Clinical Trial Results:
A Phase 2a Randomized, Multi-center, Open-Label, Pharmacokinetic, and Dose Response Study of Asfotase Alfa in Adult Patients with Pediatric-Onset Hypophosphatasia (HPP)
Summary
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EudraCT number |
2015-003131-35 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
21 Jun 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 Sep 2018
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First version publication date |
23 Sep 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AA-HPP-208
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02797821 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Alexion Pharmaceuticals, Inc
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Sponsor organisation address |
100 College Street, New Haven CT, United States,
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Public contact |
European Clinical Trial Information, Alexion Europe SAS, +33 147100606, clinicaltrials.eu@alexion.com
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Scientific contact |
European Clinical Trial Information, Alexion Europe SAS, +33 147100606, clinicaltrials.eu@alexion.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
21 Jun 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
21 Jun 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
21 Jun 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of asfotase alfa following administration of a range of dose regimens that encompasses the dose proven to be effective in children (in adult participants with pediatric-onset hypophosphatasia [HPP]).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with International Council for Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice, and the principles of the Declaration of Helsinki, in addition to following the laws and regulations of the country or countries in which a study is conducted.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Feb 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 14
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Worldwide total number of subjects |
27
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EEA total number of subjects |
13
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
24
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From 65 to 84 years |
3
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Twenty-seven participants were enrolled in this phase 2a study. Participants attended 4 study centres in 2 countries. The first participant was enrolled on 6 June 2016, and the last participant completed the study on 21 June 2017. | ||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Participants with documented paediatric-onset HPP, defined as onset of first signs/symptoms of HPP prior to 18 years of age, were enrolled. Twenty-seven participants were randomised, 8 to the 0.5 milligram (mg)/kilogram (kg) cohort, 10 in the 2.0 mg/kg cohort, and 9 in the 3.0 mg/kg cohort. The first dose of asfotase alfa was given on Day 1, Week | ||||||||||||||||
Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
27 | ||||||||||||||||
Number of subjects completed |
27 | ||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Asfotase Alfa 0.5 mg/kg Dose | ||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 0.5 mg/kg of asfotase alfa administered subcutaneously (SC) 3 times a week from Weeks 3 through 9 following the initial single dose on Day 1 in Week 1. | ||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Asfotase Alfa 0.5 mg/kg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
After the initial single dose of Asfotase Alfa 0.5 mg/kg on Day 1, 3 doses were administered each week.
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Arm title
|
Asfotase Alfa 2.0 mg/kg Dose | ||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 2.0 mg/kg of asfotase alfa administered SC 3 times a week from Weeks 3 through 9 following the initial single dose on Day 1 in Week 1. | ||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Asfotase Alfa 2.0 mg/kg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
After the initial single dose of Asfotase Alfa 2.0 mg/kg on Day 1, 3 doses were administered each week.
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Arm title
|
Asfotase Alfa 3.0 mg/kg Dose | ||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 3.0 mg/kg of asfotase alfa administered SC 3 times a week from Weeks 3 through 9 following the initial single dose on Day 1 in Week 1. | ||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Asfotase Alfa 3.0 mg/kg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
After the initial single dose of Asfotase Alfa 3.0 mg/kg on Day 1, 3 doses were administered each week.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Asfotase Alfa 0.5 mg/kg Dose
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Reporting group description |
Participants received 0.5 mg/kg of asfotase alfa administered subcutaneously (SC) 3 times a week from Weeks 3 through 9 following the initial single dose on Day 1 in Week 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Asfotase Alfa 2.0 mg/kg Dose
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Reporting group description |
Participants received 2.0 mg/kg of asfotase alfa administered SC 3 times a week from Weeks 3 through 9 following the initial single dose on Day 1 in Week 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Asfotase Alfa 3.0 mg/kg Dose
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Reporting group description |
Participants received 3.0 mg/kg of asfotase alfa administered SC 3 times a week from Weeks 3 through 9 following the initial single dose on Day 1 in Week 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
All participants
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All randomized participants
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Subject analysis set title |
Full Analysis Set (FAS)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All randomized participants who received ≥ 1 dose of study drug and had ≥ 1 pretreatment and ≥ 1 on-treatment PPi result.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Asfotase Alfa 0.5 mg/kg Dose
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Reporting group description |
Participants received 0.5 mg/kg of asfotase alfa administered subcutaneously (SC) 3 times a week from Weeks 3 through 9 following the initial single dose on Day 1 in Week 1. | ||
Reporting group title |
Asfotase Alfa 2.0 mg/kg Dose
|
||
Reporting group description |
Participants received 2.0 mg/kg of asfotase alfa administered SC 3 times a week from Weeks 3 through 9 following the initial single dose on Day 1 in Week 1. | ||
Reporting group title |
Asfotase Alfa 3.0 mg/kg Dose
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||
Reporting group description |
Participants received 3.0 mg/kg of asfotase alfa administered SC 3 times a week from Weeks 3 through 9 following the initial single dose on Day 1 in Week 1. | ||
Subject analysis set title |
All participants
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
All randomized participants
|
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Subject analysis set title |
Full Analysis Set (FAS)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All randomized participants who received ≥ 1 dose of study drug and had ≥ 1 pretreatment and ≥ 1 on-treatment PPi result.
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End point title |
Change In Plasma PPi From Baseline To Pre-3rd Dose At Week 9 | ||||||||||||||||
End point description |
Plasma PPi concentrations were determined using a specific enzyme-catalyzed reaction with a radiolabelled marker in a 3-step process. Baseline plasma PPi values were calculated by averaging pre-dose values from samples collected during the Run-in Period at -168, -156, -24, -12, and 0 hours before Baseline. Week 9 plasma PPi values were calculated using blood samples collected before administration of the 3rd dose. The analysis was a restricted maximum likelihood (REML)-based repeated measures mixed model with treatment, visit, sex, Baseline PPi, Baseline weight group (≥ median versus < median), and study drug lot assignment as factors and an unstructured covariance structure for within-subject correlation.
Per inclusion criteria, participants had to have had a Screening PPi concentration of ≥3.9 μM. Three participants (1 in each group) had Screening PPi concentrations of ≥3.9 micromolar (μM), but Baseline PPi values ranged between 3.5 to 3.8 μM.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline to Week 9
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Statistical analysis title |
Asfotase Alfa 0.5 mg/kg Dose, Asfotase Alfa 3.0 mg | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A fixed sequence testing procedure was performed to compare the 3.0 mg/kg cohort with the 0.5 mg/kg cohort first. The hypothesis testing for the second comparison of the 2.0 mg/kg cohort compared with the 0.5 mg/kg cohort was only performed if the null hypothesis was rejected for the previous comparison at a significance level of 0.05 (p-value <0.05). The primary endpoint was met if the null hypothesis was rejected for both comparisons at a significance level of 0.05 (both p-values <0.05).
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Comparison groups |
Asfotase Alfa 0.5 mg/kg Dose v Asfotase Alfa 3.0 mg/kg Dose
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Number of subjects included in analysis |
16
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [1] | ||||||||||||||||
Method |
REML | ||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares (LS) Means Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-1.88
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-2.544 | ||||||||||||||||
upper limit |
-1.216 | ||||||||||||||||
Notes [1] - REML-based repeated measures mixed model (treatment, visit, sex, Baseline PPi, Baseline weight group [≥median vs < median], and study drug lot assignment as factors) with an unstructured covariance structure for within-participant correlation. |
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Statistical analysis title |
Asfotase Alfa 0.5 mg/kg Dose, Asfotase Alfa 2.0 mg | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A fixed sequence testing procedure was performed to compare the 3.0 mg/kg cohort with the 0.5 mg/kg cohort first. The hypothesis testing for the second comparison of the 2.0 mg/kg cohort compared with the 0.5 mg/kg cohort was only performed if the null hypothesis was rejected for the first comparison at a significance level of 0.05 (p-value <0.05). The primary endpoint was met if the null hypothesis was rejected for both comparisons at a significance level of 0.05 (both p-values <0.05).
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Comparison groups |
Asfotase Alfa 0.5 mg/kg Dose v Asfotase Alfa 2.0 mg/kg Dose
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Number of subjects included in analysis |
18
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0008 [2] | ||||||||||||||||
Method |
Restricted maximum likelihood-based | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Means Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-1.193
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-1.805 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.581 | ||||||||||||||||
Notes [2] - REML-based repeated measures mixed model (treatment, visit, sex, Baseline PPi, Baseline weight group [≥median vs < median], and study drug lot assignment as factors) with an unstructured covariance structure for within-participant correlation. |
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End point title |
Change In Plasma PLP From Baseline To Pre-3rd Dose At Week 9 | ||||||||||||||||
End point description |
Plasma PLP was quantified using tandem liquid chromatography/mass spectrometry. Baseline plasma PLP values were calculated by averaging the pre-dose PLP values from blood samples collected during the Run-in Period at -168, -156, -24, -12, and 0 hours before Baseline. Week 9 PLP values were calculated using blood samples collected before the administration of the 3rd dose. The analysis was a REML-based repeated measures mixed model with treatment, visit, sex, Baseline PPi, Baseline weight group (≥ median versus < median), and study drug lot assignment as factors and an unstructured covariance structure for within- subject correlation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 9
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Statistical analysis title |
Asfotase Alfa 0.5 mg/kg Dose, Asfotase Alfa 3.0 mg | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Asfotase Alfa 0.5 mg/kg Dose v Asfotase Alfa 3.0 mg/kg Dose
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Number of subjects included in analysis |
17
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0128 [3] | ||||||||||||||||
Method |
REML | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Means Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-34.047
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-60.171 | ||||||||||||||||
upper limit |
-7.922 | ||||||||||||||||
Notes [3] - REML-based repeated measures mixed model (treatment, visit, sex, Baseline PPi, Baseline weight group [≥ median versus < median], and study drug lot assignment as factors) with an unstructured covariance structure for within-participant correlation. |
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Statistical analysis title |
Asfotase Alfa 0.5 mg/kg Dose, Asfotase Alfa 2.0 mg | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Asfotase Alfa 0.5 mg/kg Dose v Asfotase Alfa 2.0 mg/kg Dose
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Number of subjects included in analysis |
18
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0239 [4] | ||||||||||||||||
Method |
REML | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Means Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-29.492
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-54.723 | ||||||||||||||||
upper limit |
-4.261 | ||||||||||||||||
Notes [4] - REML-based repeated measures mixed model (treatment, visit, sex, Baseline PPi, Baseline weight group [≥ median versus < median], and study drug lot assignment as factors) with an unstructured covariance structure for within-participant correlation. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events (AEs) were monitored continuously throughout the study, from the run-in period through the safety follow-up call, which occurred 90 days after the last dose of study drug.
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Adverse event reporting additional description |
Results for AEs occurred in >5% of the overall Safety population. An AE was defined as any untoward medical occurrence in a participant administered a pharmaceutical product, biologic, or medical device, which did not necessarily have a causal relationship with the asfotase alfa.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Asfotase Alfa 0.5 mg/kg Dose
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Reporting group description |
Participants received 0.5 mg/kg of asfotase alfa administered SC 3 times a week from Weeks 3 through 9 following the initial single dose on Day 1 in Week 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Asfotase Alfa 2.0 mg/kg Dose
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Reporting group description |
Participants received 2.0 mg/kg of asfotase alfa administered SC 3 times a week 9 following the initial single dose on Day 1 in Week 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Asfotase Alfa 3.0 mg/kg Dose
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Reporting group description |
Participants received 3.0 mg/kg of asfotase alfa administered SC 3 times a week from Weeks 3 through 9 following the initial single dose on Day 1 in Week 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? No | |||
Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |