| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Ovarian Cancer |
| Cáncer de ovario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - To demonstrate that avelumab given alone or in combination with PLD is superior to PLD alone in prolonging OS in patients with platinum -resistant/platinum-refractory ovarian cancer. |
| - Demostrar si avelumab administrado en monoterapia o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada (PLD) es superior a la administración de PLD en monoterapia en la prolongación de la supervivencia general (SG) de pacientes con cáncer de ovario refractario/resistente a platino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate anti-tumor activity of avelumab given alone or in combination with PLD versus PLD alone in ovarian cancer patients.
- To evaluate the overall safety profile of avelumab alone or in combination with PLD versus PLD alone in ovarian cancer patients.
- To characterize the PK of doxorubicin (PLD samples) and avelumab when administered in combination, and to assess the effect of avelumab on the PK of doxorubicin (PLD samples) and the effect of PLD on PK of avelumab.
- To assess the immunogenicity of avelumab.
- To evaluate candidate predictive biomarkers of sensitivity or resistance to avelumab alone or PLD in combination with avelumab in pre-treatment tumor tissue, that may aid in the identification of patient subpopulations most likely to benefit from treatment.
- To compare the effect of avelumab alone or in combination with PLD versus PLD alone on patient-reported outcomes (PRO) in patients with ovarian cancer. |
- Evaluar la actividad antitumoral de avelumab en monoterapia o en combinación con PLD frente a PLD en monoterapia en pacientes con cáncer de ovario.
- Evaluar el perfil de seguridad global de avelumab en monoterapia o en combinación con PLD frente a PLD en monoterapia en pacientes con cáncer de ovario.
- Caracterizar la farmacocinética (FC) de doxorubicina (muestras de PLD) y de avelumab al administrarse en combinación, así como evaluar el efecto de avelumab en la FC de doxorubicina (muestras de PLD) y el efecto de PLD en la FC de avelumab.
- Analizar la inmunogenicidad de avelumab.
- Evaluar los biomarcadores candidatos predictivos de la sensibilidad o resistencia a avelumab en monoterapia o PLD en combinación con avelumab en el tejido tumoral antes del tratamiento, que podrían ser útiles para identificar las subpoblaciones de pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento.
- Ver lista completa en el protocolo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically confirmed epithelial ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer.
2. Platinum-resistant/refractory disease, defined as disease progression within 180 days following the last administered dose of platinum therapy (resistant), or lack of response or disease progression while receiving the most recent platinum-based therapy (refractory), respectively.
3. Received up to 3 lines of chemotherapy for platinum-sensitive disease, most recently platinum-containing, and no prior therapy for platinum-resistant disease.
4. Measurable disease by investigator assessment with at least 1 unidimensional measurable lesion by RECIST v.1.1 that has not previously been irradiated.
5. At least 18 years of age (?20 years of age in Japan).
6. ECOG performance status (PS) 0 to 1.
7. Estimated life expectancy of at least 3 months.
8. Confirmed availability of archived FFPE tumor tissue block, or a minimum of 15 slides. If archived FFPE tissue is not available, then a de novo (ie, fresh) tumor sample must be obtained in accordance with local institutional practice for tumor biopsies.
9. Adequate bone marrow function, including:
a. Absolute neutrophil count (ANC) ?1.5 x 10 to the power 9/L;
b. Platelet count ?100 x 10 to the power 9/L;
c. Hemoglobin ?9 g/dL (may have been blood transfused).
10. Adequate liver function, including:
a. Total bilirubin level ?1.5 × the upper limit of normal (ULN).
b. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ?2.5 x ULN.
11. Adequate renal function as evidenced by:
a. Creatinine clearance ?50 mL/min as calculated using the Cockcroft-Gault equation.
12. Serum/urine pregnancy test (for females of childbearing potential) negative at screening.
13. Female patients, of childbearing potential and at risk for pregnancy must agree to use two highly effective methods of contraception throughout the study and after the last dose of assigned treatment for the following lengths of time.
a. Patients who receive avelumab only: for at least 60 days after the last avelumab dose.
b. Patients who receive PLD (alone or in combination with avelumab): for at least 6 months after the last PLD dose.
14. Patients who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures.
15. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the patient has been informed of all pertinent aspects of the study. |
1. Cáncer de ovario epitelial, de las trompas de falopio o peritoneal histológicamente confirmado.
2. Enfermedad resistente/refractaria a platino, definida como la evolución de la enfermedad en los 180 días siguientes a la última administración de la dosis del tratamiento con platino (resistente) o la falta de respuesta o evolución de la enfermedad mientras se recibe el tratamiento basado en platino más reciente (refractario), respectivamente.
3. Se han recibido hasta 3 líneas de quimioterapia para la enfermedad platino sensible, la más reciente con platino y sin tratamiento previo para la enfermedad resistente a platino.
4. Enfermedad medible por una evaluación del investigador con al menos 1 lesión medible unidimensional mediante RECIST v. 1.1 que no se ha radiado previamente.
5. Al menos 18 años de edad (? 20 años en Japón).
6. Estado funcional (EF) según la escala ECOG de 0 a 1.
7. Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses.
8. Disponibilidad confirmada de un bloque de tejido tumoral FFIP archivado, o un mínimo de 15 portaobjetos. Si no se dispone de tejido FFIP archivado, deberá obtenerse una muestra tumoral de novo (es decir, fresca) de acuerdo con las prácticas institucionales locales para las biopsias tumorales.
9. Función adecuada de la médula ósea, lo que incluye:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ? 1,5 x 109/l;
b. Recuento plaquetario ? 100 x 10 a la potencia de 9/l;
c. Hemoglobina ? 9 g/dl (se podrán efectuar transfusiones de sangre).
10. Función hepática adecuada, lo que incluye:
a. Nivel de bilirrubina total ?1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN).
b. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ? 2,5 x LSN.
11. Función renal adecuada a partir de los datos de:
a. Aclaramiento de creatinina ? 50 ml/min según lo calculado con la ecuación de Cockcroft-Gault.
12. Prueba de embarazo en suero/orina (en mujeres en edad fértil) negativa en la selección.
13. Las pacientes en edad fértil y en riesgo de embarazo deberán aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos de alta eficacia durante todo el estudio y después de la última dosis del tratamiento asignado durante el tiempo siguiente.
a. Las pacientes que reciben avelumab en monoterapia: durante al menos 60 días después de la última dosis de avelumab.
b. Las pacientes que reciben PLD (en monoterapia o en combinación con avelumab): durante al menos 6 meses después de la última dosis de PLD.
14. Las pacientes que quieran y puedan cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas analíticas y demás procedimientos del estudio.
15. Constancia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente que indique que se ha informado a la paciente de todos los aspectos pertinentes del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Non-epithelial tumor, including malignant mixed Müllerian tumors without high grade serous component, or ovarian tumors with low malignant potential (ie, borderline tumors).
2. Prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, or anti-cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA 4) antibody (including ipilimumab, tremelimumab or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or immune checkpoint pathways).
3. Patients with PLD-resistant EOC, as evidenced by lack of response or progression within 6 months of the last dose of PLD.
4. Known symptomatic brain metastases requiring steroids. Patients with previously diagnosed brain metastases are eligible if they have completed their treatment and have recovered from the acute effects of radiation therapy or surgery prior to study entry, have discontinued corticosteroid treatment for these metastases for at least 4 weeks prior to study entry and are neurologically stable.
5. Concurrent anticancer treatment within 28 days prior to study entry, eg, cytoreductive therapy, radiotherapy [with the exception of palliative bone-directed radiotherapy], immunotherapy, or cytokine therapy (except for erythropoietin); major surgery within 28 days prior to study entry (excluding diagnostic biopsy); use of hormonal agents within 7 days prior to study entry; or use of any investigational drug within 28 days prior to study entry. Note: patients receiving bisphosphonate or denosumab are eligible provided treatment was initiated at least 14 days prior to study entry.
6. Diagnosis of any other malignancy within 5 years prior to registration, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ of the breast or of the cervix.
7. Any one of the following currently or in the previous 6 months: myocardial infarction, congenital long QT syndrome, Torsades de Pointes, arrhythmias (including sustained ventricular tachyarrhythmia and ventricular fibrillation, bradycardia defined as <50 bpm), right bundle branch block and left anterior hemiblock (bifascicular block), unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure (CHF New York Heart Association Class III or IV), cerebrovascular accident, transient ischemic attack or symptomatic pulmonary embolism.
8. Ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE Grade ?3, atrial fibrillation of any grade, or QTcF interval >470 msec at screening (average of triplicate ECG).
9. Left ventricular ejection fraction (LVEF) <50% by MUGA or 2-D echocardiography.
10. Prior anthracycline-related cardiotoxicity or prior anthracycline exposure approaching the lifetime limit.
11. Prior organ transplantation including allogeneic stem-cell transplantation.
12. Known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) related illness.
13. Active infection requiring systemic therapy.
14. Any test for hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) indicating acute or chronic infection.
15. Administration of a live vaccine within 30 days prior to study entry.
16. Current or prior use of immunosuppressive medication within 7 days prior to randomization. The following are exceptions to this exclusion criterion:
a. Intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injections (eg, intra-articular injection);
b. Systemic corticosteroids at physiologic doses not to exceed 10 mg/day of prednisone or equivalent;
c. Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (eg, CT scan premedication).
17. Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agents. Patients with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- or hyperthyroid disease not requiring immunosuppressive treatment are eligible.
18. Known severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies (for Arms A and B) or liposomal preparations (for Arms B and C), any history of anaphylaxis, or uncontrolled asthma (ie, 3 or more features of partially controlled asthma Global Initiative for Asthma 2011).
19. Persisting Grade ?2 toxicity related to prior therapy; however, Grade 2 sensory neuropathy is acceptable.
20. Severe gastrointestinal conditions such as clinical or radiological evidence of bowel obstruction within 4 weeks prior to study entry, uncontrolled diarrhea in the last 4 weeks prior to enrollment, or history of inflammatory bowel disease.
21. Other severe acute or chronic medical or psychiatric conditions including recent (within the past year) or active suicidal ideation or behavior, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study treatment administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
Please refer to the protocol for the rest of the exclusion criteria |
1. Tumor no epitelial, incluida neoplasia maligna mezclada con tumores Müllerian sin componentes graves de grado alto, o tumores de ovario con poca posibilidad de neoplasia maligna (es decir, tumores dudosos).
2. Tratamiento anterior con anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anticuerpos contra el antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluyendo ipilimumab, tremelimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco que actúe de manera específica sobre la coestimulación de linfocitos T o las vías de los puntos de control inmunitario).
3. Las pacientes con CEO resistente a PLD, como evidencia la falta de respuesta o progresión en los 6 meses tras la última dosis de PLD.
4. Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieran esteroides. Las pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas serán aptas si han concluido su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o cirugía con anterioridad a la entrada en el estudio, han cesado el tratamiento con corticoesteroides para dichas metástasis durante al menos 4 semanas antes de la entrada al estudio y son neurológicamente estables.
5. Tratamiento anticancerígeno concurrente en los 28 días previos a la entrada al estudio, por ejemplo, tratamiento citoreductor, radioterapia (con la excepción de la radioterapia ósea paliativa), inmunoterapia o tratamiento de citoquinas (excepto para eritropoyetina); cirugía mayor en los 28 días previos a la entrada al estudio (excluida la biopsia de diagnóstico); uso de fármacos hormonales en los 7 días previos a la entrada al estudio; uso de cualquier fármaco en investigación en los 28 días previos a la entrada al estudio. Nota: las pacientes que reciban bisfosfonato o denosumab son aptas siempre que el tratamiento se haya iniciado al menos 14 días antes de la entrada al estudio.
6. Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna en los 5 años previos a la inscripción, excepto por carcinoma basocelular o epidermoide localizado de cuello de útero o de mama tratado adecuadamente.
7. Cualquiera de los trastornos siguientes en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, síndrome de QT largo congénito, torsade de pointes, arritmias (incluyendo taquiarritmia ventricular sostenida y fibrilación ventricular, bradicardia definida como < 50 lpm), bloqueo de la rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular), angina inestable, injerto de revascularización coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de ICC según la Asociación de Cardiología de Nueva York), accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática.
8. Arritmias cardíacas en curso de grado ?3 según los CTCAE del NCI, fibrilación auricular de cualquier grado, o intervalo QTc > 470 ms en la selección (media de ECG triplicado).
9. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50 % por MUGA o ecocardiograma 2D.
10. Cardiotoxicidad previa relacionada con antraciclina o exposición previa antraciclina cerca del límite de vida.
11. Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante alogénico de células madre.
12. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
13. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
14. Todas las pruebas del virus de la hepatitis B (VHB) o del virus de la hepatitis C (VHC) que indiquen infección aguda o crónica.
15. Administración de una vacuna del hígado en los 30 días previos a la entrada al estudio.
16. Uso anterior o actual de inmunodepresores en los 7 días previos a la aleatorización. A continuación se muestran las excepciones a estos criterios de exclusión:
a. Esteroides intranasales, inhalados o tópicos, o inyecciones locales de esteroides (por ejemplo, inyección intraarticular);
b. Corticoesteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente;
c. Esteroides como premedicación para tratar las reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para TAC).
17. Enfermedad autoinmunitaria activa que pueda empeorar al recibir inmunoestimuladores. Son aptos para participar las pacientes con diabetes tipo 1, vitíligo, psoriasis o enfermedad hipo o hipertiroidea que no requiera tratamiento con inmunodepresores.
18. Reacciones graves de hipersensibilidad conocidas a anticuerpos monoclonales (para los grupos A y B) o preparaciones liposómicas (para los grupos B y C), cualquier antecedente de anafilaxis o asma descontrolada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada de la iniciativa global para el asma de 2011).19
19. Toxicidad persistente de grado ? 2 relacionada con el tratamiento anterior. Sin embargo, se acepta la neuropatía sensitiva de grado 2.
Ver lista completa en el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Survival (OS) |
| Supervivencia general (SG). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As per protocol |
| Según protocolo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Efficacy: Objective response (OR), Progression-Free Survival (PFS), Duration of Response (DR), and Disease Control (DC) as determined by Blinded Independent Central Review (BICR) and Investigator [As assessed by RECIST version 1.1].
- Safety: AEs (as graded by NCI CTCAE v.4.03); laboratory abnormalities (as graded by NCI CTCAE v.4.03); vital signs (blood pressure, pulse rate); electrocardiograms (ECGs), ECHO or MUGA scans.
- Pharmacokinetics: PK parameters, including Ctrough for avelumab, Cmax, volume of distribution (Vd), clearance (CL), area under the concentration-time curve (AUC) for doxorubicin (PLD samples).
- Immunogenicity: Incidence of anti-drug antibodies (ADA) and neutralizing antibodies (Nab) against avelumab.
- Candidate predictive biomarkers in tumor tissue including, but not limited to, PD-L1 expression and tumor infiltrating CD8+ T lymphocytes as assessed by immunohistochemistry (IHC).
- Patient-Reported Outcomes: EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-OV28, and EuroQol5 Dimension (EQ-5D). |
- Eficacia: Respuesta objetiva, supervivencia sin progresión (SSP), duración de la respuesta (DR) y control de la enfermedad (CE) según determine la revisión central independiente enmascarada (BICR) y el investigador (según la evaluación de los RECIST, versión 1.1). (Apéndice 3).
- Seguridad: Acontecimientos adversos (AA) (clasificados según la escala NCI CTCAE versión 4.03); anomalías analíticas (clasificadas según la escala NCI CTCAE versión 4.03); constantes vitales (tensión arterial y frecuencia cardíaca); electrocardiogramas (ECG), ecocardiograma (ECO) o exámenes de ventriculografía nuclear (MUGA).
- Farmacocinética: Parámetros FC, entre los que se incluyen la Cmín de avelumab: Cmáx, volumen de distribución (Vd), aclaramiento (acl.) y área bajo la curva de concentración-tiempo (ABC) de doxorubicina (muestras de PLD).
- Inmunogenicidad: Incidencia de anticuerpos antifármaco (ADA) y anticuerpos neutralizadores (Nab) frente a avelumab.
- Biomarcadores candidatos predictivos en tejido tumoral (incluyendo, entre otros, la expresión de PD-L1 y los linfocitos T CD8+ infiltrantes mediante inmunohistoquímica [IHQ]).
- Resultados notificados por la paciente: Escalas EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-OV28 y EuroQol de 5 dimensiones (EQ-5D). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As per protocol |
| Según protocolo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 115 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Última Visita del Último Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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