j) Agreeable to submit unstained archived tumor tissue for analysis, if available k) Able to understand and sign an informed consent (or have a legal representative who is able to do so) |
a) Adenocarcinoma de páncreas confirmado mediante estudio anatomopatológico y sin tratamiento previo de enfermedad con metástasis. - Parte 1: se permite la enfermedad localmente avanzada irresecable o con metástasis, diagnosticada en las 6 semanas anteriores a la inclusión - Parte 2: debe presentar enfermedad con metástasis diagnosticada en las 6 semanas anteriores a la aleatorización; no se permite la enfermedad localmente avanzada b) Enfermedad medible o no medible según RECIST v1.1 c) Estado funcional del ECOG de 0 o 1 d) Parámetros biológicos adecuados, con los siguientes valores del hemograma: - RAN >1500 células/μl sin administración de factores de crecimiento hematopoyéticos, - Plaquetas >100.000 células /μl, y - Hemoglobina >9 g/dl e) Función hepatica adecuada, demostrada por: - Bilirrubina sérica total <= LSN (se permite el drenaje por obstrucción biliar), y - AST y ALT <ó=2,5 × LSN (en caso de metastasis hepáticas se acepta un valor <ó=5 × LSN) f) Función renal adecuada, demostrada por valores de creatinina sérica <ó=1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina calculado >ó=60 ml/min/1,73 m2 en los pacientes con concentración de creatinina sérica por encima o por debajo del valor normal del centro. Para el cálculo del aclaramiento de creatinina, se utilizará el peso real con la ecuación de Cockcroft-Gault (aclaramiento de creatinina = sexo * ((140 - edad) / (creatinina sérica)) * (peso / 72); en los pacientes con un índice de masa corporal (IMC) >30 kg/m2, se empleará el peso magro en su lugar g) ECG normal o sin hallazgos de importancia clínica h) Remisión de los efectos de eventuales intervenciones quirúrgicas o radioterapia previas i) Edad >ó=18 años j) Dispuesto a proporcionar tejido tumoral de archivo sin teñir para análisis, si estuviera disponible k) Capaz de comprender y firmar el consentimiento informado (o con un representante legal capaz de hacerlo) |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Prior treatment of pancreatic cancer in the metastatic setting with surgery, radiotherapy, chemotherapy or investigational therapy (note: placement of biliary stent is allowed) b) Prior treatment of pancreatic cancer with cytotoxic doses of chemotherapy (patients receiving prior treatment with chemotherapy as a radiation sensitizer are eligible if ≥ 6 months has elapsed from completion of therapy) c) Uncontrolled CNS metastases (patients who require steroids should be on a stable or decreasing dose) d) Clinically significant gastrointestinal disorder including hepatic disorders, bleeding, inflammation, occlusion, diarrhea > grade 1, malabsorption syndrome, ulcerative colitis, inflammatory bowel disease, or partial bowel obstruction e) History of any second malignancy in the last 3 years; patients with prior history of in-situ cancer or basal or squamous cell skin cancer are eligible. Patients with a history of other malignancies are eligible if they have been continuously disease free for at least 3 years. f) Known hypersensitivity to any of the components of nal-IRI, other liposomal products, or any components of 5-FU, leucovorin or oxaliplatin g) Known hypersensitivity to any of the components of nab-paclitaxel or gemcitabine (Part 2 only) h) Concurrent illnesses that would be a relative contraindication to trial participation such as active cardiac or liver disease, including: Severe arterial thromboembolic events (myocardial infarction, unstable angina pectoris, stroke) less than 6 months before inclusion NYHA Class III or IV congestive heart failure, ventricular arrhythmias or uncontrolled blood pressure Known historical or active infection with HIV, hepatitis B, or hepatitis C i) Active infection or an unexplained fever > 38.5°C during screening visits or on the first scheduled day of dosing (at the discretion of the investigator, patients with tumor fever may be enrolled), which in the investigator’s opinion might compromise the patient’s participation in the trial or affect the study outcome j) Use of strong CYP3A4 inhibitors or inducers, or presence of any other contraindications for irinotecan k) Presence of any contraindications for 5-FU, leucovorin, or oxaliplatin l) Use of strong CYP2C8 inhibitors or inducers, or presence of any other contraindications for nab-paclitaxel or gemcitabine (Part 2 only)1 m) Any other medical or social condition deemed by the Investigator to be likely to interfere with a patient’s ability to sign informed consent, cooperate and participate in the study, or interfere with the interpretation of the results n) Pregnant or breast feeding; females of child-bearing potential must test negative for pregnancy at the time of enrollment based on a urine or serum pregnancy test. Both male and female patients of reproductive potential must agree to use a highly effective method of birth control, during the study and for 4 months following the last dose of study drug. |
a) Tratamiento previo de cáncer de páncreas con metástasis mediante cirugía, radioterapia, quimioterapia o tratamiento en investigación (nota: se permite la colocación de una derivación biliar) b) Tratamiento previo de cáncer de pancreas mediante dosis citotóxicas de quimioterapia (se permite la inclusión de pacientes tratados con quimioterapia previa como sensibilizador de la radioterapia si han transcurrido >ó=6 meses desde el fin del tratamiento) c) Metástasis no controladas en el sistema nervioso central (los pacientes que precisen corticoesteroides deben estar recibiendo una dosis estables o decreciente) d) Trastorno digestivo de importancia clínica, como trastorno hepático, hemorragia, inflamación, oclusión, diarrea de grado >1, síndrome de malabsorción, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal u obstrucción intestinal parcial e) Antecedentes de segunda neoplasia maligna en los últimos 3 años; son elegibles los pacientes con antecedentes de carcinoma in situ o carcinoma cutáneo basocelular o espinocelular. Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han permanecido sin la enfermedad ininterrumpidamente durante un mínimo de 3 años. f) Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del nal-IRI, a otros productos liposomales o a cualquier componente del 5 FU, el ácido folínico o el oxaliplatino g) Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del nab-paclitaxel o la gemcitabina (solo para la Parte 2) h) Enfermedad concomitante que suponga una contraindicación relativa para participar en el ensayo, como cardiopatía o hepatopatía activas, por ejemplo: -Acontecimientos tromboembólicos arteriales graves (infarto de miocardio, angina de pecho inestable, ictus) menos de 6 meses antes de la inclusión - Insuficiencia cardiaca congestiva de clase III o IV de la NYHA, arritmias ventriculares o presión arterial no controlada - Antecedentes de infección o infección activa por VIH, hepatitis B o hepatitis C i) Infección activa o fiebre no filiada >38,5 °C en las visitas de selección o el primer día programado para el tratamiento (a criterio del investigador, se podrá incluir a pacientes con fiebre paraneoplásica) que, a juicio del investigador, pudiera poner en peligro la participación del paciente en el ensayo o alterar el resultado del estudio. j) Uso de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, o existencia de cualquier otra contraindicación para el irinotecán. k) Existencia de contraindicaciones para el 5 FU, el ácido folínico o el oxaliplatino. l) Uso de inhibidores o inductores potentes de CYP2C8, o existencia de cualquier otra contraindicación para el nab-paclitaxel o la gemcitabina (solo en la Parte 2). m) Cualquier otro proceso médico o situación social que el investigador considere probable que vaya a alterar la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado o colaborar y participar en el estudio, o que vaya interferir en la interpretación de los resultados n) Embarazo o lactancia natural; las mujeres potencialmente fértiles deben dar un resultado negativo en una prueba de embarazo en sangre u orina en el momento de la inclusión. Los pacientes potencialmente fértiles de ambos sexos deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de gran eficacia durante el estudio y los 4 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1: Assessments for safety will include all treated patients and will be based on adverse events, laboratory data, and study treatment related dose-limiting toxicities. Patients who discontinue prior to completion of Cycle 1 due to events that are not related to study treatment toxicity will not be considered in the assessment for DLT, and will be replaced for the purposes of DLT evaluation. Plasma samples will be analyzed for the concentration of nal-IRI (irinotecan) and its metabolites (SN-38 and SN-38G) in order to derive PK parameters of nal-IRI when given in combination with other anticancer therapies. PK parameters of the combination therapies (5-FU and oxaliplatin) will also be analyzed to evaluate any drug interactions with nal-IRI.
Part 2: The primary endpoint is progression free survival, which will be assessed in all 3 study arms. |
Parte 1: Las evaluaciones de la seguridad se realizarán con todos los pacientes tratados e incluirán los acontecimientos adversos, los datos de los análisis de laboratorio y los efectos tóxicos limitantes de la dosis relacionados con el tratamiento del estudio. Los pacientes que abandonen el tratamiento antes de concluir el Ciclo 1 por acontecimientos no debidos a toxicidad del tratamiento del estudio no entrarán en la evaluación de la TLD, sino que serán sustituidos a los fines de evaluar la TLD. Se analizarán las concentraciones de nal-IRI (irinotecán) y sus metabolitos (SN-38 y SN-38G) en muestras de plasma para calcular los parámetros farmacocinéticos del nal-IRI administrado en combinación con otros tratamientos antineoplásicos. También se analizarán los parámetros farmacocinéticos de los tratamientos combinados (5 FU y oxaliplatino) para evaluar las eventuales interacciones medicamentosas con el nal-IRI.
Parte 2: El criterio principal de valoración es la tasa de supervivencia sin progresión se evaluará en los 3 grupos del studio. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1: Dose limiting toxicities (DLTs) will be evaluated during the first cycle of treatment (i.e. 28 days per cycle; or 14 days after the 2nd dose of study treatment if there is a treatment delay).
Part 2: A primary analysis will be conducted when there are at least 70 PFS events for each comparison to the control arm. |
Parte:1 Se evaluará la toxicidad limitante de la dosis (TLD) durante el primer ciclo de tratamiento (es decir, 28 días por ciclo; o 14 días después de la segunda dosis del tratamiento del estudio en caso de retraso de la administración
Parte 2: Se realizará un análisis principal cuando haya un mínimo de 70 acontecimientos de la SSP para cada comparación respecto al grupo de control |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 2: The secondary endpoints related to efficacy will include overall survival and objective response (CR or PR, per RECIST, v 1.1). Achievement of a 20%/50%/90% or greater decrease in CA19-9 levels compared to baseline (at 8, 16, and 24 weeks post-treatment and overall) will also be assessed, along with a quality of life assessment (EORTC-QLQ-C30 and EQ-5D-5L). QTcF prolongation will be assessed in the Arm 2 (nal-IRI+5-FU/LV) in patients with PK and QTcF measurements.
Translational / Exploratory: Archived tumor tissue (if available) and blood samples will be collected and analyzed for biomarkers (Parts 1 and 2). Samples will be used to explore potential markers of sensitivity and resistance to irinotecan, including, but not limited to, the following: DNA damage repair pathways (e.g. Topo1, BRCA1/2, and SLFN11), growth factor pathways (IGF1 and EGFR family receptors and ligands), and factors involved in CPT-11 conversion to SN-38 (e.g. macrophage content and CES activity). |
Parte 2: Los criterios secundarios de valoración de la eficacia incluirán supervivencia global y respuesta objetiva (RC o RP, según RECIST, v 1.1). Se evaluará la obtención de un descenso de la concentración de CA19-9 igual o superior al 20%, 50% y 90% respecto al basal (8, 16 y 24 semanas después del tratamiento y de manera global), junto con una evaluación de la calidad de vida (EORTC-QLQ-C30 y EQ-5D-5L). Se evaluará la prolongación del QTcF en los pacientes del Grupo 2 (nal-IRI + 5-FU/LV) con determinaciones farmacocinéticas y del QTcF.
Investigación traslacional / exploratoria: Se recogerá tejido tumoral de archivo (si está disponible) y muestras de sangre para análisis de biomarcadores (Partes 1 y 2). Las muestras se emplearán para explorar posibles marcadores de la sensibilidad y la resistencia al irinotecán, tales como, entre otros, los siguientes: vías de reparación del ADN dañado (por ejemplo, Topo1, BRCA1/2 y SLFN11), vías de factores de crecimiento (IGF1 y receptores y ligandos de la familia del EGFR) y factores que intervienen en la conversión de CPT-11 en SN-38 (por ejemplo, contenido de macrófagos y actividad CES). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
A subsequent analysis for PFS and other endpoints will be performed when PFS events have occurred in at least 120 (i.e. 80% of randomized patients) patients. |
Se efectuará un análisis posterior de la SSP y otros criterios de valoración cuando hayan tenido lugar acontecimientos de la SSP en un mínimo de 120 pacientes (es decir, el 80% de los pacientes aleatorizados). |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Brazil |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
Korea, Republic of |
New Zealand |
Spain |
Sweden |
Taiwan |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Patients will be treated until disease progression (radiologic or clinical deterioration) per RECIST v1.1, intolerable toxicity, or at the discretion of the treating physician. A follow up clinic visit is required approximately 30 days after last dose of study treatment to complete the final safety assessments. Subsequently, patients will be followed for survival once every 2 months via telephone, email, or clinic visit until death or study closure, whichever occurs first. |
Se tratará a los pacientes hasta la progresión de la enfermedad, aparición de toxicidad intolerable o hasta que lo decida el médico responsable. Se hará una visita de seguimiento en consulta aproximadamente 30 días después de la última dosis del tratamiento para realizar las evaluaciones finales de la seguridad. A continuación se efectuará un seguimiento de supervivencia cada 2 meses, por teléfono, e-mail o en consulta, hasta la muerte o el cierre del estudio, eligiéndose lo que suceda antes. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |