| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) |
| Fibrosi polmonare idiopatica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pulmonary fibrosis is a respiratory disease in which scars are formed in the lung tissues, which leads to breathing problems |
| La Fibrosi Polmonare ¿ una malattia respiratoria caratterizzata da formazione di tessuto fibroso nei polmoni, che determina problemi respiratori. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10021240 |
| E.1.2 | Term | Idiopathic pulmonary fibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Proportion of patients who complete 24 weeks of combination treatment on pirfenidone at a dose of 1602¿2403 milligrams/day (mg/d) and nintedanib at a dose of 200¿300 mg/d |
| Percentuale di pazienti che completano le 24 settimane di terapia di combinazione con una dose di pirfenidone di 1602¿2403 mg/die e una dose di nintedanib di 200¿300 mg/die. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Proportion of patients who discontinue pirfenidone, nintedanib, or both study treatments because of adverse events before the Week 24 Visit
- Total number of patient days of combination treatment with pirfenidone at a dose of 1602¿2403 mg/d and nintedanib at a dose of 200¿300 mg/d
- Total number of days from the initiation of combination treatment to discontinuation of pirfenidone, nintedanib, or both study treatments
- Frequency and timing of adverse events (AE) and serious adverse events (SAEs) |
- Percentuale di pazienti che interrompono pirfenidone, nintedanib o entrambi i trattamenti in studio a causa di eventi avversi prima della visita della Settimana 24.
- Numero totale di giorni-paziente di terapia di combinazione con una dose di pirfenidone di 1602¿2403 mg/die e una dose di nintedanib di 200¿300 mg/die.
- Numero totale di giorni dall'inizio della terapia di combinazione all'interruzione di pirfenidone, nintedanib o di entrambi i trattamenti in studio.
- Frequenza e tempistica di eventi avversi (AE, Adverse Event) ed eventi avversi gravi (SAE, Serious Adverse Event). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female, and age 40 through 80 years old
- At the start of screening, on pirfenidone for at least 16 weeks and on a stable dose for at least 28 days (in this study, a stable dose will be defined as 1602–2403 mg/d); the dose must be expected to remain in
that range throughout the study
- Documented diagnosis of IPF, per the Investigator per using the criteria of the 2011 American Thoracic Society / European Respiratory Society / Japanese Respiratory Society / Latin American Thoracic
Association guidelines
- Pulmonary function test results at screening, percent predicted forced vital capacity (FVC) >=50% and percent predicted carbon monoxide diffusing capacity (DLco) >= 30%
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use two adequate methods of contraception, including at least one method with a failure rate of < 1% per year, during the treatment
period and for at least 3 months after the final Follow-up Visit
- For men: agreement to remain abstinent or use contraceptive measures and agreement to refrain from donating sperm during the treatment period and for at least for at least 3 months after the final Follow-up Visit |
- Essere di sesso maschile o femminile, avere un'età compresa tra i 40 e gli 80 anni (compresi) all'inizio dello screening.
- All'inizio dello screening, essere in terapia con pirfenidone da almeno 16 settimane e ricevere una dose stabile da almeno 28 giorni (in questo studio per dose stabile si intende una dose compresa nell'intervallo 1602-2403 mg/die); si deve presumere che la dose rimanga in questo intervallo per l'intera durata dello studio.
- Diagnosi documentata di IPF, secondo il parere dello sperimentatore in base ai criteri del 2011 delle linee guida dell'American Thoracic Society/European Respiratory Society/Japanese Respiratory Society/Latin American Thoracic Association.
- Risultati degli esami di funzionalità polmonare misurati allo screening (basati su relazioni di laboratorio documentate sulla funzionalità polmonare): Percentuale del teorico della FVC = 50%; Percentuale del teorico della DLco (o capacità di trasferimento del monossido di carbonio convertita in DLco) = 30%.
- Per le donne potenzialmente fertili: Accordo a praticare l'astinenza (astenersi completamente dai rapporti eterosessuali) o a utilizzare due metodi contraccettivi adeguati, incluso almeno un metodo caratterizzato da un tasso di insuccesso < 1% l'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo la visita di follow-up conclusiva. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Clinical evidence of any active infection which according to the judgment of the investigator may interfere with study conduct, measurement of pulmonary function, or impact the course of IPF
- In the 28 days before the start of screening, any new or ongoing moderate or severe adverse reaction considered by the Investigator to be related to pirfenidone, or an pirfenidone treatment interruption > 7 days for any reason
- Any condition that is likely to result in death in the 12 months after the start of screening
- Lung transplantation anticipated in the 12 months after the start of screening
- Known hypersensitivity to the active substance or any excipient of either pirfenidone or nintedanib
- Mild (Child Pugh A), moderate (Child Pugh B) or severe (Child Pugh C) hepatic impairment
- Severe renal impairment, including end-stage renal disease requiring dialysis
- History or risk of gastrointestinal (GI) tract perforation
- History of unstable or deteriorating cardiac or pulmonary disease in the 6 months before the start of screening
- Electrocardiogram (ECG) with a heart-rate–corrected QT interval = 500 milliseconds (ms) at screening, or a family or personal history of long QT syndrome
- Bleeding risk: genetic predisposition to bleeding, a haemorrhagic event in the 12 months before the start of screening, or abnormal laboratory coagulation parameters. Patients who require fibrinolysis, full-dose therapeutic anticoagulation, high-dose antiplatelet therapy, or other therapy that may substantially increase bleeding risk are excluded
- Use of strong CYP1A2 inhibitors, inhibitors of P-glycoprotein or CYP3A4 or their inducers in the 28 days before the start of screening
- History of alcohol or substance abuse in the 2 years before the start of screening
- Use of any tobacco product in the 12 weeks before the start of screening, or an unwillingness to abstain from their use through the final Follow-up Visit |
- Evidenza clinica di qualsiasi infezione attiva che, a giudizio dello sperimentatore, possa interferire con la conduzione dello studio, le misurazioni della funzionalità polmonare o possa avere impatto sul decorso della IPF.
- Nei 28 giorni precedenti l'inizio dello screening, presenza di una qualsiasi reazione avversa nuova o ancora in atto, di intensità moderata o grave, che lo sperimentatore ritenga correlata al pirfenidone, oppure un'interruzione del trattamento con pirfenidone superiore a 7 giorni per qualsiasi motivo.
- Qualsiasi patologia che potrebbe provocare il decesso del paziente nei 12 mesi successivi all'inizio dello screening.
- Prevista necessità di trapianto polmonare nei 12 mesi successivi all'inizio dello screening.
- Nota ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti di pirfenidone o nintedanib.
- Insufficienza epatica: lieve (Child Pugh A), moderata (Child Pugh B) o severa (Child Pugh C).
- Grave insufficienza renale, inclusa nefropatia allo stadio terminale con necessità di dialisi.
- Presenza in anamnesi o rischio di perforazione del tratto gastrointestinale (GI).
- Presenza in anamnesi di malattia cardiaca o polmonare (diversa dalla IPF) instabile o in peggioramento nei 6 mesi precedenti l'inizio dello screening.
- Elettrocardiogramma (ECG) con un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (corretto con la formula di Fridericia, QTcF) = 500 ms allo screening, oppure una storia familiare o personale di sindrome del QT lungo.
- Rischio di emorragia: predisposizione genetica all'emorragia, evento emorragico nei 12 mesi precedenti l'inizio dello screening, oppure anomalie nei parametri di laboratorio relativi alla coagulazione. Sono esclusi i pazienti che necessitano di fibrinolisi, anticoagulazione terapeutica a piene dosi.
- Utilizzo di forti inibitori del CYP1A2 (per es. fluvoxamina, enoxacina) nei 28 giorni precedenti lo screening.
- Presenza in anamnesi di alcolismo o abuso di sostanze nei 2 anni precedenti l'inizio dello screening.
- Uso di prodotti a base di tabacco nelle 12 settimane precedenti l'inizio dello screening, o riluttanza ad astenersi dall'uso di tali prodotti fino alla visita di follow-up conclusiva. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients who complete 24 weeks of combination treatment on pirfenidone at a dose of 1602–2403 mg/d and nintedanib at a dose of 200–300 mg/d |
| Percentuale di pazienti che completano le 24 settimane di terapia di combinazione con una dose di pirfenidone di 1602–2403 mg/die e una dose di nintedanib di 200–300 mg/die. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 24 weeks |
| Fino a 24 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Proportion of patients who discontinue pirfenidone, nintedanib, or both study treatments because of adverse events before the Week 24 Visit; Total number of patient days of combination treatment with pirfenidone and nintedanib; Total number of days from the initiation of combination treatment to discontinuation of pirfenidone, nintedanib, or both study treatments; Incidence of adverse events (AE) and Serious Adverse Events (SAEs) |
| Percentuale di pazienti che interrompono pirfenidone, nintedanib o entrambi i trattamenti in studio a causa di eventi avversi prima della visita della Settimana 24.; Numero totale di giorni-paziente di terapia di combinazione con pirfenidone e nintedanib; Numero totale di giorni dall'inizio della terapia di combinazione all'interruzione di pirfenidone, nintedanib o di entrambi i trattamenti in studio.; Frequenza e tempistica di eventi avversi (AE, Adverse Event) ed eventi avversi gravi (SAE, Serious Adverse Event). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to 24 weeks; Up to 24 weeks; Up to 24 weeks; Up to 35 days after completion of combination treatment
(approximately 30 weeks) |
| Fino a 24 settimane; Fino a 24 settimane; Fino a 24 settimane; Fino a 35 giorni dopo il completamento del trattamento combinatorio (circa 30 settimane) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilit¿ |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LPLV. LPLV is expected to occur in the 4th quarter of
2017. |
| LPLV |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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