| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Uveal Melanoma |
| Melanoma uveale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer which starts and spreads from the pigmented cells of the eye |
| Tumore che inizia e si diffonde dalle cellule pigmentate dell'occhio |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025650 |
| E.1.2 | Term | Malignant melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The dual primary objectives are:
1) To compare the OS in all patients randomized to the tebentafusp monotherapy versus all patients randomized to the Investigator's Choice monotherapy
2) To compare the OS in all patients randomized to the tebentafusp monotherapy who develop a rash within the first week of treatment versus all patients randomized to the Investigator's Choice monotherapy
Both objectives relate to HLA A*0201 positive patients with advanced UM with no prior treatment in the metastatic setting |
I doppi obiettivi primari sono:
1) Confronto del sistema operativo in tutti i pazienti randomizzati alla monoterapia con tebentafusp rispetto a tutti i pazienti randomizzati alla monoterapia di Investigator's Choice
2) Confrontare il sistema operativo in tutti i pazienti randomizzati alla monoterapia con tebentafusp che sviluppano un'eruzione cutanea entro la prima settimana di trattamento rispetto a tutti i pazienti randomizzati alla monoterapia di Investigator's Choice
Entrambi gli obiettivi si riferiscono ai pazienti HLA A * 0201 positivi con messaggistica unificata avanzata senza alcun trattamento precedente in ambito metastatico |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To characterize the safety and tolerability of IMCgp100 in the intra-patient dose escalation regimen
¿ To characterize the PK profile of single-agent IMCgp100 in the intra-patient dose escalation regimen
¿ To assess the ORR comparing IMCgp100 and Investigator¿s Choice using RECIST v1.1 response criteria
¿ To assess the anti-tumor efficacy of IMCgp100 with the parameters of ORR, PFS, duration of response (DOR), and disease control rate (DCR)
¿ To evaluate the treatment and disease impact to HRQoL in patients treated with IMCgp100 versus patients treated with Investigator¿s Choice. HRQoL will be assessed using 2 established patient reported outcome instruments:
o EQ-5D,5L to enable an assessment of health status compared to population norms
o QLQ-C30 to provide an insight into domains of cancer-specific patient health
¿ To evaluate the incidence of anti-IMCgp100 antibody formation following multiple infusions of IMCgp100 in the intra-patient dose escalation regimen |
¿Caratterizzare sicurezza e tollerabilit¿ di IMCgp100 nel contesto di un regime di incremento posologico intra-paziente
¿Caratterizzare il profilo farmacocinetico (PK) di IMCgp100 in monoterapia nel contesto di un regime di incremento posologico intra-paziente
¿Confrontare il tasso di risposta obiettiva (ORR) di IMCgp100 e della terapia scelta dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST v. 1.1
¿Valutare l¿efficacia antitumorale di IMCgp100 in base ai parametri ORR, PFS, DOR e DCR
¿Valutare l¿impatto del trattamento e della malattia sulla qualit¿ di vita correlata alla salute, HRQoL in pazienti trattati con IMCgp100 rispetto ai pazienti trattati con la terapia scelta dallo sperimentatore. La HRQoL sar¿ valutata utilizzando due strumenti consolidati di valutazione degli esiti riferiti dal paziente attraverso EQ-5D,5L e QLQ-C30
¿Valutare l¿incidenza della formazione di anticorpi anti-IMCgp100 dopo diverse infusioni di IMCgp100 in regime di incremento posologico intra-paziente |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients age = 18 years of age at the time of informed consent
2. Ability to provide and understand written informed consent prior to any study procedures
3. Histologically or cytologically confirmed metastatic UM
4. Must meet the following criteria related to prior treatment:
• No prior systemic therapy in the metastatic or advanced setting including chemotherapy, immunotherapy, or targeted therapy
• No prior local, liver-directed therapy including chemotherapy, radiotherapy, radiofrequency ablation (RFA), or embolization
• Prior surgical resection of oligometastatic liver disease is allowed
• Prior neoadjuvant or adjuvant therapy is allowed provided administered in the curative setting in patients with localized disease. Patients may not be re-treated with Investigator's Choice therapy that was administered as adjuvant or neo-adjuvant treatment
5. HLA-A*0201 positive by central assay
6. Life expectancy of > 3 months as estimated by the investigator
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 or 1 at Screening
8. Patients must have measurable disease according to RECIST v.1.1 criteria
9. All other relevant medical conditions must be well-managed and stable, in the opinion of the
investigator, for at least 28 days prior to first administration of study drug
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1.Pazienti di ambo i sessi, di età = 18 anni al momento del consenso informato
2.Capacità di fornire e comprendere il consenso informato scritto prima di essere sottoposti a qualsiasi procedura prevista dallo studio
3.UM metastatico istologicamente o citologicamente confermato
4.Necessità di soddisfare i seguenti criteri relativi al trattamento precedente:
•Nessuna precedente terapia sistemica nel contesto di una malattia metastatica o avanzata, comprese chemioterapia, immunoterapia o terapia mirata
•Nessuna precedente terapia locale mirata al fegato, comprese chemioterapia, radioterapia, ablazione con radiofrequenza (Radiofrequency Ablation, RFA) o embolizzazione
•La precedente resezione chirurgica di una malattia epatica oligometastatica è consentita
•La precedente terapia neoadiuvante o adiuvante è consentita, a condizione che sia stata somministrata con intento curativo in pazienti con malattia localizzata. I pazienti non potranno essere ritrattati con una terapia scelta dallo sperimentatore che sarà stata somministrata come trattamento adiuvante o neoadiuvante
5.Positività di HLA-A*0201 stabilita centralmente
6.Aspettativa di vita > 3 mesi, secondo le stime dello sperimentatore
7.Punteggio del performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1 allo screening
8.I pazienti devono presentare una malattia misurabile ai sensi dei criteri RECIST v 1.1
9.Tutte le altre problematiche mediche rilevanti devono essere ben gestite e stabili, secondo il parere dello sperimentatore, da almeno 28 giorni al momento della prima somministrazione del farmaco in studio
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Pt with any out-of-range lab. values defined as:
•Serum creatinine > 1.5 × upper limit of normal &/or creatinine clearance < 50 mL/min
•Total bilirubin > 1.5 × ULN, except for pts with Gilbert's syndrome who are excluded if total bilirubin > 3.0 × ULN or direct bilirubin > 1.5 ×ULN
•Alanine aminotransferase > 3 × ULN
•Aspartate aminotransferase > 3 × ULN
•Absolute neutrophil count < 1.0 × 10^9/L
•Absolute lymphocyte count < 0,5 x 10^9/L
•Platelet count < 75 × 10^9/L
•Hemoglobin < 8 g/dL
•Potassium, magnesium, corr. calcium or phosphate abnormality of (v4.03) > grade 1
2.History of severe hypersensitivity reactions to other biologic drugs or monoclonal antibodies
3.Clinically significant cardiac disease or impaired cardiac funct., including any of the following:
•Clinically significant &/or uncontrolled heart disease such as congestive heart failure, uncontrolled hypertension, or clinically significant arrhythmia currently req. medical treatment
QTcF > 470 msec on screening electrocardiogram (ECG) or congenital long QT syndrome
•Acute myocardial infarction or unstable angina pectoris < 6 months prior to Screening
4.Presence of symptomatic or untreated central nervous system metastases, or CNS
metastases that require doses of corticosteroids within the prior 3 weeks to study D. 1.
Pts with brain metastases are eligible if lesions have been treated with localized
therapy and there is no evidence of PD for at least 4 weeks by MRI prior to the
first dose of study drug
5.Active infection requiring systemic antibiotic therapy. Pat. Requiring systemic antibiotics for infection must have completed therapy at least 1 week prior to the first dose of study drug
6.Known history of human immunodeficiency virus infection. Testing for HIV status is not necessary unless clinically indicated
7.Active hepatitis B virus or hepatitis C virus infection per institutional prot.
8.Malignant disease, other than that being treated in this study.
9.Any medical condition that would, in the inv.'s or Sponsor's judgment, prevent the pt's participation in the clinical study due to safety concerns, compliance with clinical study procedures or interpretation of study results
10.Pts receiving systemic steroid therapy or any other systemic immunosuppressive medication at any dose level, as these may interfere with the mechanism of action of study treatment. Local steroid therapies are acceptable
11.History of adrenal insufficiency
12.History of interstitial lung disease
13.History of pneumonitis that required corticosteroid treatment or current pneumonitis
14.History of colitis or inflammatory bowel disease
15.Major surgery within 2 weeks of the first dose of study drug
16.Radiotherapy within 2 weeks of the first dose of study drug, with the exception of palliative radiotherapy to a limited field, such as for the treatment of bone pain or a focally painful tumor mass
17.Use of hematopoietic colony-stimulating growth factors = 2 weeks prior to start of study drug. 18.Pregnant, likely to become pregnant, or lactating women
19.Women of child-bearing potential who are sexually active
20.Male pts must be surgically sterile or use double barrier contraception methods. |
1.Pz con i seguenti range di normalità
•Creatinina sierica > 1,5 x limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN) o
clearance della creatinina (calcolata mediante formula di Cockroft-Gault o misurata) <
50 ml/minuto
•Bilirubina totale > 1,5 × ULN, eccetto per i pz con sindrome di Gilbert, che devono
essere esclusi in presenza di una bilirubina totale > 3,0 × ULN o di una bilirubina
diretta > 1,5 × ULN
•Alanina aminotransferasi > 3 × ULN
•Aspartato aminotransferasi > 3 × ULN
•Conta assoluta dei neutrofili < 1,0 x 109/l
•Conta assoluta dei linfociti < 0,5 x 109/l
•Conta piastrinica < 75 x 109/l
•Emoglobina < 8 g/dl
•Valori anomali dei livelli di potassio, magnesio, calcio corretto o fosfato di grado >
1 secondo i criteri terminologici comuni di tossicità per gli eventi avversi del NCI
CTCAE
2.Antecedenti di gravi reazioni di ipersensibilità (per es. anafilassi) ad altri farmaci biologici o anticorpi monoclonali
3.Cardiopatia clinicamente rilevante o funzione cardiaca ridotta, incluso uno qualsiasi dei seguenti parametri:
•Cardiopatia clinicamente rilevante e/o non controllata, quale insufficienza cardiaca congestizia (di grado New York Heart Association = 2), ipertensione non controllata o aritmia clinicamente rilevante con necessità corrente di un trattam.medico
•QTcF > 470 msec all’elettrocardiogramma (ECG) di screening o sindrome del QT lungo congenita
•Infarto acuto del miocardio o angina pectoris instabile nei < 6 mesi precedenti lo screening
4.Presenza di metastasi del SNC sintomatiche o non trattate che abbiano richiesto la somministrazione di corticosteroidi nelle 3 settimane precedenti il Giorno 1 dello studio. I pz con metastasi cerebrali sono eleggibili a condizione che le lesioni siano state trattate con terapia localizzata e non vi sia evidenza di progressione alla RM da almeno 4 settimane al momento della somministrazione della prima dose del farmaco in studio
5.Infezione attiva che richieda una terapia antibiotica sistemica. I pz che hanno richiesto una terapia antibiotica sistemica per un’infezione devono aver completato tale terapia almeno 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio
6.Anamnesi nota di virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Il test dell’HIV non è richiesto se non in presenza di indicazione clinica.
7.Infezione attiva da virus dell’epatite B (HBV) o virus dell’epatite C (HCV), secondo il protocollo dell’istituto.
8.Patologia maligna diversa da quella oggetto del trattam. in studio.
9.Qualsiasi problematica medica che, secondo il parere dello sperimentatore, impedirebbe la partecipazione del pz allo studio clinico per timori sulla sicurezza, la compliance alle procedure dello studio clinico o l’interpretazione dei risultati dello studio
10. Pz in terapia con steroidi sistemici o altro farmaco immunosoppressivo sistemico a qualsiasi livello di dose in quanto possono interferire con il meccanismo d'azione del tratt in studio. Le terapie con steroidi locali (per es. farmaci otici, oftalmici, intraoculari o inalatori) sono accettabili
11 Storia di insufficienza surrenalica
12 Storia di malattia polmonare interstiziale
13 Storia di polmonite che richiede il trattam. con corticosteroidi o polmonite attiva
14 Storia di colite o malattia infiammatoria intestinale
15.Intervento di chirurgia maggiore nelle 2 settimane precedenti la prima dose del
farmaco in studio 16.Radioterapia nelle 2 settimane precedenti la prima dose del farmaco
in studio, eccetto radioterapia palliativa erogata in un campo limitato, come ad esempio
per il trattam. del dolore osseo o di una massa tumorale con dolore focale
17.Utilizzo di fattori di crescita ematopoietica stimolanti colonie (quali G-CSF, GMCSF, M-CSF) = 2 settimane prima dell’inizio del farmaco in studio. 18.Donne in stato di gravidanza, o con possibilità di iniziare una gravidanza, o in fase di allattamento
19 Donne in eta fertile sessual. attive
20. I pz maschi devono essere chirurgic. sterili o usare metodi contracc. a doppia barriera. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is OS, date of death in relation to study enrollment. |
| L'endpoint primario è OS, la data di morte in relazione all'iscrizione allo studio |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| throughout the whole trial |
| Durante l'intero studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Tolerability: Dose interruptions, reductions, and dose intensity of all administered agents
2) Serum PK parameters (eg, area under the curve (AUC), Cmax, time of maximum concentration (Tmax), t1/2)
3) Tumor response over time as determined by RECIST v.1.1 response criteria based on blinded independent central review (BICR)
4) Additional measures of efficacy including ORR, PFS, DOR, time to response and DCR (defined at 24 weeks)
5) EQ-5D,5L and EORTC QLQ C30 change from Baseline over time and between treatment strategies
6) Assessments of anti-IMCgp100 antibody formation |
1) Tollerabilità: interruzioni della dose, riduzioni e intensità della dose di tutti
gli agenti somministrati
2) Parametri PK sierici (ad es. Area sotto la curva (AUC), Cmax, tempo di
concentrazione massima (Tmax), t1 / 2)
3) Risposta del tumore nel tempo come determinato dai criteri di risposta RECIST v.1.1
basati sulla revisione centrale indipendente in cieco (BICR)
4) Ulteriori misure di efficacia tra cui ORR, PFS, DOR, tempo di risposta e DCR
(definito a 24 settimane)
5) EQ-5D, 5L e EORTC QLQ C30 cambiano rispetto al basale nel tempo e tra le strategie
di trattamento
6) Valutazioni della formazione di anticorpi anti-IMCgp100 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) throughout the whole trial
2) see protocol table 7-6
3) Screening, Every 12 weeks from C5D1 until confirmed PD per irRECIST or patient withdrawal. After EOT, during PD follow-up, every 12 weeks until PD per irRECIST or lost to follow-up
4) throughout the whole study
5) C1D1, on D1 of every other cycle to C5D1, every 4th cycle thereafter beginning with C9D1, and EOT. Disease Progression FU and survival FU: every 3M
6) Predose C1D1, C1D8, C2D1, C3D1, C5D1, C7D1, C9D1, C11D1, C13D1, EOT at visit
|
1) durante l'intero processo
2) vedi tabella dei protocolli 7-6
3) Screening, ogni 12 settimane dalla C5D1 fino al PD confermato per IRRECISTA o al
ritiro del paziente. Dopo EOT, durante il follow-up del PD, ogni 12 settimane fino
a PD per irRECIST o perso al follow-up
4) durante l'intero studio
5) C1D1, su D1 di ogni altro ciclo fino a C5D1, ogni 4 ° ciclo da quel momento in
poi con C9D1 e EOT. Progressione della malattia FU e sopravvivenza FU: ogni 3M
6) Predire C1D1, C1D8, C2D1, C3D1, C5D1, C7D1, C9D1, C11D1, C13D1, EOT a visita |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study will be when a minimum of 80% of the patients have completed the follow-up for OS or discontinued the study for any reason, and all patients have completed treatment or post-study access to study drug is established, or if the study is terminated early. |
| La fine dello studio avverr¿ quando un minimo dell¿ 80% dei pazienti avranno completato il follow-up per OS oppure avranno interrotto lo studio per qualsiasi motivo, e tutti i pazienti avranno completato il trattamento oppure l'accesso al farmaco in studio post-studio sar¿ stato accertato, oppure se lo studio ¿ terminato in anticipo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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