Clinical Trial Results:
A phase II, open-label, non-controlled, intra-patient dose-escalation study to characterize the pharmacokinetics after oral administration of eltrombopag in pediatric patients with refractory, relapsed or treatment-naive severe aplastic anemia or recurrent aplastic anemia.
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results.
Please use https://www.novctrd.com for complete trial results.
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Summary
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EudraCT number |
2015-003166-91 |
Trial protocol |
GB PT NL |
Global end of trial date |
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Apr 2025
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First version publication date |
11 Apr 2025
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CETB115E2201
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03025698 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma, AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
22 Apr 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
22 Apr 2022
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Global end of trial reached? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To characterize the PK of eltrombopag at the highest dose after oral administration in pediatric patients with SAA.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
30 Sep 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 24
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Worldwide total number of subjects |
51
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EEA total number of subjects |
1
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
30
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Adolescents (12-17 years) |
21
|
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Due to low participant numbers in Cohort A regimens 1 and 2, this report will focus on total participants in Cohort A and Cohort B. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Study was conducted in 19 sites in 6 countries. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Total Cohort A (Regimens 1 & 2) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Regimen 1: Participants received hATG (ATGAM®), CsA and eltrombopag beginning on Day 1. Regimen 2: Participants received CsA and eltrombopag beginning on Day 1. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Eltrombopag
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Investigational medicinal product code |
ETB115
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet, Powder for oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Eltrombopag tablets were supplied at dose strengths of 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, and 75 mg or as a 25 mg powder for oral solution.
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Arm title
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Cohort B | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who previously had untreated SAA received hATG, CsA and eltrombopag beginning on Day 1. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Eltrombopag
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Investigational medicinal product code |
ETB115
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet, Powder for oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Eltrombopag tablets were supplied at dose strengths of 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, and 75 mg or as a 25 mg powder for oral solution.
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| Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Added for reader clarification [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Added for reader clarification |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Total Cohort A (Regimens 1 & 2)
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Reporting group description |
Regimen 1: Participants received hATG (ATGAM®), CsA and eltrombopag beginning on Day 1. Regimen 2: Participants received CsA and eltrombopag beginning on Day 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort B
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Reporting group description |
Participants who previously had untreated SAA received hATG, CsA and eltrombopag beginning on Day 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Total Cohort A (Regimens 1 & 2)
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Reporting group description |
Regimen 1: Participants received hATG (ATGAM®), CsA and eltrombopag beginning on Day 1. Regimen 2: Participants received CsA and eltrombopag beginning on Day 1. | ||
Reporting group title |
Cohort B
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Reporting group description |
Participants who previously had untreated SAA received hATG, CsA and eltrombopag beginning on Day 1. | ||
Subject analysis set title |
Total Cohort A (Regiments 1 & 2): 1 to < 6 years
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Regimen 1: hATG (ATGAM®), CsA and eltrombopag begin on Day 1.
Regimen 2: CsA and eltrombopag begin on Day 1.
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Subject analysis set title |
Cohort B (1 to < 6 years)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Previously untreated SAA, hATG (ATGAM®), CsA and eltrombopag begin on Day 1 and all patients will be treated with the same regimen
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Subject analysis set title |
Total Cohort A (Regiments 1 & 2)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Regimen 1: hATG, CsA and eltrombopag begin on Day 1. Regimen 2: CsA and eltrombopag begin on Day 1.
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Subject analysis set title |
Total Participants
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Response to all participants in the study exposed to eltrombopag per age group.
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Subject analysis set title |
Total Cohort A (Regiments 1 & 2): 1 to < 6 years
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Regimen 1: hATG (ATGAM®), CsA and eltrombopag begin on Day 1.
Regimen 2: CsA and eltrombopag begin on Day 1.
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Subject analysis set title |
Cohort B (1 to < 6 years)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Previously untreated SAA, hATG (ATGAM®), CsA and eltrombopag begin on Day 1 and all patients will be treated with the same regimen
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End point title |
Eltrombopag PK parameters: AUCtau, AUClast [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AUC tau: Area under the curve calculated to the end of the dosing interval ( tau)
(mass*time/volume)
AUC last: Area under the curve calculated to the last quantifiable concentration point (Tlast)
(mass*time/volume)
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
11 weeks after dose initiation or later when patients are taking the highest dose
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistics planned |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Eltrombopag PK parameter: Cmax [2] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Cmax is the observed maximum plasma concentration following administration (mass/volume)
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
11 weeks after dose initiation or later when patients are taking the highest dose
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistics planned |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Eltrombopag PK parameter: Ctrough at the highest dose level [3] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Ctrough is the pre-dose plasma concentration (mass/volume).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
11 weeks after dose initiation or later when patients are taking the highest dose
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| Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistics planned |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants with an overall response and percentage of participants with a platelet response [4] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Overall response rate (ORR) is defined as the percentage of participants who have achieved a complete response (CR) or partial response (PR) by the Investigator.
CR criteria: Platelet (PLT) and red blood cell (RBC) transfusion independence, Normal age-adjusted Hgb, PLT >100 × 10^9/L and absolute neutrophil count (ANC) >1.5 × 10^9/L.
PR: PLT and RBC Transfusion independence and at least 2 of the following criteria: Reticulocytes >30 × 10^9/L, PLT >30 × 10^9/L, ANC >1.5 x 10^9L.
PLT transfusion independence is defined as a period for at least 28 days without PLT transfusion.
Platelet response rate (PRR): Platelet response is comprised of CR + PR based on the following criteria: CR: PLT >100 × 10^9/L; PR: PLT >30 × 10^9/L
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12, Week 26, Week 52, Week 78
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| Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: No statistics planned |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Hematologic counts (platelets (blood), neutrophils (blood)) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Individual Platelets (PLT) and neutrophil counts were summarized for all participants.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12, Week 26, Week 52, Week 78
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Hematologic counts (hemoglobin (blood)) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Individual hemoglobin (Hgb) counts were summarized for all participants.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12, Week 26, Week 52, Week 78
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number and frequency of Red Blood Cell (RBC) transfusion | ||||||||||||||||||
End point description |
Number of transfusions during the treatment period refers to total number of RBC transfusions participants have received while on treatment.
Frequency of transfusions during the treatment period refers to number of RBC transfusions during the treatment period divided by number of months of treatment duration.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of first dose to approx. 3 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Number and frequency of Platelet (PLT) transfusion | ||||||||||||||||||
End point description |
Number of transfusions during the treatment period refers to total number of PLT transfusions participants have received while on treatment.
Frequency of transfusions during the treatment period refers to number of PLT transfusions during the treatment period divided by number of months of treatment duration.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of first dose to approx. 3 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Total duration of Red Blood Cell (RBC) transfusion independence during the treatment period | |||||||||||||||
End point description |
RBC transfusion independence is defined as a period of time of at least 56 days without RBC transfusion.
Duration of RBC transfusion independence is defined as a period of time of at least 56 days without RBC transfusion. First transfusion duration was calculated as the date of the day before the first transfusion after baseline minus the date of first exposure eltrombopag + 1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of first dose to approx. 1074 days
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Total duration of Platelet (PLT) transfusion independence during the treatment period | |||||||||||||||
End point description |
Duration of RBC transfusion independence defined as the period of time between a participant’s last RBC and platelets transfusion and withdrawal from the trial or trial completion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of first dose to approx. 1100 days
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Maximum duration of platelet (PLT) transfusion independence | ||||||||||||
End point description |
Maximum duration of PLT transfusion independence that is defined as a period of time of at least 28 days without platelet transfusion. First transfusion duration was calculated as the date of first transfusion after baseline minus the date of first exposure eltrombopag + 1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of first dose to approx. 3 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Maximum duration of Red Blood Cell (RBC) transfusion independence | |||||||||||||||
End point description |
RBC transfusion independence is defined as a period of time of at least 56 days without RBC transfusion.
Maximum duration of RBC transfusion independence is defined as a period of time of at least 56 days without RBC transfusion. First transfusion duration was calculated as the date of first transfusion after baseline minus the date of first exposure eltrombopag + 1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of first dose to approx. 3 years
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Overall Bone marrow cellularity | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of cells in bone marrow biopsy - a comprehensive diagnostic evaluation to distinguish between the various bone marrow disorders.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, Week 26, Week 52, Week 78 and then annually up to 3 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Bone marrow morphology | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of morphology (erythropoiesis, granulopoiesis, megakaryopoiesis, CD34+ (blast cells) cells in bone marrow aspirate - a comprehensive diagnostic evaluation to distinguish between the various bone marrow disorders.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, Week, 26, Week 52, Week 78
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Bone marrow cytogenetics | ||||||||||||||||||
End point description |
Number of bone marrow cytogenetics (chromosomal structure) by kryotyping and Fluorescence in situ hybridization (FISH). This is a comprehensive diagnostic evaluation to distinguish between the various bone marrow disorders.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
at Week 26
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Acceptability and palatability for both tablets and powder formulation for oral solution (PfOS) | ||||||||||||||||||
End point description |
Standardized (total) summary score, ranged from 0-100 was derived from all items from the questionnaire based on a scoring matrix. The questionnaire was completed by parents and caregivers of patients under 12 years of age (ObsRO) and a questionnaire completed by patients 12 years and older (PRO).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 to up to Week 78
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Clonal evolution to Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of participants with clonal evolution to PNH.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week (W) 26 Day (D) 1, W52D1, W78D1
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Exposure (AUCtau) - response relationship of eltrombopag and overall response rate by age groups - Total participants | ||||||||||||||||||||
End point description |
Pharmacokinetic parameter (AUCtau) of eltrombopag at the highest dose in relationship to overall response rate.
AUC tau: Area under the curve calculated to the end of the dosing interval ( tau)
(mass*time/volume)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 to up to Week 78
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Exposure (Cmax, Ctrough) - response relationship of eltrombopag and overall response rate by age groups - Total participants | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Pharmacokinetic parameters (Cmax and Ctrough) of eltrombopag at the highest dose in relationship to overall response rate.
Cmax is the observed maximum plasma concentration following administration (mass/volume).
Ctrough is the pre-dose plasma concentration (mass/volume).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 to up to Week 78
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Exposure (AUCtau) - response relationship of eltrombopag and platelet response rate by age groups - Total participants | ||||||||||||||||||||
End point description |
Pharmacokinetic parameter (AUCtau) of eltrombopag at the highest dose in relationship to platelet response rate.
AUC tau: Area under the curve calculated to the end of the dosing interval ( tau)
(mass*time/volume)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 to up to Week 78
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Exposure (Cmax, Ctrough) - response relationship of eltrombopag and platelet response rate by age groups - Total participants | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Pharmacokinetic parameters (Cmax and Ctrough) of eltrombopag at the highest dose in relationship to platelet response rate.
Cmax is the observed maximum plasma concentration following administration (mass/volume).
Ctrough is the pre-dose plasma concentration (mass/volume).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
or up to Week 26 when the PK highest dose has been achieved
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Alternate overall response rate (aORR) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Alternate overall responses were derived using hematological parameters (i.e., hemoglobin, platelet, reticulocyte, and ANC). aORR is defined as the percentage of participants who achieved an alternate complete response (aCR) or an alternate partial response (aPR)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12, Week 26, Week 52, and Week 78.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Pharmacokinetics (PK) of eltrombopag at the starting dose (AUCtau) | ||||||||||||
End point description |
PK parameter, AUCtau.
AUC tau: Area under the curve calculated to the end of the dosing interval (tau) (mass*time/volume)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 3 Day 1
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
PK of eltrombopag at the starting dose (Cmax) | ||||||||||||
End point description |
PK parameter, Cmax
Cmax is the observed maximum plasma concentration following administration (mass/volume)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 3 Day 1
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
PK of eltrombopag at the starting dose (Ctrough) | ||||||||||||
End point description |
PK parameter, Ctrough
Ctrough is the pre-dose plasma concentration (mass/volume).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 3 Day 1
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
All Collected Deaths | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Adverse events and on-treatment deaths were collected from the first dose of study treatment up to 30 days after last dose of study medication, for a maximum duration of XXX days.
Post-treatment survival follow-up deaths were collected 31 days after last dose of study medication until the end of the study, up to XXX days.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
Pre-treatment deaths: from randomization up to before treatment, Post-treatment survival follow-up deaths: Up to approx. XXX months after the end of treatment for the data cut-off, approx. XXX weeks
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse Events (AEs) were collected from first dosing (Day 1) until date of the last follow-up for the primary analysis, up to 234 weeks.
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Adverse event reporting additional description |
An Adverse Event (AE) is any untoward medical occurrence in a clinical investigation participant after providing written informed consent for participation in the study. Therefore, an AE may or may not be temporally or causally associated with the use of a medicinal (investigational) product.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
26.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cohort A (Regimen 2)
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Reporting group description |
Regimen 2: CsA and eltrombopag begin on Day 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort A (Regimen 1)
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Reporting group description |
Regimen 1: hATG (ATGAM®), CsA and eltrombopag begin on Day 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort B
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Reporting group description |
Previously untreated SAA, hATG (ATGAM®), CsA and eltrombopag begin on Day 1 and all patients will be treated with the same regimen | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Total Patients
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Reporting group description |
All participant in Total Cohort A & Cohort B. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Total Cohort A (Regimens 1 & 2)
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Reporting group description |
Regimen 1: hATG (ATGAM®), CsA and eltrombopag begin on Day 1.Regimen 2: CsA and eltrombopag begin on Day 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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25 Apr 2017 |
Provided further clarification of the study population in Cohort A.
Provided dose modification guidelines for G3/4 AEs that are not liver related and are not AEs of special interest.
Designated that selected hematology, biochemistry tests and
Cyclosporine (CsA) levels could be performed by local lab to facilitate the management of the patients by the site. |
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16 Aug 2017 |
Modified the ECG monitoring plan to include ECG evaluations at Tmax (time of Cmax) after single dose and at steady-state with eltrombopag treatment.
Updated to include additional ECG assessments. |
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21 Dec 2017 |
Introduced an optional consent form to allow for screening bone marrow aspirate and biopsy specimens to be sent to and analyzed by the central laboratory prior to enrollment. |
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05 Oct 2018 |
Provided guidance regarding the use of medications belonging to the azole class of antifungal agents.
Provided guidance regarding patients already receiving CsA at the time
of study entry.
Provided guidance regarding appropriate follow up for patients who
discontinue eltrombopag prior to completion of the 26-week Treatment
Period.
Clarified changes of tablets of eltrombopag used in this study, visit
frequency during long-term follow up, and ECG monitoring plan. |
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20 Aug 2020 |
Aligned bone marrow aspirate collection with bone marrow biopsy at Week 12 and Week 78 in order to monitor clonal evolution in the early and late phases of study treatment.
Clarified the secondary objectives.
Clarified requirements prior to PK sampling.
Modified the process of bone marrow karyotyping at screening and added additional probes to improve screening for chromosomal abnormalities.
Clarified exclusion and inclusion criteria.
Modified guidelines for eltrombopag dose adjustment.
Clarified study treatment modifications in case of bone marrow fibrosis and cytogenetic abnormalities.
Clarified which abnormalities will not be reported as AEs or SAEs.
Modified clonal evolution reporting so that it is consistent across all ETB115 clinical trials.
Modified treatment for eltrombopag and CsA to be permitted beyond Week 104. |
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16 Apr 2021 |
Aligned protocol sections 5.1 ‘Patient population’ and 10.8 ‘Sample size calculation’ to the Pediatric Investigation Plan (PIP) for SAA (EMEA-000170-PIP03-13-M04).
Modified objective for exploratory biomarker analysis.
Added, as per Novartis guidance, risk mitigation procedures during the public health emergency declared by local or regional authorities. |
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20 Apr 2022 |
Removed objective #14 exploratory biomarker analysis of assessing proteomics in urine samples as the sample size collected was inadequate to perform a rigorous data analysis and correlate with treatment effect.
Clarified that eltrombopag re-initiation was allowed only during the Study Treatment phase until Week 26.
Clarified that patients whose SAA progressed during the Follow-up and Long-term Follow-up Period were to be discontinued from the study and that they may receive any SAA therapy at the discretion of the treating physician outside this study.
Clarified that any case of MDS or AML must be reported as an adverse event throughout the study, including the Follow-up Period or the Long-term Follow-up Period.
Clarified that any cytogenetic abnormality detected was to be recorded in the Cytogenetics CRF, and if clinically significant, was to be reported as an adverse event.
Clarified that SAA progression, as determined by the investigator, was to be reported as an adverse event throughout the study, including the Follow-up Period or the Long-term Follow-up Period.
Clarified that patients who progressed to MDS/AML or receive HSCT will be discontinued from the study, and they will not to be monitored during the Follow-up and Long-term Follow-up periods. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com for complete trial results. | |||
