Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Double-Blind Study Comparing Upadacitinib (ABT-494) to Placebo on Stable Conventional Synthetic Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs (csDMARDs) in Subjects with Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis with Inadequate Response or Intolerance to Biologic DMARDs (bDMARDs)
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Summary
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EudraCT number |
2015-003335-35 |
Trial protocol |
DE BE IE ES DK CZ SE GB HU NO SK PT LV AT FI GR FR BG SI IT |
Global end of trial date |
28 Feb 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
28 Jan 2023
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First version publication date |
28 Jan 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
M13-542
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02706847 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
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Sponsor organisation address |
AbbVie House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, Maidenhead, Berkshire, United Kingdom, SL6 4UB
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Public contact |
Global Medical Services, AbbVie, 001 8006339110, abbvieclinicaltrials@abbvie.com
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Scientific contact |
Global Medical Services, AbbVie, 001 8006339110, abbvieclinicaltrials@abbvie.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
28 Feb 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
28 Feb 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The study objective of Period 1 (Day 1 to Week 24) was to compare the safety and efficacy of 30 mg once daily (QD) and 15 mg QD upadacitinib versus placebo for the treatment of signs and symptoms of participants with moderately to severely active rheumatoid arthitis (RA) who were on a stable dose of csDMARDs and had an inadequate response to or intolerance to at least 1 bDMARD.
The study objective of Period 2 (Week 24 to Week 260) was to evaluate the long-term safety, tolerability, and efficacy of upadacitinib 15 mg QD and 30 mg QD in participants with RA who completed Period 1.
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Protection of trial subjects |
Subject read and understood the information provided about the study and gave written permission.
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Background therapy |
Subjects were to have been on csDMARD therapy ≥ 3 months and on a stable dose of csDMARD therapy (restricted to methotexate, chloroquine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, or leflunomide) for ≥ 4 weeks prior to the first dose of study drug and were to remain on a stable dose until Week 24; the csDMARD dose was to be decreased only for safety reasons. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
15 Mar 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 320
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Puerto Rico: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 21
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Worldwide total number of subjects |
499
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EEA total number of subjects |
144
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
363
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From 65 to 84 years |
135
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants were enrolled at 152 sites in 26 countries. Between March 2016, and January 2017, 778 patients were screened, of which 279 patients were excluded. A total of 499 patients were randomised; one patient withdrew from the upadacitinib 15 mg group before the start of study treatment because of accidental randomisation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants were randomised (1:1:2:2) to either receive placebo for 12 weeks followed by upadacitinib 15 mg or 30 mg from week 12 onwards, or to receive upadacitinib 15 mg or 30 mg. Randomisation was stratified by the number of previous bDMARDs used and geographic region. For all analyses up to Week 12 the placebo groups were combined. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Period 1: Day 1 to Week 24
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Within the placebo group, 85 participants were assigned to receive placebo followed by upadacitinib 15 mg from Week 12 onwards and 84 participants were assigned to receive placebo followed by upadacitinib 30 mg from Week 12 onwards. Of these, 72 participants completed study drug through Week 12 and then received upadacitinib 15 mg and 75 participants completed study drug through Week 12 and then received upadacitinib 30 mg.
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants randomised to receive placebo once daily for 12 weeks. At Week 12 participants were switched to either upadacitinib 15 mg or upadacitinib 30 mg according to the original randomisation scheme. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Matching placebo tablet
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Arm title
|
Upadacitinib 15 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants randomized to receive upadacitinib 15 mg once daily for 12 weeks followed by upadacitinib 15 mg once daily from Week 12 to Week 24. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Upadacitinib
|
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Investigational medicinal product code |
ABT-494
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Other name |
RINVOQ®
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Tablet for oral administration
|
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Arm title
|
Upadacitinib 30 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants randomized to receive upadacitinib 30 mg once daily for 12 weeks followed by upadacitinib 30 mg once daily from Week 12 to Week 24. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Upadacitinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
ABT-494
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Other name |
RINVOQ®
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tablet for oral administration
|
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| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: One participant was randomised in error and did not receive study drug. This subject is not included in the disposition tables. |
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Period 2
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Period 2 title |
Period 2: Week 24 to Week 260
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Starting with Amendment 4, all subjects received open-label upadacitinib 15 mg QD, including those currently on upadacitinib 30 mg QD. Study sites and subjects were no longer blinded after this point.
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Placebo / Upadacitinib 15 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants originally randomized to placebo then upadacitinib 15 mg received upadacitinib 15 mg once daily from Week 24 to Week 260. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Upadacitinib
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Investigational medicinal product code |
ABT-494
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Other name |
RINVOQ®
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tablet for oral administration
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Arm title
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Placebo / Upadacitinib 30 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants originally randomized to placebo then upadacitinib 30 mg received upadacitinib 30 mg once daily from Week 24 to Week 260. After Protocol Amendment 4 participants still on study were switched to receive upadacitinib 15 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Upadacitinib
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Investigational medicinal product code |
ABT-494
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Other name |
RINVOQ®
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tablet for oral administration
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Arm title
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Upadacitinib 15 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants originally randomized to receive upadacitinib 15 mg continued to receive upadacitinib 15 mg once daily from Week 24 to Week 260. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Upadacitinib
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Investigational medicinal product code |
ABT-494
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Other name |
RINVOQ®
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tablet for oral administration
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Arm title
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Upadacitinib 30 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants originally randomized to receive upadacitinib 30 mg continued to receive upadacitinib 30 mg once daily from Week 24 to Week 260. After Protocol Amendment 4 participants still on study were switched to receive upadacitinib 15 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Upadacitinib
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Investigational medicinal product code |
ABT-494
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Other name |
RINVOQ®
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tablet for oral administration
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| Notes [2] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Six participants completed the Week 24 visit but did not continue into Period 2. [3] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Not applicable - participants in this group did not switch doses. [4] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Not applicable - participants in this group did not switch doses. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants randomised to receive placebo once daily for 12 weeks. At Week 12 participants were switched to either upadacitinib 15 mg or upadacitinib 30 mg according to the original randomisation scheme. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Upadacitinib 15 mg
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Reporting group description |
Participants randomized to receive upadacitinib 15 mg once daily for 12 weeks followed by upadacitinib 15 mg once daily from Week 12 to Week 24. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Upadacitinib 30 mg
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Reporting group description |
Participants randomized to receive upadacitinib 30 mg once daily for 12 weeks followed by upadacitinib 30 mg once daily from Week 12 to Week 24. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants randomised to receive placebo once daily for 12 weeks. At Week 12 participants were switched to either upadacitinib 15 mg or upadacitinib 30 mg according to the original randomisation scheme. | ||
Reporting group title |
Upadacitinib 15 mg
|
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Reporting group description |
Participants randomized to receive upadacitinib 15 mg once daily for 12 weeks followed by upadacitinib 15 mg once daily from Week 12 to Week 24. | ||
Reporting group title |
Upadacitinib 30 mg
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||
Reporting group description |
Participants randomized to receive upadacitinib 30 mg once daily for 12 weeks followed by upadacitinib 30 mg once daily from Week 12 to Week 24. | ||
Reporting group title |
Placebo / Upadacitinib 15 mg
|
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Reporting group description |
Participants originally randomized to placebo then upadacitinib 15 mg received upadacitinib 15 mg once daily from Week 24 to Week 260. | ||
Reporting group title |
Placebo / Upadacitinib 30 mg
|
||
Reporting group description |
Participants originally randomized to placebo then upadacitinib 30 mg received upadacitinib 30 mg once daily from Week 24 to Week 260. After Protocol Amendment 4 participants still on study were switched to receive upadacitinib 15 mg. | ||
Reporting group title |
Upadacitinib 15 mg
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||
Reporting group description |
Participants originally randomized to receive upadacitinib 15 mg continued to receive upadacitinib 15 mg once daily from Week 24 to Week 260. | ||
Reporting group title |
Upadacitinib 30 mg
|
||
Reporting group description |
Participants originally randomized to receive upadacitinib 30 mg continued to receive upadacitinib 30 mg once daily from Week 24 to Week 260. After Protocol Amendment 4 participants still on study were switched to receive upadacitinib 15 mg. | ||
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End point title |
Percentage of Participants Achieving Low Disease Activity (LDA) Based on DAS28(CRP) at Week 12 | ||||||||||||||||
End point description |
The primary endpoint for European Union (EU)/European Medicines Agency (EMA) regulatory purposes was low disease activity, based on a Disease Activity Score 28 (DAS28)-CRP score of ≤ 3.2 at Week 12.
The DAS28 is a composite index used to assess rheumatoid arthritis disease activity, calculated based on the tender joint count (out of 28 evaluated joints), swollen joint count (out of 28 evaluated joints), Patient's Global Assessment of Disease Activity (0-100 mm), and hsCRP (in mg/L). Scores on the DAS28 range from 0 to approximately 10, where higher scores indicate more disease activity.
A DAS28 score less than or equal to 3.2 indicates low disease activity.
The full analysis set (FAS) included all randomized participants who received at least 1 dose of study drug.
Participants who prematurely discontinued from study drug prior to Week 12 or for whom DAS28 data were missing at Week 12 were considered non-responders.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Week 12
|
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| Notes [1] - Full analysis set [2] - Full analysis set [3] - Full analysis set |
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Statistical analysis title |
Analysis of LDA Based on DAS28(CRP) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Upadacitinib 15 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
333
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [4] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [5] | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
29.1
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
19.9 | ||||||||||||||||
upper limit |
38.3 | ||||||||||||||||
| Notes [4] - The overall type I error rate of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses was controlled using a graphical multiple testing procedure. The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. [5] - Cochran-Mantel-Haenszel test adjusted for the stratification factor of prior biological DMARD use (stratum 1 vs stratum 2). |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of LDA Based on DAS28(CRP) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Upadacitinib 30 mg
|
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Number of subjects included in analysis |
334
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [6] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [7] | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
28.2
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
19 | ||||||||||||||||
upper limit |
37.4 | ||||||||||||||||
| Notes [6] - The overall type I error rate of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses was controlled using a graphical multiple testing procedure. The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. [7] - Cochran-Mantel-Haenszel test adjusted for the stratification factor of prior biological DMARD use (stratum 1 vs stratum 2). |
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End point title |
Percentage of Participants With an American College of Rheumatology 20% (ACR20) Response at Week 12 | ||||||||||||||||
End point description |
The primary endpoint for United States (US)/Food and Drug Administration (FDA) regulatory purposes was ACR 20% response (ACR20) at Week 12. Participants who met the following 3 conditions for improvement from Baseline were classified as meeting the ACR20 response criteria:
1. ≥ 20% improvement in 68-tender joint count;
2. ≥ 20% improvement in 66-swollen joint count; and
3. ≥ 20% improvement in at least 3 of the 5 following parameters:
i) Physician global assessment of disease activity;
ii) Patient global assessment of disease activity;
iii) Patient assessment of pain;
iv) Health Assessment Questionnaire - Disability Index (HAQ-DI);
v) High-sensitivity C-reactive protein (hsCRP).
Participants who prematurely discontinued from study drug prior to Week 12 or for whom ACR data were missing at Week 12 were considered non-responders.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Baseline and Week 12
|
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| Notes [8] - Full analysis set [9] - Full analysis set [10] - Full analysis set |
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Statistical analysis title |
Analysis of ACR20 Response | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Upadacitinib 15 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
333
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [11] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [12] | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
36.2
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
26.2 | ||||||||||||||||
upper limit |
46.2 | ||||||||||||||||
| Notes [11] - The overall type I error rate of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses was controlled using a graphical multiple testing procedure. The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. [12] - Cochran-Mantel-Haenszel test adjusted for the stratification factor of prior biological DMARD use (stratum 1 vs stratum 2). |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of ACR20 Response | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Upadacitinib 30 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
334
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [13] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [14] | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
28
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
17.8 | ||||||||||||||||
upper limit |
38.1 | ||||||||||||||||
| Notes [13] - The overall type I error rate of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses was controlled using a graphical multiple testing procedure. The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. [14] - Cochran-Mantel-Haenszel test adjusted for the stratification factor of prior biological DMARD use (stratum 1 vs stratum 2). |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in in Disease Activity Score 28 (CRP) at Week 12 | ||||||||||||||||
End point description |
The DAS28 is a composite index used to assess rheumatoid arthritis disease activity, calculated based on the tender joint count (out of 28 evaluated joints), swollen joint count (out of 28 evaluated joints), Patient's Global Assessment of Disease Activity (0-100 mm), and hsCRP (in mg/L). Scores on the DAS28 range from 0 to approximately 10, where higher scores indicate more disease activity. A negative change from baseline in DAS28 (CRP) indicates improvement in disease activity.
Multiple imputation was used for missing data in this analysis.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 12
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| Notes [15] - Full analysis set participants with available data at Baseline [16] - Full analysis set participants with available data at Baseline [17] - Full analysis set participants with available data at Baseline |
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Statistical analysis title |
Analysis of Change from Baseline in DAS28 (CRP) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Upadacitinib 15 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
328
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [18] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [19] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares (LS) Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-1.29
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-1.57 | ||||||||||||||||
upper limit |
-1.01 | ||||||||||||||||
| Notes [18] - The overall type I error rate of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses was controlled using a graphical multiple testing procedure. The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. [19] - Analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment, prior biological DMARD use (stratum 1 vs stratum 2) and baseline value as covariates. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Change from Baseline in DAS28 (CRP) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Upadacitinib 30 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
326
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [20] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [21] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares (LS) Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-1.28
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-1.56 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.99 | ||||||||||||||||
| Notes [20] - The overall type I error rate of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses was controlled using a graphical multiple testing procedure. The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. [21] - Analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment, prior biological DMARD use (stratum 1 vs stratum 2) and baseline value as covariates. |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) at Week 12 | ||||||||||||||||
End point description |
The Health Assessment Questionnaire - Disability Index is a patient-reported questionnaire that measures the degree of difficulty a person has in accomplishing tasks in 8 functional areas (dressing, arising, eating, walking, hygiene, reaching, gripping, and errands and chores) over the past week. Participants assessed their ability to do each task on a scale from 0 (without any difficulty) to 3 (unable to do). Scores were averaged to provide an overall score ranging from 0 to 3, where 0 represents no disability and 3 represents very severe, high-dependency disability.
A negative change from Baseline in the overall score indicates improvement.
Multiple imputation was used for missing data in this analysis.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 12
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| Notes [22] - Full analysis set participants with available data at Baseline [23] - Full analysis set participants with available data at Baseline [24] - Full analysis set participants with available data at Baseline |
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Statistical analysis title |
Analysis of Change from Baseline in HAQ-DI | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Upadacitinib 15 mg v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
328
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [25] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [26] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.22
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.34 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.1 | ||||||||||||||||
| Notes [25] - The overall type I error rate of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses was controlled using a graphical multiple testing procedure. The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. [26] - ANCOVA model with treatment, prior biological DMARD use (stratum 1 vs stratum 2) and baseline value as covariates. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Change from Baseline in HAQ-DI | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Upadacitinib 30 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
325
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [27] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [28] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.25
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.38 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.13 | ||||||||||||||||
| Notes [27] - The overall type I error rate of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses was controlled using a graphical multiple testing procedure. The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. [28] - ANCOVA model with treatment, prior biological DMARD use (stratum 1 vs stratum 2) and baseline value as covariates. |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in Short-Form 36 (SF-36) Physical Component Score (PCS) at Week 12 | ||||||||||||||||
End point description |
The Short Form 36-Item Health Survey (SF-36) Version 2 is a self-administered questionnaire that measures the impact of disease on overall quality of life during the past 4 weeks. The SF-36 consists of 36 questions in eight domains (physical function, pain, general and mental health, vitality, social function, physical and emotional health).
The physical component score is a weighted combination of the 8 subscales with positive weighting for physical functioning, role-physical, bodily pain, and general health. The PCS was calculated using norm-based scoring so that 50 is the average score and the standard deviation equals 10. Higher scores are associated with better functioning/quality of life; a positive change from baseline score indicates an improvement.
A mixed effect model repeat measurement (MMRM) with data from observed cases to Week 12 was used in this analysis.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 12
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| Notes [29] - Full analysis set participants with available data [30] - Full analysis set participants with available data [31] - Full analysis set participants with available data |
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Statistical analysis title |
Analysis of Change from Baseline in SF-36 PCS | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Upadacitinib 15 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
301
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [32] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [33] | ||||||||||||||||
Method |
Mixed Effect Model Repeat Measurement | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
3.44
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
1.72 | ||||||||||||||||
upper limit |
5.15 | ||||||||||||||||
| Notes [32] - The overall type I error rate of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses was controlled using a graphical multiple testing procedure. The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. [33] - MMRM model with fixed effects of treatment, visit, and treatment-by-visit interaction, previous bDMARD use, and baseline value as covariate. |
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Statistical analysis title |
Analysis of Change from Baseline in SF-36 PCS | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Upadacitinib 30 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
292
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [34] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [35] | ||||||||||||||||
Method |
Mixed Effect Model Repeat Measurement | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
4.63
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
2.89 | ||||||||||||||||
upper limit |
6.36 | ||||||||||||||||
| Notes [34] - The overall type I error rate of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses was controlled using a graphical multiple testing procedure. The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. [35] - MMRM model with fixed effects of treatment, visit, and treatment-by-visit interaction, previous bDMARD use, and baseline value as covariate. |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With an American College of Rheumatology 50% (ACR50) Response at Week 12 | ||||||||||||||||
End point description |
Participants who met the following 3 conditions for improvement from Baseline were classified as meeting the ACR50 response criteria:
1. ≥ 50% improvement in 68-tender joint count;
2. ≥ 50% improvement in 66-swollen joint count; and
3. ≥ 50% improvement in at least 3 of the 5 following parameters:
i) Physician global assessment of disease activity;
ii) Patient global assessment of disease activity;
iii) Patient assessment of pain;
iv) Health Assessment Questionnaire - Disability Index (HAQ-DI);
v) High-sensitivity C-reactive protein (hsCRP).
Participants who prematurely discontinued from study drug prior to Week 12 or for whom ACR data were missing at Week 12 were considered non-responders.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 12
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| Notes [36] - Full analysis set [37] - Full analysis set [38] - Full analysis set |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of ACR50 Response | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Upadacitinib 15 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
333
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [39] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [40] | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
22.3
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
13.6 | ||||||||||||||||
upper limit |
31.1 | ||||||||||||||||
| Notes [39] - The nominal p-value is reported [40] - Cochran-Mantel-Haenszel test adjusted for the stratification factor of prior biological DMARD use (stratum 1 vs stratum 2). |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of ACR50 Response | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Upadacitinib 30 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
334
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [41] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [42] | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
23.9
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
15.1 | ||||||||||||||||
upper limit |
32.7 | ||||||||||||||||
| Notes [41] - The nominal p-value is reported [42] - Cochran-Mantel-Haenszel test adjusted for the stratification factor of prior biological DMARD use (stratum 1 vs stratum 2). |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With an American College of Rheumatology 70% (ACR70) Response at Week 12 | ||||||||||||||||
End point description |
Participants who met the following 3 conditions for improvement from Baseline were classified as meeting the ACR70 response criteria:
1. ≥ 70% improvement in 68-tender joint count;
2. ≥ 70% improvement in 66-swollen joint count; and
3. ≥ 70% improvement in at least 3 of the 5 following parameters:
i) Physician global assessment of disease activity;
ii) Patient global assessment of disease activity;
iii) Patient assessment of pain;
iv) Health Assessment Questionnaire - Disability Index (HAQ-DI);
v) High-sensitivity C-reactive protein (hsCRP).
Participants who prematurely discontinued from study drug prior to Week 12 or for whom ACR data were missing at Week 12 were considered non-responders.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 12
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| Notes [43] - Full analysis set [44] - Full analysis set [45] - Full analysis set |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of ACR70 Response | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Upadacitinib 15 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
333
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [46] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.11 [47] | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
5.1
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-1.1 | ||||||||||||||||
upper limit |
11.2 | ||||||||||||||||
| Notes [46] - The nominal p-value is reported [47] - Cochran-Mantel-Haenszel test adjusted for the stratification factor of prior biological DMARD use (stratum 1 vs stratum 2). |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of ACR70 Response | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Upadacitinib 30 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
334
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [48] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [49] | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
16.5
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
9.1 | ||||||||||||||||
upper limit |
23.9 | ||||||||||||||||
| Notes [48] - The nominal p-value is reported [49] - Cochran-Mantel-Haenszel test adjusted for the stratification factor of prior biological DMARD use (stratum 1 vs stratum 2). |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With an American College of Rheumatology 20% (ACR20) Response at Week 1 | ||||||||||||||||
End point description |
Participants who met the following 3 conditions for improvement from Baseline were classified as meeting the ACR20 response criteria:
1. ≥ 20% improvement in 68-tender joint count;
2. ≥ 20% improvement in 66-swollen joint count; and
3. ≥ 20% improvement in at least 3 of the 5 following parameters:
i) Physician global assessment of disease activity;
ii) Patient global assessment of disease activity;
iii) Patient assessment of pain;
iv) Health Assessment Questionnaire - Disability Index (HAQ-DI);
v) High-sensitivity C-reactive protein (hsCRP).
Participants who prematurely discontinued from study drug prior to Week 1 or for whom ACR data were missing at Week 1 were considered non-responders.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 1
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| Notes [50] - Full analysis set [51] - Full analysis set [52] - Full analysis set |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of ACR20 Response at Week 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Upadacitinib 15 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
333
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [53] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [54] | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
16.8
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
8.5 | ||||||||||||||||
upper limit |
25.1 | ||||||||||||||||
| Notes [53] - The nominal p-value is reported [54] - Cochran-Mantel-Haenszel test adjusted for the stratification factor of prior biological DMARD use (stratum 1 vs stratum 2). |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of ACR20 Response at Week 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Upadacitinib 30 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
334
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [55] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [56] | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
14.2
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
6.1 | ||||||||||||||||
upper limit |
22.3 | ||||||||||||||||
| Notes [55] - The nominal p-value is reported [56] - Cochran-Mantel-Haenszel test adjusted for the stratification factor of prior biological DMARD use (stratum 1 vs stratum 2). |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events are reported for Weeks 1 to 12 (all participants) and from Weeks 1 to 260 for participants who received upadacitinib.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo: Weeks 1-12
|
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Reporting group description |
Participants received placebo once daily for 12 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Upadacitinib 15 mg: Weeks 1-12
|
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Reporting group description |
Participants received upadacitinib 15 mg once daily for 12 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Upadacitinib 30 mg: Weeks 1-12
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Participants received upadacitinib 30 mg once daily for 12 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Upadacitinib 15 mg: Weeks 1-260
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Reporting group description |
Participants originally randomized to upadacitinib 15 mg received upadacitinib 15 mg for 260 weeks and participants originally randomized to placebo followed by upadacitinib 15 mg received upadacitinib 15 mg from Week 12 to Week 260. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Upadacitinib 30 mg: Weeks 1-260/Switch
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Reporting group description |
Participants originally randomized to upadacitinib 30 mg received upadacitinib 30 mg up to implementation of Protocol Amendment 4 (December 2019) and participants originally randomized to placebo followed by upadacitinib 30 mg received upadacitinib 30 mg from Week 12 up to Week 260 or implementation of Protocol Amendment 4. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Upadacitinib 15 mg After Switch
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Reporting group description |
Participants who were receiving upadacitinib 30 mg in Period 2 were switched to receive upadacitinib 15 mg once daily after implementation of Protocol Amendment 4 (December 2019) up to Week 260. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
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Amendment |
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29 Feb 2016 |
Amendment 1 included revisions to the inclusion criteria to clarify requirements of pregnancy testing and women of childbearing potential, to avoid ambiguity regarding RA classification criteria. Text was added to clarify contraception requirements for background RA medication and follicle stimulating hormone (FSH) testing for females, including adding countries with local requirements. Criteria were added for adjusting or adding background medication at Week 24 if subjects did not achieve LDA as defined by clinical disease activity index (CDAI). Text was added to clarify tuberculosis (TB) assessment and testing, electrocardiogram (ECG) procedures, and the CDAI calculation. |
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10 Oct 2016 |
Amendment 2 was updated to clarify that there were different primary efficacy variables for different regulatory purposes. Revisions updated inclusion criteria text to accommodate geographic differences in methotrexate dosing, to remove failure of csDMARDs, and to be more in line with expected pharmacodynamics of these drugs and standard practice. Revisions were made to the exclusion criteria to clarify the highest risk for gastrointestinal (GI) perforation with interleukin (IL)-6 and Janus kinase (JAK) inhibitors is for the lower GI tract, to update laboratory values within the screening period to reflect normal laboratory value reference ranges in the elderly population, and to reflect lack of QTc prolongation with upadacitinib. Guidance text was provided for washout of csDMARDs and permitted background RA therapy. Traditional Chinese medicine was added as prohibited. ECG and in vivo biomarkers at the final/premature discontinuation visit were added to the schedule of activities. |
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26 Oct 2017 |
Amendment 3 changed ABT-494 to upadacitinib throughout the protocol. Prohibited Therapy Examples of Commonly Used Strong cytochrome (CYP)3A Inhibitors and Inducers was updated, and clarified that live vaccines are prohibited during study participation. Contraception recommendations were updated, including the required duration of contraception recommendations for males, and clarification of allowed contraception for women. Study procedures regarding TB prophylaxis were revised.
Updates were made to the ranked key secondary endpoints, other key secondary endpoints and additional endpoints to be aligned with the statistical analysis plan. Updates were made to the adverse events of special interest and the definition for assessing the relationship of adverse events to use of study drug per sponsor guidelines. Text was added to implement supplemental electronic case report form (eCRF) for thrombotic events. Updates were made to clarify the collection period for pregnancies occurring during study and the periods for avoiding pregnancy and sperm donation. Toxicity management was updated regarding clinically significant ECGs and abnormal laboratory values, international normalized ratio (INR) testing requirements, serum creatinine levels, and procedures for elevated creatine phosphokinase (CPK) value. Wording was added for management of subjects with Hepatitis B core antibody (HBc Ab)+ and negative hepatitis B virus DNA at screening and laboratory values during study which may indicate active hepatitis. Last observation carried forward (LOCF) analysis of the primary endpoint was removed to align with the statistical analysis plan. Clarifications were added that severity grading of abnormal labs will be based on Outcome Measures in Rheumatology (OMERACT) criteria (Rheumatology Common Toxicity Criteria v.2.0) or National Cancer Institute Common Terminology Criteria (NCI CTC). |
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13 Dec 2019 |
Amendment 4 included a change in the length of study from 240 weeks to 260 weeks to collect long-term safety data up to 5 years, and a change of dosing for all subjects to 15 mg QD open-label. Text was added to explain that unblinded hsCRP results would be sent to sites.
Text was added to clarify that restarting study drug after an interruption of > 30 consecutive days is at the discretion of the Investigator. Prohibited Therapy section was updated to clarify that concurrent use of JAK inhibitors is prohibited during the study, to exclude biologic therapies, to allow high potency opiates for analgesic care related to AEs or SAEs, and to provide guidance for the use of live vaccine administration during Period 2. Contraception requirements for males were removed. Study procedures were updated to add guidance for interpretation of positive TB testing results in low risk subjects and the ability to retest locally to confirm central aboratory results, to add use of Interferon Gamma Release Assay as a substitute for local TB testing, and to specify that only subjects with newly identified TB risks are subject to chest x-rays.
An additional discontinuation criteria was added regarding thrombosis events.
Blinding of data for the Data Monitoring Committee (DMC) was revised to specify that the DMC concluded its oversight of the study after the end of Period 1. The study drug accountability requirements were updated according to the revised sponsor guidelines.
Text was added in Adverse Events of Special Interest to clarify that all cardiac, embolic, and thrombotic events will be adjudicated. In Toxicity Management herpes zoster and a recommendation for skin examination were added, and the aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) parameters for management were updated. In vivo pharmacodynamic biomarkers will not be collected at the Final visit. |
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30 Jun 2020 |
Amendment 5 included an update to clarify guidance for the use of live vaccine administration during Period 2 such that if a live vaccine must be administered during study participation, study drug must be held for at least 30 days prior to the vaccination and at least 30 days after the vaccination (or longer if required locally).
The removal of male contraception requirements for upadacitinib were clarified, as based on the calculated safety margins for human fetal exposure with seminal fluid transfer, risks to a fetus from a male taking the study drug are not anticipated. Language was added regarding male contraception to indicate that male subjects receiving background csDMARDs during the study should follow contraception requirements for csDMARDs in accordance with the prescribing information for the background csDMARD. |
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08 Dec 2020 |
Amendment 6 included changes in response to the Coronavirus Disease – 19 (COVID-19) pandemic (or any state of emergency). An evaluation of the benefit and risk to subjects participating in the study relative to COVID-19 was added. Provisions for virtual or alternative locations for study visits due to the pandemic or any state of emergency were added. Clarifications were added regarding study activities that can be performed by phone/video conference or at local clinic/hospital/laboratory or through the optional home healthcare service in the event study visits are impacted by any state of emergency or pandemic situation.
Study Procedures, including questionnaires, TB testing, chest X-rays, ECG, physical exam, efficacy assessments, laboratory tests, and pregnancy tests were updated to include provisions if an onsite visit cannot be performed due to the pandemic.
Discontinuation criteria were revised regarding GI perforation and mitigation strategies related to the pandemic.
Provision of study drug through direct-to-patient shipment was added. Language was added to include provision for modifications due to protocol deviations that may be due to the pandemic. Provisions allowing verbal consent in addition to the study informed consent were added.
Supplemental COVID-19 case report forms were added. Text was added to define pregnancy and product complaint reporting timeline as 24 hours from site staff awareness. Guidance was added for investigators on the management of subjects with suspected or confirmed COVID-19 infection. A clarification was added that the Investigator should also contact the AbbVie TA MD for confirmed ALT or AST > 8 x ULN in addition to immediate study drug interruption.
The list of examples of commonly used strong cytochrome 3A inducers and the list of the adverse events of special interest was updated. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29908670 |
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