| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Previously Untreated, Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma |
| Adénocarcinome pancréatique métastatique non précédemment traité |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pancreatic Cancer |
| Cancer pancréatique |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033599 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic adenocarcinoma metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The study is divided into two parts:
Part 1:
To evaluate the safety and tolerability of nal-IRI + 5FU/LV + oxaliplatin
To characterize dose-limiting toxicities (DLTs) associated with nal-IRI + 5FU/LV + oxaliplatin and determine the Part 2 dose of the triplet combination
Part 2:
To assess the efficacy of nal-IRI-containing regimens in first-line metastatic pancreatic cancer patients compared to nab-paclitaxel + gemcitabine using progression-free survival (PFS) |
L’étude est subdivisée en deux parties :
Partie 1 :
Evaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de l'association nal-IRI + 5FU/LV + oxaliplatine
Caractériser les toxicités limitant la dose (TLD) associées à l’association nal-IRI + 5FU/LV + oxaliplatine et de déterminer la posologie de cette combinaison pour la partie 2
Partie 2 :
Evaluer l’efficacité de protocoles contenant le nal-IRI dans le traitement de première ligne du cancer du pancréas métastatique comparativement à celle de l’association nab-paclitaxel + gemcitabine, en utilisant la survie sans progression (SSP) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part 1:
To characterize the pharmacokinetics (PK) of nal-IRI in combination with 5-FU and oxaliplatin
Part 2:
To assess efficacy of each nal-IRI-containing regimen relative to nab-paclitaxel + gemcitabine using overall survival (OS), PFS, and objective response rate (ORR; CR + PR, per RECIST v1.1)
To assess tumor marker CA19-9 response in each nal-IRI-containing regimen relative to nab-paclitaxel + gemcitabine
To assess health-related quality of life (HRQL) using the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) quality-of-life core questionnaire (EORTC-QLQ-C30) and European Quality of Life Questionnaire (EQ-5D-5L) in each arm
To compare the safety and adverse event profile between the treatment arms
To assess the potential for QTcF prolongation with nal-IRI treatment
|
Partie 1 :
Caractériser la pharmacocinétique (PK) du nal-IRI en association au 5-FU et à l’oxaliplatine
Partie 2 :
Evaluer l’efficacité de chaque protocole contenant le nal-IRI comparativement à celle de l’association paclitaxel + gemcitabine, en utilisant la survie globale (SG), la SSP et le taux de réponse objective (TRO ; RC + RP, selon les critères RECIST v1.1)
Evaluer la réponse du marqueur tumoral CA19-9 à chaque protocole contenant le nal-IRI comparativement à l’association nab-paclitaxel + gemcitabine
Evaluer la qualité de vie liée à la santé (QdVLS) au moyen du questionnaire central de qualité de vie de l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (EORTC-QLQ-C30) et du questionnaire européen de qualité de vie (EQ-5D-5L) dans chaque groupe de traitement
Comparer le profil de la sécurité d’emploi et des événements indésirables entre les groupes de traitement
Evaluer le potentiel d’allongement de l’intervalle QTcF avec le traitement par nal-IRI. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
QTc Substudy
The objective of the QTc substudy is to evaluate the potential of QTcF prolongation with nal-IRI treatment. |
Sous-étude de l’intervalle QTcF
L'objectif de la sous-étude de l’intervalle QTcF est d'évaluer le potentiel d’allongement de l’intervalle QTcF avec le traitement par nal-IRI. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
a) Pathologically confirmed adenocarcinoma of the pancreas that has not been previously treated in the metastatic setting.
Part 1: unresectable, locally advanced or metastatic disease is allowed, diagnosed within 6 weeks prior to enrollment
Part 2: must have metastatic disease diagnosed within 6 weeks prior to randomization; locally advanced disease is not allowed
b) Measurable or non-measurable disease as defined by RECIST v1.1
c) ECOG performance status of 0 or 1
d) Adequate biological parameters as evidenced by the following blood counts:
ANC > 1,500 cells/μl without the use of hematopoietic growth factors,
Platelet count > 100,000 cells/μl, and
Hemoglobin > 9 g/dL
e) Adequate hepatic function as evidenced by:
Serum total bilirubin ≤ ULN (biliary drainage is allowed for biliary obstruction), and
AST and ALT ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN is acceptable if liver metastases are present)
f) Adequate renal function as evidenced by serum creatinine ≤ 1.5 x ULN, and calculated clearance ≥60 mL/min/1.73 m2 for patients with serum creatinine levels above or below the institutional normal value. Actual body weight should be used for calculating creatinine clearance using the Cockcroft-Gault Equation (CreatClear = Sex * ((140 - Age) / (SerumCreat)) * (Weight / 72); for patients with body mass index (BMI) >30 kg/m2, lean body weight should be used instead.
g) Normal ECG or ECG without any clinically significant findings
h) Recovered from the effects of any prior surgery or radiotherapy
i) ≥ 18 years of age
j) Agreeable to submit unstained archived tumor tissue for analysis, if available
k) Able to understand and sign an informed consent (or have a legal representative who is able to do so) |
a) Adénocarcinome du pancréas confirmé par un examen anatomopathologique et non précédemment traité dans le contexte métastatique.
Partie 1 : les formes non opérables, localement avancées ou métastatiques diagnostiquées au cours des 6 semaines précédant l’inclusion sont autorisées
Partie 2 : les patients doivent présenter une forme métastatique diagnostiquée au cours des 6 semaines précédant la randomisation ; les formes localement avancées ne sont pas autorisées
b) Maladie mesurable ou non mesurable, comme définie par les critères RECIST v 1.1
c) Indice de performance de l'ECOG de 0 ou 1
d) Paramètres biologiques adéquats, comme démontré par les numérations sanguines suivantes :
Numération des neutrophiles > 1 500 cellules/μl sans administration de facteur de croissance hématopoïétique,
Numération plaquettaire > 100 000 cellules/μl, et
Hémoglobine > 9 g/dl
e) Fonction hépatique adéquate, comme démontré par :
Bilirubine sérique totale ≤ LSN (un drainage biliaire et autorisé en cas d’obstruction biliaire), et
ASAT et ALAT ≤ 2,5 x LSN (un taux ≥5 x LSN est acceptable si des métastases hépatiques sont présentes)
f) Fonction rénale adéquate, comme démontré par une créatininémie ≤ 1,5 x LSN et une clairance calculée de la créatinine ≥ 60 ml/min/1,73 m² chez les patients dont la créatininémie est supérieure ou inférieure à la valeur normale pour le centre d’étude. Le poids corporel actuel doit être utilisé pour le calcul de la clairance de la créatinine au moyen de l’équation de Cockcroft-Gault (Clairance de la créatinine = sexe * ((140 - âge) / (créatininémie)) * (poids / 72) ; pour les patients dont l’indice de masse corporelle (IMC) est > 30 kg/m², le poids corporel maigre doit être utilisé à la place.
g) ECG normal ou sans anomalie cliniquement significative
h) Patient s'étant rétabli des effets d’une intervention chirurgicale ou d’une radiothérapie précédente
i) Âge ≥ 18 ans
j) Accepte de soumettre de tissu tumoral archivé non coloré pour analyse, si disponible
k) Apte à comprendre et à signer un consentement éclairé (ou a un représentant légal apte à le faire) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
a) Prior treatment of pancreatic cancer in the metastatic setting with surgery, radiotherapy, chemotherapy or investigational therapy (note: placement of biliary stent is allowed)
b) Prior treatment of pancreatic cancer with cytotoxic doses of chemotherapy (patients receiving prior treatment with chemotherapy as a radiation sensitizer are eligible if ≥ 6 months has elapsed from completion of therapy)
c) Uncontrolled CNS metastases (patients who require steroids should be on a stable or decreasing dose)
d) Clinically significant gastrointestinal disorder including hepatic disorders, bleeding, inflammation, occlusion, diarrhea > grade 1, malabsorption syndrome, ulcerative colitis, inflammatory bowel disease, or partial bowel obstruction
e) History of any second malignancy in the last 3 years; patients with prior history of in-situ cancer or basal or squamous cell skin cancer are eligible. Patients with a history of other malignancies are eligible if they have been continuously disease free for at least 3 years.
f) Known hypersensitivity to any of the components of nal-IRI, other liposomal products, or any components of 5-FU, leucovorin or oxaliplatin
g) Known hypersensitivity to any of the components of nab-paclitaxel or gemcitabine (Part 2 only)
h) Concurrent illnesses that would be a relative contraindication to trial participation such as active cardiac or liver disease, including:
Severe arterial thromboembolic events (myocardial infarction, unstable angina pectoris, stroke) less than 6 months before inclusion
NYHA Class III or IV congestive heart failure, ventricular arrhythmias or uncontrolled blood pressure
Known historical or active infection with HIV, hepatitis B, or hepatitis C
i) Active infection or an unexplained fever > 38.5°C during screening visits or on the first scheduled day of dosing (at the discretion of the investigator, patients with tumor fever may be enrolled), which in the investigator’s opinion might compromise the patient’s participation in the trial or affect the study outcome
j) Use of strong CYP3A4 inhibitors or inducers, or presence of any other contraindications for irinotecan
k) Presence of any contraindications for 5-FU, leucovorin, or oxaliplatin
l) Use of strong CYP2C8 inhibitors or inducers, or presence of any other contraindications for nab-paclitaxel or gemcitabine (Part 2 only)
m) Any other medical or social condition deemed by the Investigator to be likely to interfere with a patient’s ability to sign informed consent, cooperate and participate in the study, or interfere with the interpretation of the results
n) Pregnant or breast feeding; females of child-bearing potential must test negative for pregnancy at the time of enrollment based on a urine or serum pregnancy test. Both male and female patients of reproductive potential must agree to use a highly effective method of birth control, during the study and for 4 months following the last dose of study drug. |
a) Traitement précédent du cancer du pancréas dans le contexte métastatique par chirurgie, radiothérapie chimiothérapie ou traitement expérimental (remarque : la pose d’une prothèse biliaire est autorisée)
b) Traitement précédent du cancer du pancréas par une chimiothérapie à doses cytotoxiques (les patients ayant précédemment reçu une chimiothérapie à visée radiosensibilisante sont éligibles si ≥ 6 mois se sont écoulés depuis la fin de ce traitement)
c) Métastases non contrôlées au niveau du système nerveux central (les patients nécessitant des stéroïdes doivent recevoir une dose stable ou en diminution)
d) Affection gastro-intestinale cliniquement significative, dont troubles hépatiques, saignement, inflammation, occlusion, diarrhée de grade > 1, syndrome de malabsorption, rectocolite hémorragique, maladie inflammatoire de l’intestin ou occlusion intestinale partielle
e) Antécédents de seconde affection maligne au cours des trois dernières années ; les patients ayant des antécédents de cancer in situ ou de carcinome cutané épidermoïde ou basocellulaire sont éligibles. Les patients ayant des antécédents d’autres affections malignes sont éligibles s’ils n'ont présenté aucune manifestation pathologique de l’affection de façon continue depuis au moins 3 ans.
f) Hypersensibilité connue à l’un des composants du nal-IRI, à d’autres formulations liposomales ou à l’un des composants du 5-FU, de la leucovorine ou de l’oxaliplatine
g) Hypersensibilité connue à l’un des composants du nab-paclitaxel ou de la gemcitabine (partie 2 uniquement)
h) Affection concomitante qui serait une contre-indication relative à la participation à l’étude, telle qu’une cardiopathie ou une hépatopathie active, dont :
Accident thromboembolique artériel sévère (infarctus du myocarde, angor, AVC) moins de 6 mois avant l’inclusion
Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA, troubles du rythme ventriculaire ou hypertension artérielle non contrôlée
Antécédents connus ou présence d’une infection par le VIH ou le virus de l’hépatite B ou C
i) Infection active ou fièvre inexpliquée > 38,5 °C durant les visites de sélection ou le premier jour d’administration prévu (à la discrétion de l’investigateur, les patients présentant une fièvre tumorale peuvent être inclus) qui, de l’avis de l’investigateur, pourrait compromettre la participation du patient à l’essai ou affecter les résultats de l’étude
j) Traitement par un inhibiteur ou un inducteur puissant de CYP3A4, ou présence de toute autre contre-indication de l’irinotécanques
k) Présence de toute contre-indication du 5-FU, de la leucovorine ou de l’oxaliplatine
l) Traitement par un inhibiteur ou un inducteur puissant de CYP2C8, ou présence de toute autre contre-indication du nab-paclitaxel ou de la gemcitabine (partie 2 uniquement)
m) Toute autre situation médicale ou sociale jugée par l’investigateur comme susceptible d’interférer avec l’aptitude du patient à signer le consentement éclairé ou à coopérer et à participer à l’étude, ou d’interférer avec l’interprétation des résultats
n) Femme enceinte ou qui allaite ; un test urinaire ou sérique de grossesse doit être négatif au moment de l’inclusion chez les femmes en âge de procréer. Les hommes et femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception très efficace durant l'étude et pendant les quatre mois suivant la dernière dose de médicament à l’étude |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1: Assessments for safety will include all treated patients and will be based on adverse events, laboratory data, and study treatment related dose-limiting toxicities. Patients who discontinue prior to completion of Cycle 1 due to events that are not related to study treatment toxicity will not be considered in the assessment for DLT, and will be replaced for the purposes of DLT evaluation. Plasma samples will be analyzed for the concentration of nal-IRI (irinotecan) and its metabolites (SN-38 and SN-38G) in order to derive PK parameters of nal-IRI when given in combination with other anticancer therapies. PK parameters of the combination therapies (5-FU and oxaliplatin) will also be analyzed to evaluate any drug interactions with nal-IRI.
Part 2:
The primary endpoint is progression free survival which will be assessed in all 3 study arms. |
Partie 1 : La sécurité d’emploi sera évaluée chez tous les patients traités sur la base des événements indésirables, des données biologiques et des toxicités limitant la dose liées au traitement à l'étude. Les patients qui arrêteront avant la fin du cycle 1 en raison d’événements non liés à la toxicité du traitement à l’étude ne seront pas pris en compte pour l'évaluation des TLD et seront remplacés pour cette évaluation. Les concentrations plasmatiques de nal-IRI (irinotécan) et de ses métabolites (SN-38 et SN-38G) seront mesurées afin de déterminer les paramètres pharmacocinétique du nal-IRI administré et associé à d’autres agents anticancéreux. Les paramètres pharmacocinétiques des agents associés (5-FU et oxaliplatine) seront également analysés afin de déterminer toute interaction médicamenteuse avec le nal-IRI.
Partie 2 : Le critère principal est la survie sans progression qui sera déterminé dans les trois groupes de l’étude. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1:
Dose limiting toxicities (DLTs) will be evaluated during the first cycle of treatment (i.e. 28 days per cycle; or 14 days after the 2nd dose of study treatment if there is a treatment delay
Part 2:
A primary analysis will be conducted when there are at least 70 PFS events for each comparison to the control arm. |
Partie 1:
Les toxicités limitant la dose (TLD) seront évaluée pendant le 1er cycle de traitement (jour 28 du cycle; ou 14 jours après la 2ème dose de taitement s'il y a un retard.
Partie 2:
Une analyse principale sera menée quand au moins 70 événements de SSP auront été enregistrés pour chaque comparaison avec le groupe témoin. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 2:
The secondary endpoints related to efficacy will include overall survival and objective response (CR or PR, per RECIST, v 1.1). Achievement of a 20%/50%/90% or greater decrease in CA19-9 levels compared to baseline (at 8, 16, and 24 weeks post-treatment and overall) will also be assessed, along with a quality of life assessment (EORTC-QLQ-C30 and EQ-5D-5L).
QTcF prolongation will be assessed in the Arm 2 (nal-IRI+5-FU/LV) in patients with PK and QTcF measurements.
Translational / Exploratory:
Archived tumor tissue (if available) and blood samples will be collected and analyzed for biomarkers (Parts 1 and 2). Samples will be used to explore potential markers of sensitivity and resistance to irinotecan, including, but not limited to, the following: DNA damage repair pathways (e.g. Topo1, BRCA1/2, and SLFN11), growth factor pathways (IGF1 and EGFR family receptors and ligands), and factors involved in CPT-11 conversion to SN-38 (e.g. macrophage content and CES activity). |
Partie 2 :
Les critères secondaires de jugement de l’efficacité seront la survie globale et le taux de réponse objective (RC ou RP selon RECIST, v 1.1). L’obtention d’une diminution de 20%/50%/90% ou plus du taux de CA19-9 par rapport à l’entrée dans l’étude (à 8, 16 et 24 semaines après le début du traitement et au total) sera également évaluée, ainsi que la qualité de vie (EORTC-QLQ-C30 et EQ-5D-5L). La prolongation de l’intervalle QTcF sera évaluée dans le groupe 2 (nal-IRI + 5-FU/LV) chez les patients ayant des mesures de PK et de QTcF.
Analyse translationnelle/exploratoire :
Des échantillons de tissu tumoral archivés (si disponibles) et de sang seront recueillis pour analyses de biomarqueurs (parties 1 et 2). Des échantillons seront utilisés afin d’explorer des marqueurs potentiels de sensibilité et de résistance à l’irinotécan, notamment des voies de réparation des lésions de l’ADN (par exemple Topo1, BRCA1/2 et SLFN11), des voies de facteurs de croissance (récepteurs et ligands des familles IGF1 et EGFR) et des facteurs intervenant dans la conversion du CPT-11 en SN-38 (par exemple contenu des macrophages et activité des CES). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| A subsequent analysis for PFS and other endpoints will be performed when PFS events have occurred in at least 120 (i.e. 80% of randomized patients) patients. |
| Une analyse de la durée de survie sans progression (SSP) et des autres critères sera réalisée lorsque au moins 120 patients auront eu un évenements de SSP (80% des patients randomisés) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Patients will be treated until disease progression (radiologic or clinical deterioration) per RECIST v1.1, intolerable toxicity, or at the discretion of the treating physician. A follow up clinic visit is required approximately 30 days after last dose of study treatment to complete the final safety assessments. Subsequently, patients will be followed for survival once every 2 months via telephone, email, or clinic visit until death or study closure, whichever occurs first. |
| Les patients seront traités jusqu’à progression de la maladie (dégradation radiologique ou clinique), toxicité intolérable ou à la discrétion de l'investigateur. Une visite de suivi sera requise environ 30 jours après la dernière dose de traitement pour les évaluations finales de la sécurité. Les patients seront ensuite suivis tous les 2 mois pour déterminer leur survie par téléphone, courrier électronique ou visite jusqu’au décès ou la fin de l’étude, selon la première de ces éventualités. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
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