Clinical Trial Results:
A Phase 1/2 Multicenter Study of the Combination of AZD2014 and Palbociclib on a background of Hormonal Therapy in Patients with Locally Advanced/Metastatic Estrogen Receptor Positive Breast Cancer Comprising a Safety, Pharmacokinetic and Preliminary Efficacy Evaluation (PASTOR)
Summary
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EudraCT number |
2015-003320-30 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
23 Nov 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
20 Jun 2024
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First version publication date |
20 Jun 2024
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
D2270C00020
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02599714 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Sarah Cannon Development Innovations, LLC: BRE 253 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
AstraZeneca
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Sponsor organisation address |
Melbourn Science Park, Cambridge Road, Melbourn, Royston, Hertfordshire, United Kingdom, SG8 6EE
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Public contact |
Jan Cosaert, MD, AstraZeneca, +44 7384 807033, jan.cosaert@astrazeneca.com
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Scientific contact |
Jan Cosaert, MD, AstraZeneca, +44 7384 807033, jan.cosaert@astrazeneca.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
23 Nov 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
27 Mar 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
23 Nov 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The amended primary objectives for parts A and B were to investigate the safety and tolerability of the combination of AZD2014 and palbociclib on a background of fulvestrant in patients with locally advanced/metastatic ER positive breast cancer and to define the combination dose(s)/schedule(s) for further clinical evaluation.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with ethical principles that have their origin in the
Declaration of Helsinki and are consistent with International Conference on Harmonisation
(ICH) Good Clinical Practice guidance, applicable regulatory requirements and the AstraZeneca policy on Bioethics and Human Biological Samples.
Precautions were taken to preserve confidentiality and prevent genetic data being linked to the identity of the subject.
An Institutional Review Board (IRB) or Ethics Committee reviewed and approved the study protocol, as well as the Informed Consent Form document and other written information provided to the subjects.
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Background therapy |
All patients received Fulvestrant 500 mg by intramuscular injection on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. Additionally all patients received Palbociclib administered orally with food orally, once daily on days 1-21 of a 28 day cycle (alternative frequencies were instigated in some cohorts - 7 days on, 7 days off on a 28 day cycle). | ||
Evidence for comparator |
Fulvestrant (Faslodex®) has been approved by regulatory agencies in both the US and the UK for treatment of: • Hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative advanced breast cancer in postmenopausal women not previously treated with endocrine therapy. • HR-positive advanced breast cancer in postmenopausal women with disease progression following endocrine therapy. • HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer in postmenopausal women in combination with ribociclib, as initial endocrine based therapy or following disease progression on endocrine therapy. • HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer in combination with palbociclib or abemaciclib in women with disease progression after endocrine therapy. Palbociclib (Ibrance®) has been approved by regulatory agencies in both the US and the UK for treatment of adults with HR+, HER2- breast cancer that has spread to other parts of the body (metastatic) in combination with an aromatase inhibitor as the first hormonal based therapy in postmenopausal women or in men, or fulvestrant with disease progression following hormonal therapy. | ||
Actual start date of recruitment |
01 Dec 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 25
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Worldwide total number of subjects |
54
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
35
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From 65 to 84 years |
19
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Fifty-four (54) patients were enrolled in the study and received treatment at 7 sites in the US and the UK between 19 January 2016 and 26 September 2017. The last visit of the last patient for data collection occurred on 27 March 2018. | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Fifty-four (54) patients pased the screening criteria and received treatment. | ||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort 1 (Part A) | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 100 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vistusertib
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Investigational medicinal product code |
AZD2014
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Other name |
AZD2014
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 100 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles.
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Arm title
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Cohort 2 (Part A) | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vistusertib
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Investigational medicinal product code |
AZD2014
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Other name |
AZD2014
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles.
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Arm title
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Cohort 3 (Part A) | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Vistusertib 75 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vistusertib
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Investigational medicinal product code |
AZD2014
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Other name |
AZD2014
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vistusertib 75 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles.
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Arm title
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Cohort 4 (Part A) | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Vistusertib 50 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vistusertib
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Investigational medicinal product code |
AZD2014
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Other name |
AZD2014
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vistusertib 50 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles.
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Arm title
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Cohort 5 Low ANC (Part A) | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 100 mg QD (Days 1-7, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vistusertib
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Investigational medicinal product code |
AZD2014
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Other name |
AZD2014
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 100 mg QD (7 days on, 7 days off). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles.
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Arm title
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Cohort 6 High ANC (Part A) | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 100 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vistusertib
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Investigational medicinal product code |
AZD2014
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Other name |
AZD2014
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 100 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles.
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Arm title
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Cohort 7 (Part B) | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Vistusertib 75 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vistusertib
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Investigational medicinal product code |
AZD2014
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Other name |
AZD2014
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vistusertib 75 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1 (Part A)
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Reporting group description |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 100 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2 (Part A)
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Reporting group description |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3 (Part A)
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Reporting group description |
Vistusertib 75 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 4 (Part A)
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Reporting group description |
Vistusertib 50 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 5 Low ANC (Part A)
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Reporting group description |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 100 mg QD (Days 1-7, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 6 High ANC (Part A)
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Reporting group description |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 100 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 7 (Part B)
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Reporting group description |
Vistusertib 75 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Full Analysis Set
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The Full Analysis Set includes all patients who received at least 1 dose of study medication.
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Subject analysis set title |
Safety Analysis Set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The Safety Analysis Set includes all patients who received at least 1 dose of AZD2014 or palbociclib.
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Subject analysis set title |
Pharmacokinetics Analysis Set
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Subject analysis set type |
Per protocol | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The Pharmacokinetics Analysis Set includes all dosed patients with reportable AZD2014 or palbociclib concentrations. However, the number of participants with reportable data varies between PK parameters. Single-dose PK parameters were only determined in Part A, Cohorts 1-4.
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Subject analysis set title |
Evaluable for Response
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The Evaluable for Response analysis set includes all patients who received at least one dose of vistusertib, palbociclib, or fulvestrant with measurable disease at baseline as per RECIST 1.1.
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Subject analysis set title |
Evaluable for Efficacy
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The Evaluable for Efficacy Analysis Set includes all patients who received at least 1 dose of study medication and who had efficacy data.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1 (Part A)
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Reporting group description |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 100 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||
Reporting group title |
Cohort 2 (Part A)
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Reporting group description |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||
Reporting group title |
Cohort 3 (Part A)
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||
Reporting group description |
Vistusertib 75 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||
Reporting group title |
Cohort 4 (Part A)
|
||
Reporting group description |
Vistusertib 50 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||
Reporting group title |
Cohort 5 Low ANC (Part A)
|
||
Reporting group description |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 100 mg QD (Days 1-7, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||
Reporting group title |
Cohort 6 High ANC (Part A)
|
||
Reporting group description |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 100 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||
Reporting group title |
Cohort 7 (Part B)
|
||
Reporting group description |
Vistusertib 75 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||
Subject analysis set title |
Full Analysis Set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The Full Analysis Set includes all patients who received at least 1 dose of study medication.
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Subject analysis set title |
Safety Analysis Set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The Safety Analysis Set includes all patients who received at least 1 dose of AZD2014 or palbociclib.
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Subject analysis set title |
Pharmacokinetics Analysis Set
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
The Pharmacokinetics Analysis Set includes all dosed patients with reportable AZD2014 or palbociclib concentrations. However, the number of participants with reportable data varies between PK parameters. Single-dose PK parameters were only determined in Part A, Cohorts 1-4.
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Subject analysis set title |
Evaluable for Response
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
The Evaluable for Response analysis set includes all patients who received at least one dose of vistusertib, palbociclib, or fulvestrant with measurable disease at baseline as per RECIST 1.1.
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Subject analysis set title |
Evaluable for Efficacy
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
The Evaluable for Efficacy Analysis Set includes all patients who received at least 1 dose of study medication and who had efficacy data.
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|
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End point title |
Number of participants who experienced an adverse event. [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Approximately 16 months
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants who experienced an adverse event causally related to vistusertib (regardless of whether also causally related to fulvestrant, but not causally related to palbociclib). [2] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events.
|
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End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants who experienced an adverse event causally related to palbociclib and vistusertib (irrespective of fulvestrant). [3] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events.
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End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants who experienced an adverse event causally related to palbociclib (regardless of whether also causally related to fulvestrant, but not causally related to vistusertib). [4] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events.
|
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End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants who experienced any adverse event of CTCAE grade 3 or higher. [5] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events. Severity grading was defined by the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.03)
|
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End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants who experienced any adverse event of CTCAE grade 3 or higher causally related to vistusertib (regardless of whether also causally related to fulvestrant, but not causally related to palbociclib). [6] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events. Severity grading was defined by the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.03)
|
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End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [6] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants who experienced any adverse event of CTCAE grade 3 or higher causally related to palbociclib and vistusertib (irrespective of fulvestrant). [7] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events. Severity grading was defined by the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.03)
|
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End point type |
Primary
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||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [7] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Number of participants who experienced any adverse event of CTCAE grade 3 or higher causally related to palbociclib (regardless of whether also causally related to fulvestrant, but not causally related to vistusertib). [8] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events. Severity grading was defined by the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.03)
|
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End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [8] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants who experienced an adverse event with outcome of death. [9] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events.
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End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [9] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants who experienced a serious adverse event (SAE). [10] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events.
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End point type |
Primary
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||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [10] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants who experienced a serious adverse event (SAE), causally related to vistusertib (regardless of whether also causally related to fulvestrant, but not casually related to palbociclib). [11] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [11] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants who experienced a serious adverse event (SAE), causally related to palbociclib and vistusertib (irrespective of fulvestrant). [12] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [12] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Number of participants who experienced a serious adverse event (SAE), causally related to palbociclib (regardless of whether also causally related to fulvestrant, but not casually related to vistusertib). [13] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [13] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants who experienced an adverse event leading to discontinuation of vistusertib [14] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [14] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Number of participants who experienced an adverse event leading to discontinuation of vistusertib and causally related to vistusertib (regardless of whether also causally related to fulvestrant, but not causally related to palbociclib) [15] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [15] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Number of participants who experienced an adverse event leading to discontinuation of vistusertib, causally related to palbociclib and vistusertib (irrespective of fulvestrant) [16] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [16] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number of participants who experienced an adverse event leading to discontinuation of vistusertib, causally related to palbociclib (regardless of whether also causally related to fulvestrant, but not causally related to vistusertib).) [17] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [17] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number of participants who experienced an adverse event leading to discontinuation of palbociclib [18] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [18] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number of participants who experienced an adverse event leading to discontinuation of palbociclib, causally related to vistusertib (regardless of whether also causally related to fulvestrant, but not causally related to palbociclib) [19] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [19] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants who experienced an adverse event leading to discontinuation of palbociclib, causally related to palbociclib and vistusertib (irrespective of fulvestrant) [20] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [20] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Number of participants who experienced an adverse event leading to discontinuation of palbociclib, causally related to palbociclib (regardless of whether also causally related to fulvestrant, but not causally related to vistusertib) [21] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability were assessed through the incidence of adverse events.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [21] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Progression Free Survival (Part B) [22] | ||||||||
End point description |
Progression (or Progressive Disease) is defined by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. Progressive disease is declared when there is at least a 20% increase in the sum of the longest diameter (LD) of target lesions, taking as reference the smallest sum LD recorded since the treatment started or the appearance of one or more new lesions. Progression Free Survival is the elapsed time from the start of treatment until progression as defined by RECIST v1.1 or death from any cause. This analysis was conducted on the Evaluable for Efficacy Analysis Set.
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
Assessed every 8 weeks for approximately 16 months
|
||||||||
Notes [22] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
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No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Overall Survival (Part B) [23] | ||||||||
End point description |
Overall Survival is the elapsed time from the start of treatment until death from any cause. The upper limit of the 80% Confidence Interval could not be calculated. This analysis was conducted on the Full Analysis set.
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
Assessed every 8 weeks for approximately 16 months
|
||||||||
Notes [23] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
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No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Best Objective Response (Parts A and B) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The best objective response is the best response recorded from the start of the treatment until disease progression/recurrence (taking as reference for PD the smallest measurements recorded since the treatment started). In general, the patient's best response assignment will depend on the achievement of both measurement and confirmation criteria. This analysis was conducted on the Evaluable for Response analysis set.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Assessed every 8 weeks for approximately 16 months
|
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Objective Response Rate (Parts A and B) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The objective response rate is calculated as the number of participants who respond to treatment recorded from the start of the treatment until disease progression/recurrence (taking as reference for PD the smallest measurements recorded since the treatment started). This analysis was conducted on the Evaluable for Response anlaysis set.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Assessed every 8 weeks for approximately 16 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Patients Experiencing Clinical Benefit at 24 Weeks (Parts A and B) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Patients with advanced or metastatic cancer who have achieved complete response, partial response and stable disease to a therapeutic intervention in clinical trials of anticancer treatment are defined to have Clinical Benefit. This analysis was conducted on the Evaluable for Efficacy analysis set.
|
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 weeks
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No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Peak Plasma Concentration (Cmax) of Vistusertib After Single Dose (ng/mL) when Administered in Combination with Palbociclib and Fulvestrant (Part A) [24] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Peak Plasma Concentration (also called Cmax) is the maximum concentration of drug in plasma.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 12 hours
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||||||||||||||||||||
Notes [24] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|
|||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Peak Plasma Concentration (tmax) of Vistusertib After Single Dose when Administered in Combination with Palbociclib and Fulvestrant (Part A) [25] | ||||||||||||||||||||
End point description |
The time to peak plasma concentration is the elapsed time from drug administration until the maximum concentration of drug in plasma is reached.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to 12 hours
|
||||||||||||||||||||
Notes [25] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
AUC (0-24) (ng·h/mL) of Vistusertib after Single Dose when Administered in Combination with Palbociclib and Fulvestrant (Part A) [26] | ||||||||||||||||||||
End point description |
AUC (0-24) is the area under the plasma concentration - time curve from zero time to 24 hours.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to 24 hours
|
||||||||||||||||||||
Notes [26] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
AUC (0-12) (ng·h/mL) of Vistusertib After Single Dose when Administered in Combination with Palbociclib and Fulvestrant (Part A) [27] | ||||||||||||||||||||
End point description |
AUC (0-12) is the area under the plasma concentration - time curve from zero time to 12 hours.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to 16 Days
|
||||||||||||||||||||
Notes [27] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
AUC (0-t) (ng·h/mL) of Vistusertib after Single Dose when Administered in Combination with Palbociclib and Fulvestrant (Part A) [28] | ||||||||||||||||||||
End point description |
AUC (0-t) is the area under the plasma concentration - time curve from zero time a defined time.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to 24 hours
|
||||||||||||||||||||
Notes [28] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
AUC (0-∞) (ng·h/mL) of Vistusertib after Single Dose when Administered in Combination with Palbociclib and Fulvestrant (Part A) [29] | ||||||||||||||||||||
End point description |
AUC (0-∞) is the area under the plasma concentration - time curve from time zero extrapolated to ∞.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to 24 hours
|
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Notes [29] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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|||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Elimination Half-Life (t½λz) of Vistusertib after Single Dose when Administered in Combination with Palbociclib and Fulvestrant (Part A) [30] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Elimination half-life is the period of time required for the one-half of the amount of drug administered to be eliminated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 24 hours
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Notes [30] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Peak Plasma Concentration (Cmax) of Palbociclib Single Dose (Cmax, ng/mL) when Administered in Combination with Vistusertib and Fulvestrant (Part A) [31] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Peak Plasma Concentration (also called Cmax) is the maximum concentration of drug in plasma.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 12 hours
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Notes [31] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Peak Plasma Concentration (tmax) of Palbociclib Single Dose when Administered in Combination with Vistusertib and Fulvestrant (Part A) [32] | ||||||||||||||||||||
End point description |
The time to peak plasma concentration is the elapsed time from drug administration until the maximum concentration of drug in plasma is reached.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 12 hours
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Notes [32] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
AUC (0-24) (ng·h/mL) of Palbociclib After Single Dose when Administered in Combination with Vistusertib and Fulvestrant (Part A, Cohorts 1-4) [33] | ||||||||||||||||||||
End point description |
AUC (0-24) is the area under the plasma concentration - time curve from zero time to 24 hours.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 24 hours
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Notes [33] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
AUC (0-∞) (ng·h/mL) of Palbociclib After Single Dose when Administered in Combination with Vistusertib and Fulvestrant (Part A, Cohorts 1-4) [34] | ||||||||||||||||||||
End point description |
AUC (0-∞) is the area under the plasma concentration - time curve from time zero extrapolated to ∞.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 24 hours
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Notes [34] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
AUC (0-t) (ng·h/mL) of Palbociclib After Single Dose when Administered in Combination with Vistusertib and Fulvestrant (Part A, Cohorts 1-4) [35] | ||||||||||||||||||||
End point description |
AUC (0-t) is the area under the plasma concentration - time curve from zero time a defined time.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 24 hours
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Notes [35] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Peak Plasma Concentration (Cmax, ng/mL) of Vistusertib on Cycle 1, Day 16 after Multiple Doses when Administered in Combination with Palbociclib and Fulvestrant (Parts A and B) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Peak Plasma Concentration (also called Cmax) is the maximum concentration of drug in plasma as multiple doses accumulate.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 16 Days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Peak Plasma Concentration (tmax) of Vistusertib after Multiple Doses when Administered in Combination with Palbociclib and Fulvestrant (Parts A and B) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The time to peak plasma concentration is the elapsed time from drug administration until the maximum concentration of drug in plasma is reached as multiple doses accumulate.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 16 Days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
AUC (0-12) (ng·h/mL) of Vistusertib on Cycle 1, Day 16 after Multiple Doses when Administered in Combination with Palbociclib and Fulvestrant (Parts A and B) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AUC (0-12) is the area under the plasma concentration - time curve from zero time to 12 hours.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 16 Days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Peak Plasma Concentration (Cmax, ng/mL) of Palbociclib on Cycle 1, Day 16 after Multiple Doses when Administered in Combination with Vistusertib and Fulvestrant (Parts A and B) [36] | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Peak Plasma Concentration (also called Cmax) is the maximum concentration of drug in plasma as multiple doses accumulate.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 16 Days
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Notes [36] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to peak plasma concentration (tmax) of Palbociclib after Multiple Doses when Administered in Combination with Vistusertib and Fulvestrant (Parts A and B) [37] | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The time to peak plasma concentration is the elapsed time from drug administration until the maximum concentration of drug in plasma is reached as multiple doses accumulate.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 16 Days
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Notes [37] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
AUC (0-12) (ng·h/mL) of Palbociclib on Cycle 1, Day 16 after Multiple Doses when Administered in Combination with Vistusertib and Fulvestrant (Parts A and B) [38] | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AUC (0-12) is the area under the plasma concentration - time curve from zero time to 12 hours.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 16 Days
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Notes [38] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Progression Free Survival was only assessed in Part B. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events data were collected throughout the life of the trial, until the data cut-off in March 2018.
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Adverse event reporting additional description |
All serious adverse events are reported, regardless of causality or frequency. All other AEs (excluding SAEs) that were reported in ≥ 5% of participants in any cohort are reported, regardless of causality or severity. Adverse events are reported for the Safety Analysis Set comprised of all participants who received at least one dose of treatment.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1 (Part A)
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Reporting group description |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 100 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2 (Part A)
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Reporting group description |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3 (Part A)
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Reporting group description |
Vistusertib 75 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 7 (Part B)
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Reporting group description |
Vistusertib 75 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 5 Low ANC (Part A)
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Reporting group description |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 100 mg QD (Days 1-7, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 6 High ANC (Part A)
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Reporting group description |
Vistusertib 100 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 100 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 4 (Part A)
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Reporting group description |
Vistusertib 50 mg BD (Days 1 and 2, then off for 5 days each week). Palbociclib 75 mg QD (Days 1-21, then off 7 days). Fulvestrant 500 mg on Cycle 1, Days 1 and 15 and Day 1 only for subsequent cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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18 Sep 2015 |
Protocol Amendment 1:
1) The protocol was amended to include ophthalmological assessments and more intensive blood glucose monitoring in order to address the potential for overlapping toxicities associated with combination therapy with palbociclib and vistusertib and the potential for sustained hyperglycemia with accompanying visual toxicity.
2) The protocol was amended to add information regarding patients receiving a sensitive CYP3A substrate with a narrow therapeutic index may need to be have the dose of the agent reduced as palbociclib may increase their exposure to it. 3) The protocol was amended to specify that any case of elevated AST or ALT (≥3x ULN) and total bilirubin (≥2x ULN) (Hy’s Law) is defined to be a DLT since there was a liver safety concern. 4) To protect against the possibility of a study-wide type I error the protocol was amended to specify that if p-values were calculated at the time of the administrative interim analysis in Part C, the Haybittle-Peto boundary (p-value significance threshold of 0.001) to the endpoint of the planned Part C analysis was to be used. |
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03 Dec 2015 |
Protocol Amendment 2: 1) The protocol was amended to include fulvestrant as an Investigational Medicinal Product. Further, the duration of safety follow-up was increased to to 5 times the half-life of fulvestrant (250 days following last dose). 2) The protocol was amended to specify that patients under 50 years of age were required to have medically-confirmed irreversible premature ovarian failure, bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy, or complete or partial hysterectomy. 3) Virology for Hepatitis B, Hepatitis C and Human Immunodeficiency Virus (HIV) assessments were added to the screening tests and patients with these infections were excluded from the study. 4) The following criteria were added as a required parameter before retreatment after interruption for toxicity or at the start of each treatment cycle: alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 2.0 times the upper limit of normal (ULN) (CTCAE Grade 1) or back to baseline values and total bilirubin <1.5 x ULN (CTCAE Grade 1) or back to baseline values. |
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16 Dec 2015 |
Amendment 3: Improve the feasibility of the study by permitting patients to be enrolled in Part A who have received prior fulvestrant, everolimus or agents with a MOA through inhibition of the PI3K-mTOR pathway.
Further changes or clarifications include: 1) Amended Exclusion Criterion # 6 to make it specific to protocol Parts B and C. This now permits inclusion into Part A for patients who have received priortreatment with fulvestrant, or with everolimus, or any agent whose mechanism of action is to inhibit the PI3K-mTOR pathway. 2) Clarification that patients from Part A who will be included in the Part B1 assessment of recommended phase 2 dose must meet the specific eligibility for Part B1, in addition to having measurable disease evaluable for response. 3) Amended Overall Benefit/Risk and Ethical Assessment Conclusion: Clarification that the starting dose for palbociclib is one dose level below the standard dose for palbociclib. 4) Modified Exclusion Criterion # 2 to permit patients to enter the study who have been exposed to potent or moderate inhibitors or inducers of CYP2C8 taken within the wash-out period before the first dose. 5) Updated protocol to remove restrictions around CYP2C8 inhibitors and inducers. 6) Amended protocol to remove 1 day window for visits with palbociclib or AZD2014 PK assessments during Part B2 and Part C. 7) The Schedule of assessments was updated to require ECG, Biochemistry and Haematology, Coagulation, Lipid Panel, Glucose and Insulin C-Peptide to be done at Cycle 0 Day 1 in Part B3. 8) Amended Table 34 to state that all dosed patients with reportable AZD2014, palbociclib or fulvestrant plasma concentrations will be included in the PK analysis set, regardless of whether they have available PK parameters. 9) Clarification that the rules are the same for handling PK parameters and plasma concentrations at a given timepoint, which for example, have non-quantifiable values. |
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16 Dec 2016 |
Note - There was no amendment 4 due to a change in the protocol template whereby updated protocols were referred to a "versions" rather than amendments.
Version 5: 1) The protocol was amended to remove Parts B2 and B3. This was no longer considered required. 2) The protocol was amended to remove fulvestrant PK sampling. 3) The protocol was modified to allow flexibility to test alternative dosing schedules of AZD2014 and palbociclib in Part A, and to apply those schedules to Parts B and C. 4) The protocol was modified to remove the AZD2014 monotherapy period (Cycle 0) for the assessment of single dose PK from Part B (formerly Part B1) as this was no longer considered required because the data was already available for the program through PK/PD modelling and to avoid collection of unnecessary samples from patients. 5) The protocol was amended to prohibit PPI use in the drug interaction (DDI) and dose limiting toxicity (DLT) evaluation period since PPIs may reduce palbociclib Cmax and AUC by 41% and 13%, respectively and could affect the DDI evaluation and MTD determination of the combination. 6) The protocol was updated to conform to current guidance for investigators, as a clinically relevant PK drug interaction with sensitive substrates of P450 enzymes and transporters is unlikely. 7) The sample size of Part B was increased from 9-15 to 27 patients in order to allow internal decision making at the end of Part B based on Clinical Benefit Rate (CBR). 8) The protocol was amended to allow enrollment of a different patient population for Part B to understand tolerability in a population that is more in line with the proposed Part C population. 9) The protocol was amended to allow flexibility in Part A to enroll additional cohorts for patients with specific ranges of neutrophil (ANC). The rationale for this was the hypothesis that baseline ANC value may be a risk factor for a DLT. |
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14 Jun 2017 |
Protocol Version 6: 1) Consent to tumor biopsy was made a mandatory part of the study. The study design, exploratory objectives and end points, inclusion criteria, study plan, description of biopsy collection, and description of the analysis sets were updated. 2) The guidelines for dose modifications and interruptions, Appendix N, were revised so that dose modifications could be made in consultation with the AZ Medical Director as well as the Sarah Cannon Development Innovations medical monitor and that dose interruption decisions can be made by the Investigator on a case by case basis. In addition the recommendation for dose interruption in the case of uncomplicated Grade 3 neutropenia was removed and there was clarification that dose interruption in the case of QTc prolongation and hematological events should be assessed based on severity. 3) The safety portion of the protocol was updated to clarify the overdose reporting process by directing that overdoses should be reported on the Overdose Reporting Form. 4) The protocol was amended to allow patients to have extended vital signs monitoring done during long PK days or only up to the point that they leave the clinic. 5) Amended to allow patients to have last fasting glucose at the time of leaving the clinic if they are not staying overnight for assessment.' |
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12 Dec 2017 |
Protocol Version 7: 1) The protocol was amended to end enrollment in Part B after 17 patients and not to perform the Futility Interim analysis. This decision was made based on the result of a strategic portfolio review by the sponsor. Further, Part C of the protocol was removed. No patients were enrolled into Part C. 2) The protocol was amended to establish the primary data cut-off after the Cycle 7 Day 1 visit for the last patient enrolled in the study. Following the data cut-off patients continued to receive study treatment and attended for dispensing and SAE reporting. Assessments were no longer performed for the purposes of the study after the data cut-off, instead assessments were only as per standard of care in accordance with the palbociclib label or as clinically indicated. This decision was made based on the result of a strategic portfolio review. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
In cases where the upper limit of a Confidence Interval could not be calculated the value 99999.9 was entered because the software does not permit no numeric entries such as NC (not calculated) or NA (not available) |