Clinical Trial Results:
A Phase III Open-label, Multicenter Trial of Maintenance Therapy With Avelumab (MSB0010718C) Versus Continuation of First-line Chemotherapy in Subjects With Unresectable, Locally Advanced or Metastatic, Adenocarcinoma of the Stomach, or of the Gastro-esophageal Junction
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Summary
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EudraCT number |
2015-003300-23 |
Trial protocol |
GB HU RO DE ES FR IT |
Global end of trial date |
03 Jun 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
27 May 2022
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First version publication date |
27 May 2022
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
EMR100070-007
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02625610 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Merck Healthcare KGaA, Darmstadt Germany
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Sponsor organisation address |
Frankfurter Strasse 250, Darmstadt, Germany, 64293
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Public contact |
Communication Centre, Merck Healthcare KGaA, Darmstadt Germany, +49 6151725200, service@merckgroup.com
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Scientific contact |
Communication Centre, Merck Healthcare KGaA, Darmstadt Germany, +49 6151725200, service@merckgroup.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
03 Jun 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
03 Jun 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The purpose of this study was to demonstrate superiority of treatment with avelumab versus continuation of first-line chemotherapy.
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Protection of trial subjects |
Subject protection was ensured by following high medical and ethical standards in accordance with the principles laid down in the Declaration of Helsinki, and that are consistent with Good Clinical Practice and applicable regulations.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
24 Dec 2015
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 50
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 58
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Democratic People's Republic of: 55
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 38
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Worldwide total number of subjects |
499
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EEA total number of subjects |
153
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
287
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From 65 to 84 years |
211
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Overall, 1284 subjects were screened for this study. Of which 799 subjects received at least 1 dose in the Induction Phase, 499 subjects were randomized into maintenance phase of the study. | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Chemotherapy + Best Supportive Care (BSC) | |||||||||
Arm description |
Subjects received 85mg/m^2 of Oxaliplatin intravenous (IV) infusion on Day 1 along with (200/400)mg/m^2 of leucovorin on Day 1 followed by 2600mg/m^2 of 5-Fluorouracil IV infusion on Day 1/400mg/m^2 IV push on Day 1 & 2400mg/m^2 IV infusion every 2 weeks up to 12weeks/Oxaliplatin at 130mg/m^2 IV on Day 1 along with 1000mg/m^2 of capecitabine twice daily for 2weeks followed by 1week rest period given every3weeks up to 12weeks in Induction phase. In Maintenance Phase, subjects continued same regimen of oxaliplatin-fluoropyrimidine doublet chemotherapy as they received during Induction Phase until disease progression, significant clinical deterioration, unacceptable toxicity/discontinuation. Subjects who were not deemed eligible to receive chemotherapy at dose & schedule specified above received BSC alone once every3weeks. BSC: treatment administered with intent to maximize quality of life without a specific antineoplastic regimen & was based on Investigator's discretion. | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Oxaliplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Oxaliplatin was administered at a dose of 85 mg/m^2 IV infusion in combination with 5FU/LV and 130 mg/m^2 with capecitabine on Day 1 in Induction phase. In Maintenance Phase, same dose of Oxaliplatin was administered until disease progression, significant clinical deterioration, unacceptable toxicity, or discontinuation.
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Investigational medicinal product name |
Capecitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Capecitabine was administered at a dose of 1000 mg/m^2 twice daily for 2 weeks followed by a 1-week rest period given every 3 weeks for up to 12 weeks in Induction phase. in Induction Phase. In Maintenance Phase, same dose of Capecitabine was administered until disease progression, significant clinical deterioration, unacceptable toxicity, or discontinuation.
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Investigational medicinal product name |
5-Fluorouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
5-Fluorouracil at a dose of 2600 mg/m^2 IV continuous infusion over 24 hours on Day or at 400 mg/m^2 IV push on Day 1 and 2400 mg/m^2 IV continuous infusion over 46-48 hours (Day 1 and 2) every 2 weeks up to 12 weeks in Induction Phase. In Maintenance Phase, same dose of 5-Fluorouracil was administered until disease progression, significant clinical deterioration, unacceptable toxicity, or discontinuation.
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Investigational medicinal product name |
Leucovorin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Leucovorin was administered at a dose of 200 mg/m^2 or 400 mg/m^2 on Day 1 every 2 weeks up to 12 weeks in Induction Phase. In Maintenance Phase, same dose of Leucovorin was administered until disease progression, significant clinical deterioration, unacceptable toxicity, or discontinuation.
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Arm title
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Avelumab | |||||||||
Arm description |
Oxaliplatin was administered at a dose of 85 mg/m^2 as a continuous intravenous (IV) infusion on Day 1 along with leucovorin at a dose of 200 mg/m^2 or 400 mg/m^2 on Day 1 followed by 5-Fluorouracil at a dose of 2600 mg/m^2 IV continuous infusion over 24 hours on Day 1 or at 400 mg/m^2 IV push on Day 1 and 2400 mg/m^2 IV continuous infusion over 46-48 hours (Day 1 and 2) every 2 weeks up to 12 weeks (or) Oxaliplatin at 130 mg/m^2 IV on Day 1 along with capecitabine at a dose of 1000 mg/m^2 twice daily for 2 weeks followed by a 1-week rest period given every 3 weeks for up to 12 weeks in Induction phase. In Maintenance phase, subjects received avelumab as a 1-hour intravenous (IV) infusion at 10 milligrams per kilogram (mg/kg) once every 2-week treatment cycle until progressive disease or unacceptable toxicity or discontinuation. | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Avelumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Avelumab was administered as a 1-hour IV infusion at 10 mg/kg every 2-week treatment cycle until progressive disease or unacceptable toxicity or discontinuation.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Chemotherapy + Best Supportive Care (BSC)
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Reporting group description |
Subjects received 85mg/m^2 of Oxaliplatin intravenous (IV) infusion on Day 1 along with (200/400)mg/m^2 of leucovorin on Day 1 followed by 2600mg/m^2 of 5-Fluorouracil IV infusion on Day 1/400mg/m^2 IV push on Day 1 & 2400mg/m^2 IV infusion every 2 weeks up to 12weeks/Oxaliplatin at 130mg/m^2 IV on Day 1 along with 1000mg/m^2 of capecitabine twice daily for 2weeks followed by 1week rest period given every3weeks up to 12weeks in Induction phase. In Maintenance Phase, subjects continued same regimen of oxaliplatin-fluoropyrimidine doublet chemotherapy as they received during Induction Phase until disease progression, significant clinical deterioration, unacceptable toxicity/discontinuation. Subjects who were not deemed eligible to receive chemotherapy at dose & schedule specified above received BSC alone once every3weeks. BSC: treatment administered with intent to maximize quality of life without a specific antineoplastic regimen & was based on Investigator's discretion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Avelumab
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Reporting group description |
Oxaliplatin was administered at a dose of 85 mg/m^2 as a continuous intravenous (IV) infusion on Day 1 along with leucovorin at a dose of 200 mg/m^2 or 400 mg/m^2 on Day 1 followed by 5-Fluorouracil at a dose of 2600 mg/m^2 IV continuous infusion over 24 hours on Day 1 or at 400 mg/m^2 IV push on Day 1 and 2400 mg/m^2 IV continuous infusion over 46-48 hours (Day 1 and 2) every 2 weeks up to 12 weeks (or) Oxaliplatin at 130 mg/m^2 IV on Day 1 along with capecitabine at a dose of 1000 mg/m^2 twice daily for 2 weeks followed by a 1-week rest period given every 3 weeks for up to 12 weeks in Induction phase. In Maintenance phase, subjects received avelumab as a 1-hour intravenous (IV) infusion at 10 milligrams per kilogram (mg/kg) once every 2-week treatment cycle until progressive disease or unacceptable toxicity or discontinuation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Chemotherapy + Best Supportive Care (BSC)
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Reporting group description |
Subjects received 85mg/m^2 of Oxaliplatin intravenous (IV) infusion on Day 1 along with (200/400)mg/m^2 of leucovorin on Day 1 followed by 2600mg/m^2 of 5-Fluorouracil IV infusion on Day 1/400mg/m^2 IV push on Day 1 & 2400mg/m^2 IV infusion every 2 weeks up to 12weeks/Oxaliplatin at 130mg/m^2 IV on Day 1 along with 1000mg/m^2 of capecitabine twice daily for 2weeks followed by 1week rest period given every3weeks up to 12weeks in Induction phase. In Maintenance Phase, subjects continued same regimen of oxaliplatin-fluoropyrimidine doublet chemotherapy as they received during Induction Phase until disease progression, significant clinical deterioration, unacceptable toxicity/discontinuation. Subjects who were not deemed eligible to receive chemotherapy at dose & schedule specified above received BSC alone once every3weeks. BSC: treatment administered with intent to maximize quality of life without a specific antineoplastic regimen & was based on Investigator's discretion. | ||
Reporting group title |
Avelumab
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Reporting group description |
Oxaliplatin was administered at a dose of 85 mg/m^2 as a continuous intravenous (IV) infusion on Day 1 along with leucovorin at a dose of 200 mg/m^2 or 400 mg/m^2 on Day 1 followed by 5-Fluorouracil at a dose of 2600 mg/m^2 IV continuous infusion over 24 hours on Day 1 or at 400 mg/m^2 IV push on Day 1 and 2400 mg/m^2 IV continuous infusion over 46-48 hours (Day 1 and 2) every 2 weeks up to 12 weeks (or) Oxaliplatin at 130 mg/m^2 IV on Day 1 along with capecitabine at a dose of 1000 mg/m^2 twice daily for 2 weeks followed by a 1-week rest period given every 3 weeks for up to 12 weeks in Induction phase. In Maintenance phase, subjects received avelumab as a 1-hour intravenous (IV) infusion at 10 milligrams per kilogram (mg/kg) once every 2-week treatment cycle until progressive disease or unacceptable toxicity or discontinuation. | ||
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall Survival was defined as the time from randomisation to the date of death due to any cause. For subjects who were still alive at the time of data analysis or who were lost to follow-up, OS time was censored at the date of last contact. OS was measured using Kaplan-Meier (KM) estimates. Full analysis set included all randomized subjects included in treatment arm to which they were randomized.
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End point type |
Primary
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||||||||||||
End point timeframe |
From randomization into maintenance phase up to 1276 days
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Statistical analysis title |
Chemotherapy + BSC vs Avelumab | ||||||||||||
Comparison groups |
Chemotherapy + Best Supportive Care (BSC) v Avelumab
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Number of subjects included in analysis |
499
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1779 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.91
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.74 | ||||||||||||
upper limit |
1.11 | ||||||||||||
|
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) by Independent Review Committee (IRC) | ||||||||||||
End point description |
The PFS time was defined as the time from date of randomisation until date of the first documentation of progressive disease (PD) or death due to any cause (whichever occurs first). PFS was assessed as per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1) as per IRC. PD was defined as at least a 20 percent (%) increase in the sum of longest diameter (SLD), taking as reference the smallest SLD recorded from baseline or the appearance of 1 or more new lesions. PFS was measured using Kaplan-Meier (KM) estimates. Full analysis set included all randomized subjects included in treatment arm to which they were randomised.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization into maintenance phase up to 1276 days
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Chemotherapy + BSC vs Avelumab | ||||||||||||
Comparison groups |
Chemotherapy + Best Supportive Care (BSC) v Avelumab
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||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
499
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.04
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.85 | ||||||||||||
upper limit |
1.28 | ||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Best Overall Response (BOR) by Investigator Assessment | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
BOR was determined by RECIST v1.1 and defined as best-confirmed response of any of following: complete response (CR), partial response (PR), stable disease (SD) and PD recorded from date of randomisation until disease progression/recurrence. CR: Disappearance of all evidence of target and non-target lesions. PR: At least 30% reduction from baseline in SLD of all lesions. SD: Neither sufficient increase to qualify for PD nor sufficient shrinkage to qualify for PR. PD is defined as at least a 20% increase in the SLD, taking as reference the smallest SLD recorded from baseline or appearance of 1 or more new lesions. PR or CR confirmed at a subsequent tumor assessment, not sooner than 5 weeks after initial documentation or at an assessment later than the next assessment after the initial documentation of PR or CR. SD confirmed at least 6 weeks after randomization. Confirmed PD equal to progression less than or equal to [<=]2 weeks after date of randomization. Full analysis set was used.
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|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization into maintenance phase up to 1276 days
|
|||||||||||||||||||||||||||
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||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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|||||||||||||
End point title |
Objective Response Rate (ORR) by Investigator Assessment | ||||||||||||
End point description |
The ORR defined as the percentage of all randomised subjects with a confirmed best overall response (BOR) of partial response (PR), or complete response (CR) according to RECIST v1.1 and as per Investigator assessment. CR: Disappearance of all evidence of target and non-target lesions. PR: At least 30 percent (%) reduction from baseline in sum of longest diameter (SLD) of all lesions. Full analysis set included all randomised subjects included in treatment arm to which they were randomised.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization into maintenance phase up to 1276 days
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Chemotherapy + BSC vs Avelumab | ||||||||||||
Comparison groups |
Chemotherapy + Best Supportive Care (BSC) v Avelumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
499
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.91
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.55 | ||||||||||||
upper limit |
1.51 | ||||||||||||
|
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End point title |
Change From Baseline in European Quality of Life 5-dimensions (EQ-5D-5L) Health Outcome Questionnaire Through Composite Index Score up to Safety Follow-up (Up to 152.3 Weeks) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EQ-5D-5L is comprised of the following 5 subject-reported dimensions: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression. Each dimension has 5 levels: no problems, slight problems, moderate problems, severe problems, and extreme problems. The responses are used to derive overall composite health state index score, with scores ranging from -0.594 to 1. A higher score indicates better health state. Health-related quality of life (HRQoL) analysis set included randomised subjects who had 1 Maintenance Phase Baseline HRQoL assessment and had at least 1 post-Maintenance Phase Baseline HRQoL questionnaire completed. Here, " Number of Subjects Analysed" signifies those subjects who were evaluable for this endpoint and "n" signified those subjects who were evaluable for the specified category at given time points.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 3/4, Week 7, Week 13, Week 19, Week 25, Week 31, Week 37, Week 43, Week 49, Week 55, Week 61, Week 67, End of Treatment ( EOT up to 148 weeks) and Safety Follow-up (Up to 152.3 Weeks)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in European Quality of Life 5-dimensions Health Outcome Questionnaire Through Visual Analogue Scale up to Safety Follow-up (Up to 152.3 Weeks) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EQ-5D-5L is comprised of the following 5 subject-reported dimensions: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression. Each dimension has 5 levels: no problems, slight problems, moderate problems, severe problems, and extreme problems. The responses are used to derive overall score using a visual analog scale (VAS) that ranged from 0 to 100 millimeter (mm), where 0 is the worst health, you can imagine and 100 is the best health you can imagine. HRQoL analysis set included randomised subjects who had 1 Maintenance Phase Baseline HRQoL assessment and had at least 1 post-Maintenance Phase Baseline HRQoL questionnaire completed. Here, " Number of Subjects Analysed" signifies those subjects who were evaluable for this endpoint and "n" signified those subjects who were evaluable for the specified category at given time points.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 3/4, Week 7, Week 13, Week 19, Week 25, Week 31, Week 37, Week 43, Week 49, Week 55, Week 61, Week 67, End of Treatment ( EOT up to 148 weeks) and Safety Follow-up (Up to 152.3 Weeks)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life (EORTC QLQ-C30) Global Health Status Scale Score up to Safety Follow-up (Up to 152.3 Weeks) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EORTC QLQ-C30 is a 30-question tool used to assess the overall quality of life (QoL) in cancer subjects. It consisted of 15 domains: 1 global health status (GHS) scale, 5 functional scales (Physical, role, cognitive, emotional, social), and 9 symptom scales/items (Fatigue, nausea and vomiting, pain, dyspnoea, sleep disturbance, appetite loss, constipation, diarrhea, financial impact. The EORTC QLQ-C30 GHS/QoL score ranges from 0 to 100; High score indicates better GHS/QoL. Score 0 represents: very poor physical condition and QoL. Score 100 represents: excellent overall physical condition and QoL. HRQoL analysis set included randomised subjects who had 1 Maintenance Phase Baseline HRQoL assessment and had at least 1 post-Maintenance Phase Baseline HRQoL questionnaire completed. Here, " Number of Subjects Analysed" signifies those subjects who were evaluable for this endpoint and "n" signified those subjects who were evaluable for the specified category at given time points.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 3/4, Week 7, Week 13, Week 19, Week 25, Week 31, Week 37, Week 43, Week 49, Week 55, Week 61, Week 67, End of Treatment ( EOT up to 148 weeks) and Safety Follow-up (Up to 152.3 Weeks)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Stomach Cancer Specific (EORTC QLQ-STO22 ) Questionnaire Scores up to Safety Follow-up (Up to 152.3 Weeks) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EORTC QLQ-STO22 supplements the EORTC QLQ-C30 to assess symptoms and treatment-related side effects commonly reported in subjects. There are 22 questions which comprise 5 scales (dysphagia, pain, reflux symptom, dietary restrictions, and anxiety) and 4 single items (dry mouth, hair loss, taste, body image). Most questions use 4-point scale (1 'Not at all' to 4 'Very much'; 1 question was a yes or no answer). A linear transformation was used to standardize all scores and single-items to a scale of 0 to 100; higher score=better level of functioning or greater degree of symptoms. HRQoL analysis set included randomised subjects who had 1 Maintenance Phase Baseline HRQoL assessment and had at least 1 post-Maintenance Phase Baseline HRQoL questionnaire completed. Here, " Number of Subjects Analysed" signifies those subjects who were evaluable for this endpoint and "n" signified those subjects who were evaluable for the specified category at given time points.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 3/4, Week 7, Week 13, Week 19, Week 25, Week 31, Week 37, Week 43, Week 49, Week 55, Week 61, Week 67, End of Treatment ( EOT up to 148 weeks) and Safety Follow-up (Up to 152.3 Weeks)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Maintenance Phase: Number of Subjects With Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs) and Serious TEAEs According to National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) | |||||||||||||||
End point description |
Adverse event (AE) was defined as any untoward medical occurrence in a subject, which does not necessarily have causal relationship with treatment. A serious AE was defined as an AE that resulted in any of the following outcomes: death; life threatening; persistent/significant disability/incapacity; initial or prolonged in subject hospitalization; congenital anomaly/birth defect or was otherwise considered medically important. The term TEAE is defined as AEs starting or worsening after the first intake of the study drug. TEAEs included both serious TEAEs and non-serious TEAEs. Number of subjects with TEAEs and serious TEAEs were reported. Safety-Maintenance Analysis Set included all subjects who were administered any dose of the maintenance phase study medication or subjects randomised to the chemotherapy arm who are designated to receive BSC only. Subjects included in the treatment arm according to study treatment actually received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization into maintenance phase up to 1276 days
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Maintenance Phase: Number of Subjects With Grade Change From Baseline to Worst On-Treatment Grade 4 Hematology Values | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected for the analysis of following hematology parameters: lymphocyte count, neutrophil count, white blood cells, platelet count, lipase, serum amylase, creatinine phosphokinase and creatinine. The hematology parameters were graded according to National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4.03. Grade 1: mild; Grade 2: moderate; Grade 3: severe or medically significant; Grade 4: life-threatening consequences. An increase is defined as an increase in CTCAE grade relative to Baseline grade. Data for worst-case (Grade 4) post Baseline is presented. Only those subjects with increase to grade 4 have been presented. Safety-Maintenance Analysis Set included all subjects who were administered any dose of the maintenance phase study medication or subjects randomised to the chemotherapy arm who are designated to receive BSC only. Subjects included in the treatment arm according to study treatment actually received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From baseline up to 1276 days
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Maintenance Phase: Number of Subjects With Potentially Clinically Significant Abnormalities in Vital Signs | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Vital signs assessment included Systolic blood pressure (SBP), Diastolic blood pressure (DBP) and Pulse Rate (PR). Number of subjects with any potentially clinically significant abnormalities in vital signs were reported. Clinical significance was determined by the investigator. Safety-Maintenance Analysis Set included all subjects who were administered any dose of the maintenance phase study medication or subjects randomised to the chemotherapy arm who are designated to receive BSC only. Subjects included in the treatment arm according to study treatment actually received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization into maintenance phase up to 1276 days
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Maintenance Phase: Number of Subjects With Potentially Clinically Significant Electrocardiogram (ECG) Abnormalities | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
ECG parameters included heart rate, pulse rate intervals, QRS interval, QT interval corrected based on Fridericia’s formula (QTcF) intervals and QTcB intervals. Clinical significance was determined by the investigator. Number of subjects with potentially clinically significant ECG abnormalities were reported. Safety-Maintenance Analysis Set included all subjects who were administered any dose of the maintenance phase study medication or subjects randomised to the chemotherapy arm who are designated to receive BSC only. Subjects included in the treatment arm according to study treatment actually received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization into maintenance phase up to 1276 days
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Maintenance Phase: Number of Subjects With Shift in Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status Score to 1 or Higher Than 1 | |||||||||
End point description |
ECOG PS score is widely used by doctors and researchers to assess how a subject’s disease is progressing and is used to assess how the disease affects the daily living abilities of the subject and determine appropriate treatment and prognosis. The score ranges from Grade 0 to Grade 5, where Grade 0 = Fully active, able to carry on all pre-disease performance without restriction, Grade 1 = Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature (like light house work, office work), Grade 2 = Ambulatory and capable of all self-care but unable to carry out any work activities, Grade 3 = Capable of only limited self-care, confined to bed or chair more than 50% of waking hours and Grade 4 = Completely disabled. Cannot carry on any self-care. Totally confined to bed or chair, Grade 5 = Death. Number of subjects with shift in ECOG PS Score to 1 or Higher Than 1 were reported. Safety-Maintenance Analysis Set was used.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization into maintenance phase up to 1276 days
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From randomisation into maintenance phase up to 1276 days
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Adverse event reporting additional description |
Safety-Maintenance Analysis Set included all subjects who were administered any dose of the maintenance phase study medication or subjects randomised to the chemotherapy arm who are designated to receive BSC only. Subjects included in the treatment arm according to study treatment actually received.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Chemotherapy + Best Supportive Care (BSC)
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Reporting group description |
Subjects received 85mg/m^2 of Oxaliplatin IV infusion on Day 1 along with (200/400)mg/m^2 of leucovorin on Day 1 followed by 2600mg/m^2 of 5-Fluorouracil IV infusion on Day 1/400mg/m^2 IV push on Day 1 & 2400mg/m^2 IV infusion every 2 weeks up to 12weeks/Oxaliplatin at 130mg/m^2 IV on Day 1 along with 1000mg/m^2 of capecitabine twice daily for 2weeks followed by 1week rest period given every3weeks up to 12weeks in Induction phase. In Maintenance Phase, subjects continued same regimen of oxaliplatin-fluoropyrimidine doublet chemotherapy as they received during Induction Phase until disease progression, significant clinical deterioration, unacceptable toxicity/discontinuation. Subjects who were not deemed eligible to receive chemotherapy at dose & schedule specified above received BSC alone once every3weeks. BSC: treatment administered with intent to maximize quality of life without a specific antineoplastic regimen & was based on Investigator's discretion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Avelumab
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Reporting group description |
Oxaliplatin was administered at a dose of 85 mg/m^2 as a continuous intravenous (IV) infusion on Day 1 along with leucovorin at a dose of 200 mg/m^2 or 400 mg/m^2 on Day 1 followed by 5-Fluorouracil at a dose of 2600 mg/m^2 IV continuous infusion over 24 hours on Day 1 or at 400 mg/m^2 IV push on Day 1 and 2400 mg/m^2 IV continuous infusion over 46-48 hours (Day 1 and 2) every 2 weeks up to 12 weeks (or) Oxaliplatin at 130 mg/m^2 IV on Day 1 along with capecitabine at a dose of 1000 mg/m^2 twice daily for 2 weeks followed by a 1-week rest period given every 3 weeks for up to 12 weeks in Induction phase. In Maintenance phase, subjects received avelumab as a 1-hour intravenous (IV) infusion at 10 milligrams per kilogram (mg/kg) once every 2-week treatment cycle until progressive disease or unacceptable toxicity or discontinuation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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17 Jul 2019 |
• To change the primary objective to include OS in PD-L1+ subjects. In addition to OS in all randomised subjects, where PD-L1 status was defined based on a 1% cut-off for tumor cells.
• As per the results of the PD-L1 scoring with validated assay available in June 2019, the number of previously projected events (Protocol Version 6) in the PD-L1+ subjects was not be reached. Thus, the condition of meeting the pre- specified number of PD-L1+ events for the Final Analysis data cut-off has been removed as a trigger for the Final Analysis. The Final Analysis was triggered by the events in the ITT population as well as a minimum follow-up time of 18 months for primary analysis which was expected to ensure sufficiently mature data for OS in PDL1+ subjects. The primary analysis of OS in PD-L1+ subjects was conducted at the same time as OS in all randomized subjects with substantially reduced power.
• The sampling for Pharmacokinetic (PK) and Antidrug Antibody Analysis (ADA) was limited to 2 years from randomization, as further sampling would not add value to pharmacokinetic and immunogenicity evaluation. Therefore, the last sampling point was at Week 109 to avoid unnecessary burden to the subjects. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
