| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| idiopathic pulmonary fibrosis |
| Fibrose pulmonaire idiopathique |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10021240 |
| E.1.2 | Term | Idiopathic pulmonary fibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the trial will be to assess the effect of nintedanib on rate of change in extracellular matrix (ECM) turnover biomarker CRPM over 12 weeks which has shown to strongly associate with disease progression in patients with IPF in the PROFILE cohort.
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| L'objectif principal de l'essai est d'évaluer sur 12 semaines l'effet du nintedanib sur le taux de variation des biomarqueurs CRPM du renouvellement de la matrice extracellulaire (MEC) qui a montré être fortement associé à la progression de la maladie chez les patients avec FPI dans la cohorte PROFILE. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| A secondary objective is to confirm the observed results from the PROFILE cohort, i.e. to assess the predictive value of change in extracellular matrix (ECM) biomarkers CRPM, C1M and C3M over 12 weeks for disease progression as defined by FVC decline ≥10% or death over 52 weeks. |
| Un second objectif est de confirmer les résultats observés dans la cohorte PROFILE, c’est-à-dire d'évaluer la valeur prédictive de variation des biomarqueurs de la matrice extracellulaire (MEC) CRPM, C1M et C3M sur 12 semaines en ce qui concerne la progression de la maladie, définie par une baisse de la CVF ≥10 % ou le décès, sur 52 semaines. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Written informed consent consistent with ICH-GCP and local laws, signed prior to participation in the trial including any study related procedures being performed;
- Male or female patients aged =40 years at Visit 1;
- A clinical diagnosis of IPF within the last 3 years from visit 0, based upon the ATS/ERS/JRS/ALAT 2011 guideline;
- Chest high resolution computed tomography (HRCT) scan performed within 18 months of Visit 0;
- Combination of HRCT pattern, and surgical lung biopsy pattern (the latter if available) as assessed by central review are consistent with the diagnosis of IPF;
- FVC =80% of predicted normal at Visit 1. |
- Consentement éclairé signé conformément aux directives BPC-ICH et à la législation locale avant la participation à l'étude y compris la réalisation de toute procédure lié à l’étude (y compris toute période de wash-out requise ainsi que l’envoi de la HRCT et de la biopsie si cette dernière est disponible).
- Patient de sexe masculin ou féminin, âgés de 40 ans au moins lors de la visite 1.
- Diagnostic de FPI dans les 3 années précédant la visite 0 selon les directives de l’ATS/ERS/JRS/ALAT 2011.
- Scanner tomodensitométrique à haute résolution du thorax (HRCT), réalisé dans les 18 mois précédant la visite 0.
- Présence sur la HRCT et la biopsie (si celle-ci est disponible) de caractéristiques typiques de la FPI avérées par la relecture centralisée
- CVF ≥ 80% de la valeur normale théorique à la visite 1.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- ALT, AST > 1.5 fold upper limit of normal (ULN) at visit 1;
- Total bilirubin > 1.5 fold ULN at visit 1;
- Patients with underlying chronic liver disease (Child Pugh A, B or C hepatic impairment);
- Relevant airways obstruction (i.e. pre-bronchodilator FEV1/FVC <0.7 at visit 1);
- History of myocardial infarction within 6 months of visit 1 or unstable angina within 1 month of visit 1;
- Bleeding Risk:
-- Known genetic predisposition to bleeding;
-- Patients who require fibrinolysis, full-dose therapeutic anticoagulation (e.g. vitamin K antagonists, direct thrombin inhibitors, heparin, hirudin etc.) or high dose antiplatelet therapy;
-- History of haemorrhagic central nervous system (CNS) event within 12 months prior to visit 1;
-- History of haemoptysis or haematuria, active gastro-intestinal bleeding or ulcers and/or major injury or surgery within 3 months prior to visit 1;
-- International normalised ratio (INR) > 2 at visit 1;
-- Prothrombin time (PT) and partial thromboplastin time (PTT) > 150% of ULN at visit 1;
- Planned major surgery during the trial participation, including lung transplantation, major abdominal or major intestinal surgery;
- History of thrombotic event (including stroke and transient ischemic attack) within 12 months of visit 1;
- Creatinine clearance < 30 mL/min calculated by Cockcroft-Gault formula at Visit 1;
- Treatment with nintedanib, pirfenidone, azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine, any other investigational drug, n-acetylcysteine, prednisone/prednisolone >15 mg daily or >30 mg every 2 days OR use of other systemic corticosteroids as well as other investigational drugs within 4 weeks of visit 2;
- Known hypersensitivity to nintedanib, peanut, soya or to any other components of the study medication;
- Prior discontinuation of nintedanib treatment due to intolerability/ adverse events considered drug related;
- A disease or condition which in the opinion of the investigator may interfere with testing procedures or put the patient at risk when participating in this trial;
- Alcohol or drug abuse which in the opinion of the treating physician would interfere with the treatment and would affect patient's ability to participate in this trial;
- Patients not able to understand and follow study procedures such as but not limited to home spirometry, including completion of self-administered questionnaires without help;
- Women who are pregnant, nursing, who plan to become pregnant while in the trial or female patients with positive ß-HCG test at visit 1 and/or visit 2;
- Women of childbearing potential not willing or able to use highly effective methods of birth control per ICH M3 (R2) that result in a low failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly;
- Patients with acute IPF exacerbation or any respiratory tract infection in the four weeks prior to Visit 1 or during the screening period.
Visit 1 and/or Visit 2 should be postponed in case of an IPF exacerbation or respiratory tract infection. Refer to Section 6.1 for information on re-scheduling of visits;
- Patients who are currently participating in another trial or who have been participating in another trial within one month prior to Visit 1, and patients who have previously been enrolled in this trial.
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- ALT, AST > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) à la visite 1.
- Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN à la visite 1.
- Patients atteints de maladie chronique du foie sous-jacente (insuffisance hépatique avec un score de Child Pugh A, B ou C)
- Obstruction importante des voies aériennes (c-à-d rapport VEMS/CVF < 0,7, avant l’administration d’un bronchodilatateur) à la visite 1.
- Antécédents d’infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédant la visite 1 ou d’angor instable au cours du mois précédant la visite 1.
- Risque hémorragique :
•Prédisposition génétique connue aux hémorragies
•Patients requérant une fibrinolyse, un traitement anticoagulant à dose thérapeutique complète (par ex. Anti-vitamines K, inhibiteurs directs de la thrombine, héparine, hirudine, etc.) ou un traitement anti-agrégant plaquettaire à forte dose2.
•Antécédents d’événement hémorragique du système nerveux central au cours des 12 mois précédant la visite 1.
•Antécédents d’hémoptysie ou d’hématurie, d’hémorragie ou d’ulcères gastro-intestinaux actifs et/ou de lésion majeure ou d’intervention chirurgicale majeure au cours des 3 mois précédant la visite 1.
•Ratio normalisé international (INR) > 2 à la visite 1.
•Temps de prothrombine (PT) et le temps partiel de thromboplastine (PTT)> 150% de la LSN institutionnelle à la visite 1.
- Intervention chirurgicale majeure prévue pendant la participation à l’étude: transplantation pulmonaire, chirurgie abdominale majeure ou chirurgie intestinale majeure.
- Antécédents d’événement thrombotique (accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire compris) au cours des 12 mois précédant la visite 1.
- Clairance de la Creatinine < 30 mL/min calculée d’après la formule de Cockcroft–Gault à la visite 1
- Traitement par nintedanib, pirfenidone, azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine ou tout autre médicament en cours d’expérimentation, n-acetylcysteine, prednisone/prednisolone >15 mg par jour ou > 30 mg tous les 2 jours OU par tout autres corticoïdes systémiques au cours des quatre semaines précédant la visite 2.
- Hypersensibilité connue au nintedanib, à l’arachide, au soja, ou à tout autre composant des médicaments de l’étude
- Arrêt définitif de la prise du nintedanib dans le passé en raison d’intolérance/évènements indésirables considérés comme liés au traitement
- Maladie ou état qui, selon l’investigateur, est susceptible d’interférer avec les procédures de l’étude ou d’exposer le patient à un risque du fait de sa participation à l’étude.
- Consommation excessive d’alcool ou toxicomanie qui, selon le médecin traitant, pourrait interférer avec le traitement et pourrait affecter la capacité du patient à participer à l’étude.
- Patient incapable de comprendre et de suivre les procédures de l’étude, notamment l’examen de spirométrie à domicile et le remplissage des auto-questionnaires sans aide.
- Femmes enceintes, allaitant, qui envisageant une grossesse pendant l’essai ou ayant un test de grossesse positif (β-HCG) à la visite 1 et/ou à la visite 2.
- Femmes en âge de procréer refusant ou incapables d’utiliser une méthode contraceptive ayant fait ses preuves conformément à l’ICH M3 (R2), donnant un faible taux d’échec, inférieur à 1% par an, et étant utilisée constamment et correctement.
- Patients ayant eu des exacerbations sévères de la FPI ou toute autre infection des voies respiratoires dans les 4 semaines qui précèdent la visite 1 ou durant la période de screening. La visite 1 et / ou 2 doivent être reportées en cas d'exacerbation de la FPI ou d'infection des voies respiratoires. Se reporter à la Section 6.1 pour obtenir des informations sur la re-programmation des visites.
- Patients qui sont ou ont participé à un autre essai avec des médicaments expérimentaux dans le mois avant la visite 1 et les patients qui ont déjà été screenés dans cet essai.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1: The rate of change (slope) in blood CRPM from baseline to week 12.
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| 1: Le critère principal est le taux de variation (pente) de CRPM dans le sang de l’examen initial à la semaine 12. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: 12 weeks
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| 1: 12 semaines |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoint
1: Proportion of patients with disease progression as defined by absolute FVC (% predicted) decline ≥10% or death until week 52 based on in clinic supervised spirometry.
Secondary endpoints:
2: Rate of change (slope) in blood C1M from baseline to week 12 3: Rate of change (slope) in blood C3M from baseline to week 12.
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Le critère d'évaluation secondaire clé est
1: la proportion de patients présentant une progression de la maladie telle que définie par la baisse absolue de la CVF (% valeur théorique) ≥10% sur la base des spirométries supervisées à la clinique ou un décès jusqu'à la semaine 52.
Les critères secondaires sont
2: le taux de variation (pente) de C1M sanguin de l’examen initial à la semaine 12
3: le taux de variation (pente) de C3M sanguin de l’examen initial à la semaine 12. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: 52 weeks
2: 12 weeks
3: 12 weeks
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1: 52 semaines
2: 12 semaines
3: 12 semaines |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Information not present in EudraCT |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Information not present in EudraCT |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Information not present in EudraCT |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Information not present in EudraCT |
| E.6.13 | Others | Information not present in EudraCT |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Information not present in EudraCT |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Information not present in EudraCT |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 68 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 26 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 27 |
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