| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Small-Cell Lung Cancer |
| carcinoma polmonare non a piccole cellule |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most common type of lung cancer. It usually grows and spreads more slowly than small cell lung cancer. |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Step 1 (phase II) 2:1 randomized non-comparative one stage Fleming phase II
Primary objective
To evaluate the overall survival (OS) rate at 12 months in HLA-A2 positive patients with locally advanced (IIIB) or metastatic (IV) NSCLC as 2nd or 3rd line therapy after failure of checkpoint-inhibitor regimens.
Step 2 (conditional phase III) comparative randomized phase III
Primary objective
To demonstrate that OSE2101 is superior to control treatment with respect to overall survival (OS) in HLA-A2 positive patients with locally advanced (IIIB) or metastatic (IV) NSCLC as 2nd or 3rd line therapy after failure of checkpoint-inhibitor regimens. |
Step 1 (fase II) fase II a uno stadio (Fleming) non comparativa randomizzata in rapporto 2:1
Obiettivo primario
• Valutare il tasso di sopravvivenza complessiva (OS) a 12 mesi in pazienti HLAA2
positivi con NSCLC avanzato come terapia di 2a o 3a linea dopo il
fallimento di regimi a base di inibitori del checkpoint.
Step 2 (fase III condizionata) fase III comparativa randomizzata in rapporto 2:1
Obiettivo primario
• Dimostrare che OSE2101 è superiore al trattamento di controllo con riferimento
alla OS in pazienti HLA-A2 positivi con NSCLC avanzato come terapia di 2a o
3a linea, dopo il fallimento di regimi a base di inibitori del checkpoint |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Step 1 (phase II) :
Secondary objectives
• To describe secondary measures of clinical efficacy including disease control rate (DCR) at 6 and 12 months, Health-related Quality of life and PFS, objective response rate (ORR) and evaluate duration of response (DR)
• To assess the safety and tolerability in the 2 treatment arms
• To describe patient reported outcomes (PRO) disease/treatment related symptoms of lung cancer, and general health status.
Step 2 (conditional phase III):
Secondary objectives
• To compare secondary measures of clinical efficacy including DCR at 6 months, Quality of life and PFS,
• To assess the safety and tolerability of OSE2101 compared to the control group |
Step 1 (fase II) fase II a uno stadio (Fleming) non comparativa randomizzata in rapporto 2:1
Obiettivi secondari
• Descrivere misure secondarie di efficacia clinica, fra cui il tasso di controllo
della malattia (DCR) a 6 e 12 mesi, la qualità della vita correlata alla salute
(QoL) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta
oggettivo (ORR) e valutare la durata della risposta (DR)
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità
• Descrivere gli esiti riferiti dal paziente (PRO), i sintomi del cancro al polmone
collegati alla malattia/al trattamento
Step 2 (fase III condizionata) fase III comparativa randomizzata in rapporto 2:1
Obiettivi secondari
• Confrontare misure secondarie di efficacia clinica, fra cui il DCR a 6 mesi, la
QoL correlata alla salute e la PFS
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di OSE2101 rispetto al trattamento di
controllo |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Protection of study subjects and compliance
1. Signed and dated informed consent document indicating that the patient has been informed of all the pertinent aspects of the trial prior to enrollment.
2. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures.
Demography
3. Female or male, 18 years of age or older.
Cancer Diagnosis and treatment
4. Histologically or cytologically proven diagnosis of NSCLC that is locally advanced (stage III) unsuitable for radiotherapy or metastatic (stage IV) according to the 8th edition of tumor, node, metastasis (TNM) in Lung Cancer published by the International Union Against Cancer and the American Joint Committee on Cancer.
5. Subjects with disease recurrence or progression after therapy with an immune checkpoint inhibitor and platinum based chemotherapy:
- either 1st line chemotherapy followed by 2nd line checkpoint inhibitor,
- or 1st line combination of checkpoint inhibitor and chemotherapy
Patients with progression during or within 12 months after the end of ICI as sequential or concomitant platinum-based chemotherapy ± radiation for locally advanced disease (stage III) are eligible.
6. Subjects with measurable or non-measurable lesions.
7. Subjects must express HLA-A2 phenotype as assessed serologically.
8. Subjects must be considered suitable for chemotherapy with either single-agent pemetrexed or docetaxel.
9. Subjects with brain metastases are eligible if treated (whole brain radiotherapy, stereotaxic radiotherapy, surgery) at least 3 weeks prior to initiation of study treatment and have no symptoms related to brain metastases for at least 2 weeks before initiation of study treatment and are not taking any forbidden medications (see Section 4.3.5 of the protocol).
10. Any prior chemotherapy, immunotherapy, radiation therapy or surgeries must have been completed at least 3 weeks prior to initiation of study treatment.
11. Any toxicity from prior therapy must have recovered to = Grade 1 (except alopecia).
Clinical status
12. ECOG performance status 0-1.
13. Adequate organ function as defined by all the following criteria:
a. Albuminemia > 25g/L
b. Serum aspartate transaminase (AST) and serum alanine transaminase (ALT) = 1.5 x upper limit of normal (ULN) with alkaline phosphatase = 2.5 x ULN, or AST and ALT = 5 x ULN if liver function abnormalities are due to liver metastases.
c. Total serum bilirubin = 1.5 x ULN
d. Absolute neutrophil count (ANC) = 1500/microliters
e. Platelets 100000/microliters
f. Hemoglobin = 9.0 g/dL (in the absence of transfusion within 2 weeks before randomization)
g. Creatinine clearance (based on modified Cockcroft-Gault formula) = 45 ml/min. |
Protezione dei soggetti dello studio e conformità
1. Documento di consenso informato firmato e datato indicante che il paziente è
stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio prima
dell'arruolamento
2. Disponibilità e capacità di rispettare le visite stabilite, i piani di trattamento, i
test di laboratorio e altre procedure dello studio
Demografia
3. Uomini o donne, 18 anni di età o oltre
Diagnosi e trattamento del cancro
4. Diagnosi di NSCLC, dimostrato istologicamente o citologicamente essere
localmente avanzato (III), non trattabile con radioterapia, oppure metastatico
(fase IV), secondo l’ottava edizione di Tumore, nodo, metastasi (TNM) nel
cancro al polmone, pubblicata dalla International Union Against Cancer e
dall'American Joint Committee on Cancer
5. Soggetti con ricorrenza o progressione della malattia dopo terapia con un
inibitore del checkpoint immunitario e chemioterapia a base di platino:
• chemioterapia di 1a linea seguita da inibitore del checkpoint di 2a linea
• oppure combinazione di 1a linea di inibitore del checkpoint e
chemioterapia
Sono eleggibili i pazienti che manifestano progressione durante o nel corso
di 12 mesi dopo la fine del trattamento con ICI come chemioterapia a base
di platino successiva o concomitante ± radioterapia per malattia localmente
avanzata (stadio III)
6. Soggetti con lesioni misurabili o non misurabili
7. I soggetti devono esprimere il fenotipo HLA-A2 in base a valutazione
sierologica
8. I soggetti devono essere considerati adatti alla chemioterapia con almeno uno
degli agenti pemetrexed o docetaxel
9. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se trattati (radioterapia cerebrale
completa, radioterapia stereotassica, chirurgia) almeno 3 settimane prima
dell’inizio del trattamento dello studio e se non hanno sintomi relativi a
metastasi cerebrali per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento
dello studio e non stanno assumendo alcun farmaco proibito (vedere la sezione
4.3.5 del protocollo).
10. Eventuali chemioterapie, immunoterapie, terapie ormonali, radioterapie o
terapie chirurgiche precedenti devono essere state completate almeno 3
settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio
11. Eventuali tossicità derivanti da terapie precedenti devono essere state
ricondotte a un livello = al Grado 1 (tranne l'alopecia)
Stato clinico
12. Stato di performance ECOG 0-1
13. Adeguata funzione degli organi, come definita da tutti i seguenti criteri:
• Albuminemia > 25 g/l
• Aspartato aminotransferasi sierica (AST) e alanina aminotransferasi
(ALT) sierica = 1,5 x limite superiore della normalità (ULN) con fosfatasi
alcalina = 2,5 x ULN, o AST e ALT = 5 x ULN se le anomalie della
funzione epatica sono dovute a metastasi epatiche
• Bilirubina totale nel siero = 1,5 x ULN
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1500 µl
• Piastrine = 100.000 µl
• Emoglobina = 9,0 g/dl (in assenza di trasfusioni entro 2 settimane prima
della randomizzazione)
• Clearance della creatinina (in base alla formula di Cockcroft-Gault
modificata) = 45 ml/min |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Cancer Diagnosis and treatment
1. Small-cell lung cancer/mixed NSCLC with small cell component or other neuroendocrine lung cancers (typical and atypical carcinoids, large-cell neuroendocrine carcinomas).
2. Patients with squamous cell carcinoma histology, and who had docetaxel as part of their prior chemotherapy will not be eligible for this trial.
3. Current or previous treatment with investigational therapy in another therapeutic clinical trial (interrupted less than 4 weeks before study treatment initiation).
4. Patients whose tumor harbors EGFR gene mutation that sensitizes tumors to TKI (EGFR exon 18-21) or ALK rearrangement.
5. Ongoing immunotherapy (checkpoint inhibition, antigen immunotherapy that would be scheduled to continue concomitantly to the study).
6. Spinal cord compression (unless treated with the patient attaining good pain control and stable or recovered neurologic function), carcinomatous meningitis, or leptomeningeal disease
7. Patients with squamous cell histology or non-squamous cell histology previously treated by pemetrexed and with a contraindication for docetaxel with grade = 2 neuropathy or hypersensitivity reaction to medications formulated with polysorbate 80 (Tween 80) as they could be randomly assigned to Arm B.
Medical history and clinical status
8. Patients with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids or other immunosuppressive medications.
9. Treatment with corticosteroids in the last 3-week period before inclusion, except for topical, ocular, intra-articular, intranasal, and inhaled corticosteroids with minimal systemic absorption (e.g. with a dose = 500 microgram beclomethasone equivalent for inhaled steroids), or adrenal replacement steroid doses = 10 mg daily prednisone equivalent which are permitted.
10. A recognized immunodeficiency disease including human immunodeficiency virus (HIV) infection (and other cellular immunodeficiencies, hypogammaglobulinemia or dysgammaglobulinemia; subjects who have hereditary, congenital or acquired immunodeficiencies).
11. Patients with auto-immune disease, with the exception of type I diabetes or treated hypothyroidism.
12. Patients with interstitial lung disease.
13. Patients with active B or C hepatitis.
14. Other malignancy: patients will not be eligible if they have evidence of other active invasive cancer(s) (other than NSCLC) within 5 years prior to screening (except appropriately treated non-melanoma skin cancer or localized cervical cancer, or other local tumors considered cured (e.g. localized and presumed cured prostate cancer)
15. Other severe acute or chronic medical or psychiatric conditions, or laboratory abnormalities that would impart, in the judgment of the investigator and/or sponsor, excess risk associated with study participation or study drug administration, and which would, therefore, make the patient inappropriate for entry into this study.
16. Female patients must be surgically sterile or be postmenopausal, or must agree to use effective contraception during the period of the trial and for at least 90 days after completion of treatment (See Appendix 4: Guidance on Contraception).
17. Male patients sexually active with a woman of childbearing potential must be surgically sterile or must agree to use effective contraception during the period of the trial and for at least 90 days after completion of treatment. The decision of effective contraception will be based on the judgment of the principal investigator (See Appendix 4: Guidance on Contraception).
18. Breastfeeding women.
19. Women with a positive serum pregnancy test at screening. |
Diagnosi e trattamento del cancro
1. Carcinoma polmonare a piccole cellule/NSCLC misto con componenti a
piccole cellule o altro cancro polmonare neuroendocrino (carcinoidi tipici e
atipici, carcinomi neuroendocrini a grandi cellule)
2. I pazienti con istologia di carcinoma a cellule squamose e che abbiano assunto
docetaxel nell'ambito della precedente chemioterapia non saranno idonei allo
studio
3. Trattamento attuale o precedente con terapia sperimentale in un altro studio
clinico terapeutico (interrotto meno di 4 settimane prima dell'inizio del
trattamento dello studio)
4. Pazienti il cui tumore porti una mutazione del gene EGFR che sensibilizza i
tumori al riarrangiamento di TKI (EGFR esone 18-21) o ALK
5. Immunoterapia in corso (inibizione del checkpoint, immunoterapia antigene
che, secondo il programma, continuerebbe in concomitanza con lo studio)
6. Compressione del midollo spinale (tranne se trattata in modo che il paziente
abbia raggiunto un buon controllo del dolore e una funzionalità neurologica
stabile o ripristinata), meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea
7. I pazienti con istologia a cellule squamose o istologia a cellule non squamose
precedentemente trattati con pemetrexed, con una controindicazione al
docetaxel con neuropatia di grado = 2 o reazione di ipersensibilità a farmaci
contenenti polisorbato 80 (Tween 80), in quanto potrebbero essere casualmente
assegnati al Braccio di trattamento B
Anamnesi medica e stato clinico
8. Pazienti con condizioni che richiedano trattamento sistemico con
corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressivi
9. Trattamento con corticosteroidi nelle ultime 3 settimane prima dell'inclusione,
tranne che per uso topico, oculare, intra-articolare, intranasale, e corticosteroidi
per via inalatoria con assorbimento sistemico minimo (per es. con una dose
= 500 microgrammi di beclometasone o equivalente per steroidi inalati) o dosi
di steroidi = 10 mg al giorno equivalente di prednisone che sono consentiti
10. Una condizione riconosciuta di immunodeficienza, incluse l’infezione da virus
dell'immunodeficienza umana (HIV) e altre immunodeficienze cellulari,
ipogammaglobulinemia o disgammaglobulinemia; soggetti con
immunodeficienze ereditarie, congenite o acquisite
11. Pazienti con malattie autoimmuni, con l'eccezione del diabete di tipo I o
ipotiroidismo trattato
12. Pazienti con malattie interstiziali polmonari
13. Pazienti con epatite B o C attiva
14. Altre condizioni maligne: i pazienti non saranno idonei qualora abbiano
evidenza di altro o altri tumori maligni invasivi attivi (diversi da NSCLC) nei
5 anni precedenti lo screening attivi (eccetto tumore cutaneo non
melanomatoso o cancro cervicale localizzato adeguatamente trattati, o altri
tumori locali considerati guariti (ad es. cancro alla prostata localizzato e
presumibilmente guarito)
15. Altre grave condizioni, acute o croniche, di carattere medico o psichiatrico, o
anomalie di laboratorio che comporterebbero, a giudizio del ricercatore e/o
dello sponsor, un rischio eccessivo collegato alla partecipazione allo studio o
alla somministrazione del farmaco dello studio e che renderebbero di
conseguenza inappropriato l’ingresso del paziente nello studio.
16. Le pazienti donne devono essere chirurgicamente sterili o in stato di postmenopausa,
oppure devono accettare di utilizzare contraccezione efficace
durante il periodo dello studio e per almeno 90 giorni dopo il termine del
trattamento (vedere Appendice 4 Guida sulla contraccezione)
17. I pazienti maschi sessualmente attivi con una partner potenzialmente fertile
devono essere chirurgicamente sterili, oppure devono accettare di utilizzare
contraccezione efficace durante il periodo dello studio e per almeno 90 giorni
dopo il termine del trattamento. La decisione relativa alla contraccezione
efficace sarà basata sul giudizio del ricercatore principale. (Vedere Appendice
4 Guida sulla contraccezione)
18. Donne in allattamento al seno
19. Donne con positività al test di gravidanza |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival (OS), basis for the statistical calculation of the number of subjects.
- In Step 1: OS rate at 12 months in experimental Arm A (OSE2101) in 84 evaluable patients exposed to OSE2101.
- In Step 2: comparison of OS between experimental Arm A (OSE2101) and control Arm B (docetaxel or pemetrexed) when 278 events observed. |
Risultato di efficacia primario:
• Sopravvivenza complessiva (OS)
o Nello step 1: tasso di OS a 12 mesi nel braccio sperimentale A
(OSE2101) in 84 pazienti valutabili esposti a OSE2101
o Nello step 2: confronto dell’OS tra il braccio sperimentale A
(OSE2101) e il braccio di controllo B (docetaxel o pemetrexed)
quando si osservano 278 eventi |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The study design is built as a 2 step Fleming design. Analysis of the 1st step will decide whether the 2nd step is clinically relevant and analysis of the combined population included in step 1 and 2 is planned when the target number of events is reached. However, the final analysis will exclude the38 patients with previous ICI treatment randomized before the recruitment hold. |
| Il progetto di studio è costruito come un design Fleming in 2 fasi. L'analisi del 1 ° passo deciderà se il 2 ° passo è clinicamente rilevante e l'analisi della popolazione combinata inclusa nelle fasi 1 e 2 è pianificata quando viene raggiunto il numero target di eventi. Tuttavia, l'analisi finale escluderà i 38 pazienti con precedente trattamento ICI randomizzati prima della sospensione del reclutamento. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints:
In Steps 1 & 2:
• Disease control rate (DCR) at 6 months based on RECIST1.1.
• QLQ-C30 (EORTC QLQ questionnaire): "Global health status/QoL" score based on questions 29 (How would you rate your overall health during the past week?) and 30 (How would you rate your overall quality of life during the past week?)
• QLQ-LC13 (lung cancer module from EORTC QLQ questionnaire): time to 1st = 10-point deterioration in chest pain(question 40), dyspnea (questions 33, 34, 35) or cough (question 31).
• Progression free survival based on RECIST1.1
• Objective Response Rate (ORR) (in Step 1 only)
• DCR at 12 months (in Step 1 only)
• Duration of Response (DR) (in Step 1 only)
Exploratory endpoints:
In step 2 only:
• Objective Response Rate (ORR)
• DCR at 12 months.
• Duration of Response (DR).
In Steps 1 & 2:
• Time to deterioration (TTD) in patient reported chest pain
• TTD in patient reported dyspnea
• TTD in patient reported cough
• Time to next lung cancer therapy |
Risultati di efficacia secondari (negli step 1 e 2):
• Tasso di controllo della malattia (DCR) a 6 mesi in base a RECIST1.1
• QLQ-C30 (questionario EORTC QLQ): “Stato di salute globale/QoL”
punteggio basato sulle domande 29 (Come valuterebbe in generale la Sua
salute durante gli ultimi sette giorni?) e 30 (Come valuterebbe in generale la
Sua qualità di vita durante gli ultimi sette giorni?)
• QLQ-LC13 (modulo cancro polmonare dal questionario EORTC QLQ): tempo
fino al primo deterioramento = 10 punti nel dolore toracico (domanda 40),
dispnea (domande 33, 34, 35) o tosse (domanda 31)
• Sopravvivenza senza progressione della malattia (PFS) in base a RECIST1.1
• Tasso di risposta oggettivo (ORR) (solo nello step 1)
• DCR a 12 mesi (solo nello step 1)
• Durata della risposta (DR) (solo nello step 1) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The study design is built as a 2 step design. Analysis of the 1st step will decide whether the 2nd step is clinically relevant and analysis of the combined population included in step 1 and 2 is planned when the target number of events is reached. However, the final analysis will exclude the38 patients with previous ICI treatment randomized before the recruitment hold. |
| Il progetto di studio è costruito come un design in 2 fasi. L'analisi del 1 ° passo deciderà se il 2 ° passo è clinicamente rilevante e l'analisi della popolazione combinata inclusa nelle fasi 1 e 2 è pianificata quando viene raggiunto il numero target di eventi. Tuttavia, l'analisi finale escluderà i 38 pazienti con precedente trattamento ICI randomizzati prima della sospensione del reclutamento. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| : Step1: fase II a uno stadio (Fleming) non comparativa randomizzata / Step2:fase III com |
| Step1: randomized non-comparative one stage Fleming phase II/Step2: randomized comparative phase III |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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