| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Stroke Motor Recovery |
| Recuperación motora tras accidente cerebrovascular |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Improvement in the performance of a fatigued muscle or in the movement of a group of muscles paralyzed by stroke |
| Mejoras en el rendimiento de un músculo fatigado o en el movimiento de un grupo de músculos paralizados por el accidente cerebrovascular |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061256 |
| E.1.2 | Term | Ischaemic stroke |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives for this study are:
• To evaluate the efficacy of 90-day compliant basmisanil treatment on motor recovery in adult patients with severe motor impairment following an ischemic stroke, as measured by change from baseline on the Fugl-Meyer Motor Scale (FMMS).
• To evaluate the tolerability and safety of basmisanil in ischemic stroke patients. |
Los objetivos principales de este estudio son:
• Evaluar la eficacia de 90 días de cumplimiento del tratamiento con basmisanil en la recuperación motora de pacientes adultos con deterioro motor grave tras un accidente isquémico, midiendo el cambio con respecto al momento basal en la escala motora de Fugl-Meyer (FMMS).
• Evaluar la tolerabilidad y seguridad de basmisanil en pacientes con accidente isquémico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives for this study are:
•To evaluate the effect of 90-day treatment of basmisanil relative to placebo on functional improvement, as measured by modified Rankin scale (mRS) at Day 90
•To evaluate the effect of 90-day treatment of basmisanil relative to placebo on change from baseline in mRS
•To evaluate the effect of 90-day treatment of basmisanil relative to placebo on change from baseline in motor and sensory function, as measured by the Fugl-Meyer Assessment (FMA) total and subscales
•To evaluate the pharmacokinetics (PK) of basmisanil and its metabolite(s)
•To explore the exposure-response relationships in patients using a population analysis approach |
Los objetivos secundarios de este estudio son:
• Evaluar el efecto del tratamiento de 90 días con basmisanil en comparación con placebo en la mejora funcional, medida según la escala de Rankin modificada (mRS) el día 90.
• Evaluar el efecto del tratamiento de 90 días con basmisanil en comparación con placebo, midiendo el cambio con respecto al momento basal según la escala mRS.
• Evaluar el efecto del tratamiento de 90 días con basmisanil en comparación con placebo midiendo el cambio con respecto al momento basal en la función motora y sensitiva, medido según la puntuación total y las subescalas de Fugl Meyer (FM).
• Evaluar la farmacocinética de basmisanil y de sus metabolitos.
• Estudiar las relaciones exposición-respuesta en los pacientes mediante un método de análisis de población. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Aged 50-80 years
- Radiologic assessment confirming an acute middle cerebral artery ischaemic stroke
- Index stroke occurred within the past 3-4 days
- Availability of brain images and interpretation, medications, blood pressure and blood glucose values from admission until screening for study file
- Inpatient males and females; females must be either surgically sterile (by means of hysterectomy, and/or bilateral oophorectomy) or post-menopausal for at least one year (i.e., continuous amenorrhea) and not receiving oestrogen therapies
- Severe hemiparesis or hemiplegia defined by FMMS score <= 35
- Body mass index 18−34 kilogram per square meter
- Sufficient speech, vision and hearing to participate in study evaluations, as judged clinically by the Investigator
- The presence of a reliable caregiver, able and willing to provide information regarding patient’s behaviour and symptoms and able to administer treatment if patient cannot self-administer when discharged from an outpatient facility during the study |
- Tiene entre 50-80 años.
- La evaluación radiológica confirma un accidente isquémico agudo de la ACM.
- El accidente cerebrovascular de referencia tuvo lugar en los últimos 3 4 días.
- Se dispone de imágenes cerebrales y su interpretación, de los medicamentos, y los valores de glucemia y presión arterial desde el momento del ingreso hasta la selección para el archivo del estudio.
- Pacientes ingresados de sexo femenino y masculino. Las mujeres deben ser quirúrgicamente estériles (mediante histerectomía y/u ooforectomía bilateral) o ser postmenopáusicas durante al menos un año (es decir, amenorrea continua) y no estar recibiendo tratamiento con estrógenos.
- Hemiparesia o hemiplejia grave con una puntuación en la FMMS de <= 35.
- Índice de masa corporal (IMC) de 18−34 kg/m2, ambos inclusive.
- Suficiente función auditiva, visual y del habla para participar en las evaluaciones del estudio, conforme a la opinión clínica del investigador.
- La presencia de un cuidador fiable, capaz y dispuesto a proporcionar información relacionada con el comportamiento y los síntomas del paciente y capaz de administrar el tratamiento si el paciente no puede administrárselo a sí mismo cuando reciba el alta hospitalaria durante el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Neurological and Psychiatric Assessments and Conditions:
- National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) > 20
- Severe aphasia that prevents a patient from adequately completing study assessments and following directions in rehabilitation
- Significant deficit from prior strokes or pre-existing motor deficit (mRS >= 2 prior to index stroke)
- Received upper and/or lower extremity botulinum toxin within 6 months
- History of epilepsy, neurosurgery, severe head trauma or central nervous system infections (e.g., meningitis) that have residual symptomatology or have required treatment in the last 12 months
- Known or suspected clinical seizure post-index stroke
- History of pre-existing dementia or use of medications for dementia
- History of clinically significant pre-existing psychiatric conditions (e.g., requiring hospitalization, alcohol and/or substance use disorder) within 12 months prior to stroke
- History of suicidal behaviour or otherwise considered a high suicidal risk by the Investigator
Cardiovascular Assessments and Conditions:
- Due to undergo carotid surgery within the next 4 months
- Medical history of clinical symptoms of heart failure or coronary artery disease exceeding New York Heart Association Class II
- Severe or treatment-refractory hypotension, hypertension or hyperglycaemia from the immediate post stroke period through screening
- Repeat heart rate below 50 beats per minute (bpm) or above 100 bpm
- Repeat systolic blood pressure above 180 millimetre of mercury (mmHg) or diastolic above 110 mmHg (corresponding to Grade 3 = severe hypertension)
- Repeat systolic blood pressure below 80 mmHg or diastolic below 40 mmHg
- Electrocardiogram (ECG) abnormalities at screening. Atrial fibrillation is allowed
Investigational and Concomitant Medication:
- Enrollment/participation in any interventional study (clinical trial) involving an investigational drug (unapproved) or non-drug treatment within the prior 3 months or 6 times the half-life (whichever is longer)
- Known hypersensitivity to the excipients of the study drug
- Concomitant use of prohibited medications
Other Medical Assessments and Conditions:
- Clinically relevant medical conditions, e.g., immunological, pulmonary, hepatic, or renal dysfunction, that according to the judgment of the Investigator would likely interfere with the study conduct and scheduled assessments
- History of malignancy if not considered cured or stabilized according to the judgment of the Investigator (i.e., unlikely to affect patient’s performance throughout the next 4 months)
- Donation or loss of blood over 500 millilitre within 3 months prior to randomization
- Evidence of acute infections not considered controlled by anti-infectives
- Clinically significant abnormality in clinical chemistry parameters at the time of screening, including aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 2 times the upper limit of normal (ULN); total bilirubin > ULN with the exception of Gilbert syndrome; glycosylated haemoglobin A1c > 9%; serum creatinine exceeding 1.5-fold ULN
- Serology positive for human immunodeficiency virus infection, Hepatitis B or Hepatitis C
Magnetic resonance imaging (MRI)-related Exclusion Criteria:
- Contraindication to MRI (e.g., artificial heart valves, pacemakers, ear implants, foreign metal objects in the eyes, skin or body, etc.) or conditions which render interpretation of MRI difficult
Confirmation of Eligibility at Baseline (Exclusion Criteria):
- Clinical worsening from screening on neurologic examination
- mRS score of <= 3
- Locally read baseline MRI with either:
•No evidence of an acute ischaemic stroke
•Infarct volume > 100 cubic centimetre (e.g., as determined by fluid-attenuated inversion recovery sequence)
•Evidence of haemorrhagic stroke or haemorrhagic transformation post-ischaemic stroke of > 30% of the infarcted area with significant space-occupying effect (i.e., European Cooperative Acute Stroke Study criteria of parenchymal haemorrhage 2)
•Evidence of a second stroke in a different vascular territory or lacunar strokes in basal ganglia, thalamus, brain stem, and cerebellum
- Unable to eat soft foods, such as apple sauce, pudding, and yogurt, or requires the use of a feeding tube |
Evaluaciones y enfermedades neurológicas y psiquiátricas:
- Puntuación en la escala de ACV del Instituto Nacional de Salud de los EE. UU. [NIHSS] de > 20.
- Afasia grave que impide al paciente completar como corresponde las evaluaciones del estudio y seguir las instrucciones en la rehabilitación.
- Déficit significativo de accidentes cerebrovasculares anteriores o déficit motor existente anteriormente (mRS de >= 2 antes del accidente cerebrovascular de referencia).
- Ha recibido la toxina botulínica en las extremidades superiores o inferiores en los últimos seis meses.
- Antecedentes de epilepsia, neurocirugía, traumatismo craneal grave o infecciones en el sistema nervioso central (SNC) (ej. meningitis) que hayan dejado síntomas o hayan necesitado tratamiento en los últimos doce meses.
- Convulsiones clínicas conocidas o sospecha de ellas después del accidente cerebrovascular de referencia.
- Antecedentes de demencia o de medicación para la demencia.
- Antecedentes de enfermedades psiquiátricas preexistentes clínicamente significativas (ej. que hayan necesitado hospitalización, trastorno por consumo de bebidas alcohólicas y/o sustancias adictivas) en los doce meses anteriores al accidente cerebrovascular.
- Antecedentes de comportamiento suicida o si el investigador opina que existe alto riesgo de suicidio
Enfermedades y evaluaciones cardiovasculares:
- Cirugía carótida planeada en los próximos cuatro meses.
- Antecedentes médicos de síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca o arteriopatía coronaria superiores a la clase II de la NYHA.
- Hipotensión grave o resistente al tto, hipertensión o hiperglucemia desde el momento inmediatamente después del accidente cerebrovascular hasta la selección.
- Frecuencia cardiaca por debajo de los 50 l.p.m. o por encima de los 100 l.p.m. de forma reiterada.
- Presión arterial sistólica por encima de 180 mmHg o diastólica por encima de 110 mmHg (correspondiente a un grado 3 = hipertensión grave) de forma reiterada.
- Presión arterial sistólica por debajo de 80 mmHg o diastólica por debajo de 40 mmHg de forma reiterada.
- Anomalías en el electrocardiograma (ECG) en el momento de la selección. Se permite la fibrilación auricular.
Medicación de investigación y concomitante:
- Inclusión o participación en cualquier estudio intervencionista (ensayo clínico) con un fármaco en investigación (no aprobado) o tto sin fármaco en los tres meses anteriores o seis veces la semivida (el periodo que sea más largo).
- Hipersensibilidad conocida a excipientes del fármaco del estudio.
- Uso concomitante de medicamentos prohibidos.
Otras enfermedades y evaluaciones médicas:
- Enfermedades clínicamente relevantes, por ejemplo, disfunción inmunológica, pulmonar, hepática o renal que, según la opinión del investigador, podría interferir con la realización del estudio y las evaluaciones programadas.
- Antecedentes de cáncer si no se considera que están curados o estabilizados según la opinión del investigador (es decir, es improbable que afecten a la funcionalidad del paciente durante los siguientes cuatro meses).
- Donación o pérdida de sangre superior a 500 ml en los tres meses anteriores a la aleatorización.
- Prueba de infecciones agudas que no se consideren controladas por antinfecciosos.
- Anomalías clínicamente significativas en los parámetros de bioquímica clínica en el momento de la selección, incluidos valores de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN); bilirrubina total > LSN con la excepción del síndrome de Gilbert; hemoglobina A1c (HbA1c) > 9 %; creatinina en suero superior a 1,5 veces el LSN.
- Serología positiva para infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B o hepatitis C.
Criterios de exclusión relacionados con la RM
- Contraindicaciones para realizar la RM (por ej., válvulas cardiacas artificiales, marcapasos, implantes auditivos, objetos metálicos en los ojos, piel o cuerpo, etc.) o afecciones que puedan dificultar la interpretación de la RM.
Confirmación de elegibilidad en el momento basal:
- Empeoramiento clínico desde la selección en el examen neurológico.
- Puntuación mRS <= 3.
- RM de lectura localizada en el momento basal que muestre:
+ Ningún indicio de accidente cerebrovascular isquémico agudo.
+ Un volumen de infarto de > 100 cm3 (por ej., determinado por la secuencia de recuperación de inversión atenuada por líquido [FLAIR]).
+ Indicio de accidente cerebrovascular hemorrágico o de transformación hemorrágica tras el accidente isquémico de > 30 % de la zona infartada con un efecto expansivo significativo (i.e. según criterios del Estudio Cooperativo Europeo para el Accidente Cerebrovascular Agudo [ECASS] de la hemorragia parenquimatosa [PH] 2).
+ Accidente cerebrovascular posterior coexistente.
+ Incapacidad para comer alimentos blandos, como puré de manzana, pudin y yogur, o necesidad de usar una sonda de alimentación. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Change from baseline in FMMS to Day 90
2. Incidence of adverse events
3. Incidence of vital sign, ECG, or laboratory abnormalities
4. Changes in infarct lesion volume as determined by MRI
5. Incidence of abnormal changes in electroencephalography (EEG) recordings as compared to baseline measurements
6. Changes from baseline in the NIHSS
7. Changes from baseline in the Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
8. Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) |
1. Cambio en la mRS basal hasta el día 90
2. Incidencia de los acontecimientos adversos
3. Incidencia en constantes vitales, EEG o anomalías en las pruebas de laboratorio
4. Cambios en la magnitud de la lesión isquémica según evaluación por RM
5. Incidencia de cambios anómalos en los registros del EEG en comparación con las mediciones basales.
6. Cambio en la NIHSS desde el momento basal.
7. Cambio en la MoCA desde el momento basal.
8. Tendencias suicidas, según la escala de evaluación del riesgo de conductas suicidas – Columbia (C SSRS). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Baseline (Day 1) to Day 90
2-3. Up to Day 118
4. Baseline, Day 3, and Day 90
5. Baseline, Day 3, Day 30, and Day 90
6. Baseline to Day 118
7. Baseline to Day 90
8. Screening (Day -3), Baseline, Day 3, Day 30, Day 60, Day 90, and Day 118 |
1. Basal (Día 1) hasta Día 90
2-3. Hasta Día 118
4. Basal, Día 3 y Día 90
5. Basal, Día 3, Día 30, y Día 90
6. Basal hasta Día 118
7. Basal hasta Día 90
8. Selección (Día -3), Basal, Día 3, Día 30, Día 60, Día 90, y Día 118 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. mRS at Day 90
2. Change from baseline in mRS to Day 90
3. Apparent clearances and volumes
4. Area under the curve (AUC)
5. Maximum plasma concentration (Cmax) |
1. mRS al Día 90
2. Cambio con respecto a la basal en el mRS hasta el Día 90
3. Volúmenes y aclaramientos aparentes
4. Area bajo la Curva (AUC)
5. Máxima concentración de plasma (Cmax) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Day 90
2. Baseline to Day 90
3-5. Day 1 (post-dose); predose on Day 3, Day 10, Day 30, and Day 90 |
1. Día 90
2. Basal al Día 90
3-5. Día 1 (post-dosis); predosis a Día 3, Día 10, Día 30, y Día 90 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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