| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| patients with locally advanced adenocarcinoma of the stomach and GEJ scheduled to receive perioperative chemotherapy |
| pazienti con adenocarcinoma dello stomaco e della giunzione gastroesofagea (GEJ) localmente avanzato in attesa di ricevere chemioterapia perioperatoria. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| locally advanced resectable gastric cancer |
| cancro gastrico resecabile localmente avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10062878 |
| E.1.2 | Term | Gastrooesophageal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare rate of pathological complete response in patients treated with ramucirumab plus FLOT versus patients treated with FLOT alone (Phase II) |
Fase II:
¿ Comparare il tasso di risposte patologiche complete o subtotali (pCR/pSR) in pazienti trattati con ramucirumab associato a FLOT versus pazienti trattati con FLOT in monoterapia.(Fase II)
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To determine R0 resection rates, progression-free survival (PFS), overall survival (OS), safety and tolerability of ramucirumab, perioperative morbidity and mortality (Phase II) |
¿ Determinare i tassi di resezione R0, la sopravvivenza libera da progressione (Progression-free Survival - PFS), la sopravvivenza globale (Overall Survival - OS), sicurezza e tollerabilit¿ di ramucirumab, morbidit¿ e mortalit¿ perioperatoria (Fase II)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically confirmed, resectable adenocarcinoma of the gastroesophageal junction (AEG/GEJ-type II-III) or the stomach (uT2, uT3, uT4, any N category, M0), or any T N+ M0 patient, with the following specifications:
a. Medical and technical operability, according to the techniques described in Chapter 12 Surgical TherapySurgical Therapy that are subtotal, total or transhiatal extended gastrectomy (patients planned to receive transthoracic esophagectomy are not eligible for the study)
b. Participating sites in PETRARCA study: Negative HER-2 detection (score IHC HER-2 0 or IHC HER-2 1+ ); IHC HER-2 2+ and negative by FISH, SISH or CISH
2. No preceding cytotoxic or targeted therapy
3. No prior partial or complete tumor resection
4. Female and male patients = 18 and = 70 years. Patients in reproductive age must be willing to use adequate contraception during the study and for 7 months after the end of ramucirumab treatment (Appropriate contraception is defined as surgical sterilization (e.g., bilateral tubal ligation, vasectomy), hormonal contraception (implantable, patch, oral), and double-barrier methods (any double combination of: IUD, male or female condom with spermicidal gel, diaphragm, sponge, cervical cap)). Female patients with childbearing potential need to have a negative pregnancy test within 7 days before study start
5. ECOG = 1
6. Exclusion of distant metastases by CT or MRI of abdomen, pelvis, and thorax, bone scan or MRI (if bone metastases are suspected due to clinical signs). Exclusion of the infiltration of any adjacent organs or structures by CT or MRI
7. Laparoscopic exclusion of peritoneal carcinomatosis in case of ascites, peritoneal masses, or if otherwise suspected clinically.
8. Adequate hematological, hepatic and renal function parameters:
a. Leukocytes = 3000/mm³, platelets = 100,000/mm³, neutrophil count (ANC) =1000/µL, hemoglobin =9 g/dL (5.58 mmol/L),
b. Adequate coagulation function as defined by International Normalized Ratio (INR) = 1.5, and a partial thromboplastin time (PTT) = 5 seconds above the ULN (unless receiving anticoagulation therapy). Patients receiving warfarin/ phenprocoumon must be switched to low molecular weight heparin and have achieved stable coagulation profile prior to randomization.
c. Serum creatinine = 1.5 x upper limit of normal
d. Urinary protein =1+ on dipstick or routine urinalysis (UA; if urine dipstick or routine analysis is =2+, a 24-hour urine collection for protein must demonstrate <1000 mg of protein in 24 hours to allow participation in this protocol).
e. Bilirubin = 1.5 x upper limit of normal, AST and ALT = 3.0 x upper limit of normal, alkaline phosphatase = 6 x upper limit of normal
9. Patient able and willing to provide written informed consent and to comply with the study protocol and with the planned surgical procedures
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1. Adenocarcinoma resecabile istologicamente confermato della giunzione gastroesofagea ((AEG/GEJ II-III) o dello stomaco (uT2, uT3, uT4, qualsiasi categoria N, M0), o pazienti T N+ M0 rispondenti alle seguenti specifiche:
a. Operabilità medica e tecnica secondo le tecniche descritte nel capitolo 12 Terapia Chirurgica che sono gastrectomie estese subtotali, totali o transiatali (i pazienti in programma di ricevere esofagectomia transtoracica non sono eleggibili per lo studio)
b. Strutture partecipanti allo studio PETRARCA: HER-2 negativo (punteggio IHC HER-2 0 o IHC HER-2 1+ ); IHC HER-2 2+ e negativo da FISH, SISH o CISH
2. Nessuna precedente chemioterapia o terapia a bersaglio molecolare ( targeted therapy)
3. Nessuna precedente resezione parziale o completa del tumore
4. Pazienti di sesso maschile e femminile = 18 anni e = 70 anni. I pazienti in età riproduttiva devono essere disposti a utilizzare efficaci mezzi di contraccezione durante lo studio e nei 7 mesi successivi al termine del trattamento con ramucirumab (per efficaci mezzi di contraccezione si intende la sterilizzazione chirurgica (ad es. legatura tubarica bilaterale, vasectomia), contraccezione ormonale (impiantabile, cerotto, orale), e metodi a doppia barriera (qualsiasi combinazione doppia di: spirale, preservativo maschile o femminile con gel spermicida, diaframma, spugna contraccettiva, cappuccio cervicale)). Le pazienti donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza a 7 giorni dall’inizio dello studio
5. ECOG = 1
6. Esclusione di metastasi a distanza mediante TAC o MRI di addome, bacino, torace, scintigrafia ossea o MRI (se si sospettano metastasi ossee per via di segni clinici). Esclusione dell’infiltrazione di organi o strutture adiacenti mediante TAC o MRI.
7. Esclusione mediante laparoscopia di carcinomatosi peritoneale in caso di ascite, masse peritoneali o in caso di sospetto clinico.
8. Parametri adeguati della funzione renale, epatica ed ematologica:
a. Leucociti = 3.000/mm³, piastrine = 100.000/mm³, conta dei neutrofili (ANC) =1000/µL, emoglobina =9 g/dL (5,58 mmol/L),
b. Funzione di coagulazione adeguata come definito dall'INR (International Normalized Ratio) = 1,5 e tempo di tromboplastina parziale (PTT) = 5 secondi oltre l’ULN, il limite superiore dei valori normali (salvo in caso di somministrazione di terapia anticoagulante). I pazienti in terapia con warfarin/fenprocumone devono passare a eparina a basso peso molecolare e aver raggiunto un profilo di coagulazione stabile prima della randomizzazione.
c. Creatinina sierica = 1,5 x limite superiore dei valori normali
d. Proteinuria =1+ mediante dipstick o mediante esame urine di routine ( UA; se il dipstick o l'esame di routine delle urine presenta valori =2+ si procederà all'analisi delle proteine con le urine delle 24 ore per dimostrare valori inferiori a 1000mg per consentire la partecipazione in questo studio
e. Bilirubina = 1,5 x limite superiore dei valori normali, AST e ALT = 3,0 x limite superiore dei valori normali, fosfatasi alcalina = 6 x limite superiore dei valori normali
9. Paziente in grado di e disposto a fornire consenso informato scritto e rispettare il protocollo di studio e le procedure chirurgiche programmate.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known hypersensitivity against ramucirumab, 5-FU, leucovorin, oxaliplatin, or docetaxel
2. Other known contraindications against ramucirumab, 5-FU, leucovorin, oxaliplatin, or docetaxel
3. Patients with esophageal cancer and those with adenocarcinoma of GEJ type I and all patients who are planned to have transthoracic esophagectomy.
4. Clinically significant active coronary heart disease, clinically active cardiomyopathy or congestive heart failure, peripheral artery occlusive disease (PAOD, German pAVK), or any history of aortic aneurysm
5. Any arterial thromboembolic events, including but not limited to myocardial infarction, transient ischemic attack, cerebrovascular accident, or unstable angina.
6. Uncontrolled or poorly-controlled hypertension (>160 mmHg systolic or > 100 mmHg diastolic for >4 weeks) despite standard medical management.
7. Clinically significant valvular defect
8. Past or current history of other malignancies not curatively treated and without evidence of disease for more than 5 years, except for curatively treated basal cell carcinoma of the skin and in situ carcinoma of the cervix
9. Criteria of unresectability, e.g.:
• Radiologically documented evidence of major blood vessel invasion or encasement by cancer.
• Patients with involved retroperitoneal (e.g. para-aortal, paracaval or interaortocaval lymph nodes) or mesenterial lymph nodes (distant metastases!)
10. Known brain metastases
11. Other severe internal disease or acute infection
12. Peripheral polyneuropathy = NCI Grade II
13. Chronic inflammatory bowel disease
14. Grade 3-4 GI bleeding within 3 months prior to enrollment.
15. History of gastric perforation or fistulae in past 6 months
16. Serious or nonhealing wound, ulcer, or bone fracture within 28 days prior to enrollment.
17. The patient has undergone major surgery within 28 days prior to enrollment except staging laparoscopy.
18. Receiving chronic antiplatelet therapy, including aspirin (Once-daily aspirin use (maximum dose 325 mg/day) is permitted), nonsteroidal anti-inflammatory drugs (including ibuprofen, naproxen, and others), dipyridamole or clopidogrel, or similar agents.
19. History of deep vein thrombosis, pulmonary embolism, or any other significant thromboembolism (venous port or catheter thrombosis or superficial venous thrombosis are not considered “significant”) during the 3 months prior to randomization.
20. Cirrhosis at a level of Child-Pugh B (or worse) or cirrhosis (any degree) and a history of hepatic encephalopathy or ascites.
21. On-treatment participation in another clinical study in the period 30 days prior to inclusion and during the study
22. Subject pregnant or breast feeding, or planning to become pregnant within 7 months after the end of treatment.
23. Patients in a closed institution according to an authority or court decision (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
24. Any other concurrent antineoplastic treatment including irradiation
25. Current chronic alcohol, nicotine or drug abuse or history of chronic alcohol abuse during last 12 months. Nicotine abuse is defined as = 25 pack-years (Willigendael et al., 2004).
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1. Ipersensibilità nota verso ramucirumab, 5-FU, leucovorin, oxaliplatino, o docetaxel
2. Altre controindicazioni note verso ramucirumab, 5-FU, leucovorin, oxaliplatino, o docetaxel
3. Pazienti con cancro esofageo e quelli con adenocarcinoma di GEJ di tipo I e tutti i pazienti che si prevede di avere esofagectomia transtoracica.
4. Cardiopatia coronarica attiva clinicamente significativa, cardiomiopatia clinicamente attiva o insufficienza cardiaca congestizia, malattia occlusiva delle arterie periferiche (PAOD, pAVK tedesco), o anamnesi di aneurisma aortico
5. Eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ma non limitati a, infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, evento cerebrovascolare o angina instabile.
6. Ipertensione incontrollata o scarsamente controllata (sistolica >160 mmHg o diastolica > 100 mmHg per > 4 settimane) nonostante la gestione medica standard.
7. Difetto valvolare clinicamente significativo
8. Anamnesi pregressa o attuale di altre neoplasie maligne non trattate radicalmente e senza evidenza di malattia da oltre 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo delle cellule basali trattato radicalmente e del carcinoma in situ della cervice
9. Criteri di non resecabilità, ad es.:
• Prova radiologicamente documentata di non resecabilità locale o tecnica
• Pazienti con coinvolgimento retroperitoneale (ad es. linfonodi paraaortici, paracavali o interaortocavali) (metastasi a distanza!)
10. Metastasi cerebrali note
11. Altre patologie interne o infezioni acute gravi
12. Polineuropatia periferica = Grado II NCI
13. Patologie infiammatorie croniche dell’intestino
14. Emorragia gastrointestinale di grado 3-4 nei 3 mesi precedenti il reclutamento.
15. Anamnesi di perforazione gastrica o fistole negli ultimi 6 mesi
16. Ferita grave o non cicatrizzata, ulcera o frattura ossea nei 28 giorni precedenti il reclutamento.
17. Il paziente si è sottoposto a importante intervento chirurgico nei 28 giorni precedenti il reclutamento, ad eccezione della stadiazione laparoscopica,
18. Somministrazione di terapia cronica antiaggregante, compresa aspirina (è ammesso l’uso giornaliero di aspirina alla dose massima di 325 mg/giorno), farmaci antinfiammatori non steroidei (tra cui ibuprofene, naprossene e altri), dipiridamolo o clopidogrel o agenti simili.
19. Anamnesi di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o altre tromboembolie significative (le trombosi della vena porta o del catetere venoso o le trombosi venose superficiali non si considerano “significative”) nei 3 mesi precedenti la randomizzazione.
20. Cirrosi di livello Child-Pugh B (o peggiore) o cirrosi (qualsiasi grado) e un’anamnesi di encefalopatia epatica o ascite.
21. Partecipazione ad altro studio clinico che prevede trattamenti nei 30 giorni precedenti il reclutamento e durante lo studio.
22. Soggetto in stato interessante o in allattamento o che prevede di iniziare una gravidanza entro 7 mesi dal termine del trattamento.
23. Pazienti confinati secondo decisione di autorità o tribunale (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
24. Qualsiasi altro trattamento antineoplastico concomitante, compresa l’irradiazione.
25. Abuso cronico corrente di alcol, nicotina o di droghe o storia di abuso cronico di alcol negli ultimi 12 mesi. L'abuso di nicotina è definito come = 25 pacchetti-anno (Willigendael et al., 2004).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of pathological complete or subtotal responses (pCR/pSR) (Phase II) |
| • Tasso di risposte patologiche complete o subtotali (pCR/pSR) valutate secondo i criteri di Becker (Fase II) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After surgery |
| Dopo la chirurgia |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase II
¿ R0 resection rate ¿ Progression-free survival (PFS) ¿ Overall survival (OS) ¿ pCR/pSR, OS and PFS (medians and rates) according to subgroup (intestinal vs. diffuse/mixed or unknown and GEJ vs. gastric) |
Fase II
¿ Tasso di resezione R0
¿ Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
¿ Sopravvivenza globale (OS)
¿ pCR/pSR, OS e PFS (valori mediani e tassi) secondo il sottogruppo (intestinale vs. diffuso/misto o sconosciuto e GEJ vs. gastrico)*
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
¿ R0 resection rate: after surgery
¿ PFS/OS: continuously
¿ Subgroup analyses: after study completion
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Tasso di resezione R0 : dopo la chirurgia
PFS/OS: continuamente nel corso dello studio
analisi secondo il sottogruppo: dopo completamento dello studio
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 63 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Database closure is defined as the end of the trial: Sites need to collect survival data of patients and are involved in the data cleaning process actively (e.g. additional source data may be requested and additonal monitoring visits may be neccessary). Therefore, database closure is considered the end of the trial. |
| La chiusura del database ¿ definita come la fine della sperimentazione: i siti devono raccogliere dati sulla sopravvivenza dei pazienti e sono coinvolti attivamente nel processo di pulizia dei dati (ad esempio potrebbero essere richiesti ulteriori dati e potrebbero essere necessarie visite di monitoraggio aggiuntive). Pertanto, la chiusura del database ¿ considerata la fine della sperimentazione |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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