| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Previously Untreated, Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma |
| Adenocarcinoma metastatico del pancreas non precedentemente trattato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pancreatic Cancer |
| Cancro del pancreas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033599 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic adenocarcinoma metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The study is divided into two parts:
Part 1:
¿ To evaluate the safety and tolerability of nal-IRI + 5FU/LV + oxaliplatin
¿ To characterize dose-limiting toxicities (DLTs) associated with nal-IRI + 5FU/LV + oxaliplatin and determine the Part 2 dose of the triplet combination
Part 2:
¿ To assess the efficacy of nal-IRI-containing regimens in first-line metastatic pancreatic cancer patients compared to nab-paclitaxel + gemcitabine using the progression-free survival (PFS) rate |
Lo studio ¿ suddiviso in due parti:
Parte 1:
¿ Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ di nal-IRI + 5-FU/LV + oxaliplatino
¿ Caratterizzare le tossicit¿ dose-limitanti (DLT) associate a nal-IRI + 5- FU/LV + oxaliplatino e determinare la dose per la Parte 2 della
combinazione a 3 farmaci
Parte 2:
¿ Valutare l¿efficacia di regimi contenenti nal-IRI nel trattamento di prima linea in pazienti affetti da carcinoma metastatico del pancreas rispetto a nab-paclitaxel + gemcitabina, utilizzando il tasso di
sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part 1:
¿ To characterize the pharmacokinetics (PK) of nal-IRI in combination with 5-FU and oxaliplatin
Part 2:
¿ To assess efficacy of each nal-IRI-containing regimen relative to nab-paclitaxel + gemcitabine using overall survival (OS) and objective response rate (ORR; CR + PR, per RECIST v1.1)
¿ To assess tumor marker CA19-9 response in each nal-IRI-containing regimen relative to nab-paclitaxel + gemcitabine
¿ To assess health-related quality of life (HRQL) using the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) quality-of-life core questionnaire (EORTC-QLQ-C30) and European Quality of Life Questionnaire (EQ-5D-5L) in each arm
¿ To compare the safety and adverse event profile between the treatment arms
To assess the potential for QTcF prolongation with nal-IRI treatment
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Parte 1:
¿ Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di nal-IRI in combinazione con 5-FU e oxaliplatino
Parte 2:
¿ Valutare l¿efficacia di ciascun regime contenente nal-IRI rispetto a nabpaclitaxel + gemcitabina utilizzando l¿OS e il tasso di risposta
obiettiva (ORR; risposta completa [RC]+risposta parziale [RP], come da Criteri per la valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] v1.1)
¿ Valutare la risposta del marcatore tumorale CA19-9 per ciascun regime contenente nal-IRI rispetto a nab-paclitaxel + gemcitabina
¿ Valutare la qualit¿ della vita correlata alla salute (HRQL) utilizzando la versione base del Questionario sulla qualit¿ della vita (Organizzazione
europea per la ricerca e il trattamento del cancro, EORTC-QLQ-C30) e il Questionario Europeo sulla qualit¿ della (EQ-5D-5L) in ciascun braccio
¿ Confrontare la sicurezza e il profilo degli eventi avversi tra i bracci di trattamento.
Valutare il potenziale di prolungamento del QTcF con il trattamento nal-IRI |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: QTc Substudy.
The objective of the QTc substudy is to evaluate the potential for QTcF prolongation with nal-IRI treatment.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudio QTc.
L'obiettivo del sottostudio ¿ quello di valutare il potenziale di prolungamento del QTcF con il trattamento nal-IRI.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
a) Pathologically confirmed adenocarcinoma of the pancreas that has not been previously treated in the metastatic setting.
¿ Part 1: unresectable, locally advanced or metastatic disease is allowed, diagnosed within 6 weeks prior to enrollment
¿ Part 2: must have metastatic disease diagnosed within 6 weeks prior to randomization; locally advanced disease is not allowed
b) Measurable or non-measurable disease as defined by RECIST v1.1
c) ECOG performance status of 0 or 1
d) Adequate biological parameters as evidenced by the following blood counts:
¿ ANC > 1,500 cells/µl without the use of hematopoietic growth factors,
¿ Platelet count > 100,000 cells/µl, and
¿ Hemoglobin > 9 g/dL
e) Adequate hepatic function as evidenced by:
¿ Serum total bilirubin = ULN (biliary drainage is allowed for biliary obstruction), and¿ AST and ALT = 2.5 x ULN (= 5 x ULN is acceptable if liver metastases are present)
f) Adequate renal function as evidenced by serum creatinine = 1.5 x ULN, and calculated clearance =60 mL/min/1.73 m2 for patients with serum creatinine levels above or below the institutional normal value. Actual body weight should be used for calculating creatinine clearance using the Cockcroft-Gault Equation (CreatClear = Sex * ((140 - Age) / (SerumCreat)) * (Weight / 72); for patients with body mass index (BMI) >30 kg/m2, lean body weight should be used instead.
g) ECG without any clinically significant findings
h) Recovered from the effects of any prior surgery or radiotherapy
i) = 18 years of age
j) Agreeable to submit unstained archived tumor tissue for analysis, if available
k) Able to understand and provide an informed consent |
a) Adenocarcinoma del pancreas confermato patologicamente, non precedentemente trattato nel setting metastatico.
¿ Parte 1: è ammessa la malattia localmente avanzata o metastatica, non operabile, diagnosticata entro 6 settimane prima
dell’arruolamento
¿ Parte 2: il paziente deve presentare malattia metastatica diagnosticata entro 6 settimane prima della randomizzazione; la malattia localmente avanzata non è ammessa
b) Malattia misurabile o non misurabile, come definita in base ai criteri RECIST v1.1
c) Stato di validità ECOG di 0 o 1
d) Parametri biologici adeguati come evidenziato dalle seguenti conte ematiche:
¿ conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1500 cellule/µl senza
impiego di fattori di crescita ematopoietici,
¿ conta piastrinica >100.000 cellule/µl, ed
¿ emoglobina >9 g/dl
e) Funzione epatica adeguata, come evidenziato da:
¿ bilirubina sierica totale = al limite superiore della normalità (ULN) (è consentito il drenaggio biliare per ostruzione biliare), e AST e ALT =2,5 x ULN (livelli =5 x ULN sono accettabili in presenza di metastasi epatiche)
f) Funzione renale adeguata, come evidenziato da valori di creatinina sierica =1,5 x ULN e da una clearance calcolata =60 ml/min/1,73 m2 per pazienti
con livelli sierici di creatinina al di sopra o al di sotto del valore istituzionale normale. Per il calcolo della clearance della creatinina utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault (CreatClear = sesso x ((140 -
età)/(CreatSier)) x (peso/72) deve essere usato il peso corporeo reale; per I pazienti con indice di massa corporea (IMC) >30 kg/m2, deve invece
essere usato il peso corporeo magro.
g) ECG privo di riscontri clinicamente significativi
h) Recupero dagli effetti di qualsiasi intervento chirurgico o radioterapia precedente
i) Età =18 anni
j) Consenso a fornire tessuto tumorale archiviato non marcato per l’analisi, ove disponibile
k) Capacità di comprendere e di fornire un consenso informato |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Prior treatment of pancreatic cancer in the metastatic setting with surgery, radiotherapy, chemotherapy or investigational therapy (note: placement of biliary stent is allowed)
b) Prior treatment of pancreatic cancer with cytotoxic doses of chemotherapy (patients receiving prior treatment with chemotherapy as a radiation sensitizer are eligible if = 6 months has elapsed from completion of therapy)
c) Uncontrolled CNS metastases (patients who require steroids should
be on a stable or decreasing dose)
d) Clinically significant gastrointestinal disorder including hepatic disorders, bleeding, inflammation, occlusion, diarrhea > grade 1, malabsorption syndrome, ulcerative colitis, inflammatory bowel disease, or partial bowel obstruction
e) History of any second malignancy in the last 3 years; patients with prior history of in-situ cancer or basal or squamous cell skin cancer are eligible. Patients with a history of other malignancies are eligible if they have been continuously disease free for at least 3 years.
f) Known hypersensitivity to any of the components of nal-IRI, other liposomal products, or any components of 5-FU, leucovorin or oxaliplatin
g) Known hypersensitivity to any of the components of nab-paclitaxel or gemcitabine (Part 2 only)
h) Concurrent illnesses that would be a relative contraindication to trial participation such as active cardiac or liver disease, including:
¿ Severe arterial thromboembolic events (myocardial infarction, unstable angina pectoris, stroke) less than 6 months before inclusion
¿ NYHA Class III or IV congestive heart failure, ventricular arrhythmias or uncontrolled blood pressure
¿ Known historical or active infection with HIV, hepatitis B, or hepatitis C
i) Active infection or an unexplained fever > 38.5°C during screening visits or on the first scheduled day of dosing (at the discretion of the investigator, patients with tumor fever may be enrolled), which in the investigator’s opinion might compromise the patient’s participation in the trial or affect the study outcome
j) Use of strong CYP3A4 inhibitors or inducers, or presence of any other contraindications for irinotecan
k) Presence of any contraindications for 5-FU, leucovorin, or oxaliplatin
l) Use of strong CYP2C8 inhibitors or inducers, or presence of any other contraindications for nab-paclitaxel or gemcitabine (Part 2 only)1
m) Any other medical or social condition deemed by the Investigator to be likely to interfere with a patient’s ability to sign informed consent, cooperate and participate in the study, or interfere with the interpretation of the results
n) Pregnant or breast feeding; females of child-bearing potential must test negative for pregnancy at the time of enrollment based on a urine or serum pregnancy test. Both male and female patients of reproductive potential must agree to use a highly effective method of birth control, during the study and for 6 months following the last dose of study drug. |
a) Precedente trattamento per carcinoma del pancreas nel setting metastatico con chirurgia, radioterapia, chemioterapia o terapia sperimentale (nota: il posizionamento di uno stent biliare è consentito)
b) Precedente trattamento per carcinoma del pancreas con dosi citotossiche di chemioterapia (i pazienti che hanno ricevuto un trattamento
precedente con chemioterapia come radiosensibilizzante sono considerati eleggibili qualora siano trascorsi =6 mesi dal completamento della terapia)
c) Metastasi non controllate al SNC (i pazienti che richiedono steroidi devono ricevere una dose stabile o decrescente)
d) Disturbo gastrointestinale clinicamente significativo, tra cui disfunzioneepatica, sanguinamento, infiammazione, occlusione, diarrea di grado >1, sindrome da malassorbimento, colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale od ostruzione intestinale parziale
e) Anamnesi di qualsiasi seconda malignità negli ultimi 3 anni; i pazienti con anamnesi pregressa di carcinoma in situ o carcinoma basocellulare
o squamocellulare della cute sono eleggibili. I pazienti con anamnesi di altre malignità sono eleggibili nel caso in cui siano stabilmente liberi da
malattia da almeno 3 anni.
f) Ipersensibilità nota a qualsiasi dei componenti di nal-IRI, ad altri prodotti liposomiali o a qualsiasi componente di 5-FU, leucovorin od oxaliplatino
g) Ipersensibilità nota a qualsiasi dei componenti di nab-paclitaxel o gemcitabina (solo Parte 2)
h) Malattie concomitanti che rappresenterebbero una controindicazione relativa alla partecipazione alla sperimentazione, quali patologia
cardiaca o epatica in fase attiva, tra cui:
¿ Eventi tromboembolici arteriosi gravi (infarto del miocardio, angina pectoris instabile, ictus) meno di 6 mesi prima dell’inclusione
¿ Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA) (Associazione dei cardiologi di New York), aritmie ventricolari o pressione arteriosa non controllata
¿ Infezione nota, anamnestica o in fase attiva, con virus dell’immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C i) Infezione in fase attiva o febbre inspiegata >38,5 °C durante le visite di
screening o nel primo giorno di somministrazione programmato (a discrezione dello sperimentatore, i pazienti con febbre tumorale possono essere arruolati), che a giudizio dello sperimentatore potrebbe compromettere la partecipazione del paziente alla sperimentazione o influenzare l’esito dello studio
j) Impiego di inibitori o induttori forti del CYP3A4, o presenza di eventuali altre controindicazioni a irinotecan1
k) Presenza di eventuali controindicazioni a 5-FU, leucovorin od oxaliplatino
l) Impiego di inibitori o induttori forti del CYP2C8, o presenza di eventuali altre controindicazioni a nab-paclitaxel o gemcitabina (solo Parte 2)1
m) Qualsiasi altra condizione medica o sociale che a giudizio dello sperimentatore potrebbe interferire con la capacità di un paziente di firmare il consenso informato, collaborare e partecipare allo studio o
interferire con l’interpretazione dei risultati
n) Gravidanza o allattamento; le donne in età fertile devono risultare non in gravidanza al momento dell’arruolamento in base a un test di gravidanza eseguito su urine o siero. I pazienti potenzialmente fertili di entrambi i sessi devono acconsentire all’uso di un metodo di contraccezione altamente efficace, durante lo studio e per un periodo di 6 mesi dopo l’ultima dose del farmaco in studio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1: Assessments for safety will include all treated patients and will be based on adverse events, laboratory data, and study treatment
related dose-limiting toxicities. Patients who discontinue prior to completion of Cycle 1 due to events that are not related to study
treatment toxicity will not be considered in the assessment for DLT, and will be replaced for the purposes of DLT evaluation. Plasma samples will
be analyzed for the concentration of nal-IRI (irinotecan) and its metabolites (SN-38 and SN-38G) in order to derive PK parameters of nalIRI
when given in combination with other anticancer therapies. PK parameters of the combination therapies (5-FU and oxaliplatin) will also
be analyzed to evaluate any drug interactions with nal-IRI.
Part 2: The primary endpoint is progression free survival, which will be assessed in all 3 study arms.
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Parte 1: Le valutazioni per la sicurezza includeranno tutti i pazienti trattati e si baseranno su eventi
avversi, dati di laboratorio e tossicità dose-limitanti
correlate al trattamento dello studio. I pazienti che interrompono il trattamento prima di aver completato il Ciclo 1 a causa di eventi avversi non correlati a
tossicità del trattamento dello studio non saranno considerati nella valutazione per la DLT e saranno sostituiti per gli scopi della valutazione della DLT. I
campioni di plasma saranno analizzati per la concentrazione di nal-IRI (irinotecan) e dei suoi metaboliti (SN-38 e SN-38G), al fine di ricavare i
parametri PK di nal-IRI quando somministrato in combinazione con alter terapie antitumorali. Al fine di valutare eventuali interazioni farmacologiche
con nal-IRI, saranno inoltre analizzati i parametri di PK delle terapie di combinazione (5-FU e oxaliplatino).
Parte 2: L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione, che sarà valutata in tutti e 3 i bracci dello studio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1: Dose limiting toxicities (DLTs) will be evaluated during the first cycle of treatment (i.e. 28 days per cycle; or 14 days after the 2nd dose of study treatment if there is a treatment delay).
Part 2: A primary analysis will be conducted when there are at least 70 PFS events for each comparison to the control arm.
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Parte 1: La tossicità dose-limitante (DLTs) sarà valutata durante il primo ciclo di trattamento (es 28 giorni per ciclo; o 14 giorni dopo la seconda dose del trattamento in studio se si presenta un ritardo nel trattamento.
Parte 2: un'analisi primaria sarà effettuata quando ci saranno almeno 70 eventi PFS per ogni comparazione col braccio di controllo.
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 2: The secondary endpoints related to efficacy will include overall survival and objective response (CR or PR, per RECIST, v 1.1). Achievement of a
20%/50%/90% or greater decrease in CA19-9 levels compared to baseline (at 8, 16, and 24 weeks post-treatment and overall) will also be assessed, along with a quality of life assessment (EORTC-QLQ-C30 and EQ-5D-5L). QTcF prolongation will be assessed in the Arm 2 (nal-IRI+5-FU/LV) in patients with PK and QTcF measurements.
Translational / Exploratory:
Archived tumor tissue (if available) and blood samples will be collected and analyzed for biomarkers (Parts 1 and 2). Samples will be used to
explore potential markers of sensitivity and resistance to irinotecan, including, but not limited to, the following: DNA damage repair pathways
(e.g. Topo1, BRCA1/2, and SLFN11), growth factor pathways (IGF1 and EGFR family receptors and ligands), and factors involved in CPT-11
conversion to SN-38 (e.g. macrophage content and CES activity).
|
Parte 2. Gli endpoint secondari correlati all¿efficacia includeranno la sopravvivenza globale e la risposta obiettiva (RC o RP, come da RECIST v 1.1). Sar¿ inoltre valutato l¿ottenimento di una riduzione dei livelli di CA19-9 del 20%/50%/90% o superiore rispetto al basale (a 8, 16 e 24 settimane post-trattamento e complessivamente), insieme a una valutazione della qualit¿ della vita (EORTC-QLQ-C30 ed EQ-5D-5L). Il prolungamento del QTcF sar¿ valutato nel Braccio 2 (nal-IRI+5-FU/LV) nei pazienti con misurazioni PK e QTcF.
Traslazionali/Esplorativi:
Campioni di tessuto tumorale archiviato (ove disponibile) e sangue saranno raccolti e analizzati per i biomarcatori (Parti 1 e 2). I campioni saranno usati per esplorare potenziali marcatori di sensibilit¿ e resistenza a irinotecan, inclusi, in modo non limitativo, i seguenti: vie di riparazione dei danni del DNA (ad es. Topo1, BRCA1/2 e SLFN11), vie mediate da fattori di crescita (IGF1, recettori e ligandi della famiglia di EGFR) e fattori coinvolti nella conversione di CPT-11 a SN-38 (ad es. contenuto dei macrofagi e attivit¿ delle CES).
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
A subsequent analysis for PFS and other endpoints will be performed when PFS events have occurred in at least 120 (i.e. 80% of randomized patients) patients.
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Una successive analisi per il PFS ed altri endpoint sar¿ effettuata quando gli eventi PFS si saranno verificati in almeno 120 pazienti (es 80% dei pazienti randomizzati).
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Taiwan |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Patients will be treated until disease progression (radiologic or clinical deterioration) per RECIST v1.1, intolerable toxicity, or at the discretion of the treating physician. A follow up clinic visit is required approximately 30 days after last dose of study treatment to complete the final safety assessments. Subsequently, patients will be followed for survival once every 2 months via telephone, email, or clinic visit until death or study closure, whichever occurs first. |
| I pazienti saranno trattati fino a progressione di malattia (peggioramento radiologico o clinico) in accord ai criteri RECIST v 1.1, tossicit¿ intollerabile o a discrezione del medico curante. Per completare le valutazioni di sicurezza finali ¿ richiesta una visita clinica di follow-up circa 30 giorni dopo l¿ultima dose del trattamento dello studio. Successivamente, i pazienti saranno seguiti per la sopravvivenza una volta ogni 2 mesi tramite telefono, e-mail o visita clinica fino al decesso o a |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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