| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Esophageal Cancer |
| Cancro Esofageo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Esophageal Cancer |
| Cancro Esofageo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10055458 |
| E.1.2 | Term | Esophageal adenocarcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare overall survival (OS) between the ONO-4538 group and control group (docetaxel or paclitaxel) in patients with esophageal cancer refractory or intolerant to combination therapy with fluoropyrimidine and platinum-based drugs. |
| Confrontare la sopravvivenza complessiva (OS) tra il gruppo ONO-4538 e il gruppo di controllo (docetaxel o paclitaxel) in pazienti con carcinoma esofageo refrattario o intolleranti alla terapia di combinazione con fluoropirimidina e farmaci a base di platino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare progression-free survival (PFS) between the ONO-4538 group and control group (docetaxel or paclitaxel) in patients with esophageal cancer refractory or intolerant to combination therapy with fluoropyrimidine and platinum-based drugs.
• To compare objective response rates between the ONO-4538 group and control group (docetaxel or paclitaxel) in patients with esophageal cancer refractory or intolerant to combination therapy with fluoropyrimidine and platinum-based drugs.
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• Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) tra il gruppo ONO 4538 e il gruppo di controllo (docetaxel o paclitaxel) in pazienti con carcinoma esofageo refrattario o intolleranti alla terapia di combinazione con fluoropirimidina e farmaci a base di platino.
• Confrontare i tassi di risposta oggettiva tra il gruppo ONO-4538 e il gruppo di controllo (docetaxel o paclitaxel) in pazienti con carcinoma esofageo refrattario o intolleranti alla terapia di combinazione con fluoropirimidina e farmaci a base di platino. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Sex: Male or female
2. Age (at the time of informed consent): 20 years and older
3. Patients with esophageal cancer and whose major lesion in the esophagus (if already resected, the major lesion in the esophagus prior to resection) satisfies the following criteria. For patients with multiple lesions, the deepest invasion by clinical diagnosis should be considered the major lesion. Lesions other than the major lesion should be considered as secondary lesions. Esophageal cancer in this study is defined as a cancer that has primarily developed from the esophagus.
• Patients with a major lesion located in the cervical esophagus or thoracic esophagus (upper, middle, or lower thoracic region; including the esophagogastric junction)
• Patients whose histological type of major lesion was pathologically proven squamous cell carcinoma or adenosquamous cell carcinoma (pathological diagnosis of secondary lesions in the esophagus is not mandatory)
4. Patients who are refractory or intolerant to combination therapy with fluoropyrimidine and platinum-based drugs for esophageal cancer, have previously received 1 treatment regimen, and are not indicated for a radical resection. The definition of refractory should be defined as follows; and a therapy applicable to the following should be counted as 1 regimen.
• Patients whose PD or recurrence was confirmed by imaging during their initial chemotherapy (including chemoradiation) or within 8 weeks after the last dose of chemotherapy will be assessed as “refractory.”
• Patients who underwent a radical resection (R0 resection confirmed) in conjunction with chemotherapy including neo-adjuvant/adjuvant therapy and chemoradiation (including patients who underwent chemoradiation followed by salvage surgery) whose recurrence was confirmed by imaging within 24 weeks after the last dose of chemotherapy will be determined as “refractory.”
• If a CR (≥2 consecutive CRs confirmed by imaging after an interval of ≥4 weeks) was assessed as a result of the initial chemotherapy (including chemoradiation), patients whose recurrence was confirmed by imaging during the initial chemotherapy (including chemoradiation) or within 24 weeks after the last dose of chemotherapy will be determined as “refractory.”
5. Patients who have at least 1 measurable or non-measurable lesion per the RECIST Guideline Ver. 1.1 as confirmed by imaging within 28 days before randomization. The following requirements should also be satisfied:
• The primary esophageal cancer should be deemed to be non-measurable lesion.
• If patients only have lesions that were previously treated with radiation, the lesion should be limited to one with confirmed aggravation by imaging after radiation.
• If patients have pericardial or pleural effusion or ascites only, the lesion should be limited to one with cytologically confirmed malignancy.
6. ECOG Performance Status Score 0 or 1
7. Patients with a life expectancy of at least 3 months
8. Patients must provide tumor tissue (stored tissue or tissue from the last biopsy) for analysis of PD-L1 expression. For patients who are unable to undergo another biopsy, stored tissue can be used for analysis. Tissue specimens must contain at least 100 evaluable tumor cells and must be available at the time of informed consent.
9. Patients whose latest laboratory data meet the below criteria within 7 days before randomization. If the date of the laboratory tests at the time of randomization is not within 7 days before the first dose of the investigational product, testing must be repeated within 7 days before the first dose of the investigational product, and these latest laboratory tests must meet the following criteria. Of note, laboratory data will not be valid if the patient has received a granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) or blood transfusion within 14 days before testing.
• White blood cells ≥2,000/mm3 and neutrophils ≥1,500/mm3
• Platelets ≥100,000/mm3
• Hemoglobin ≥9.0 g/dL
• AST (GOT) and ALT (GPT) ≤3.0-fold the upper limit of normal (ULN) of the study site (or ≤5.0-fold the ULN of the study site in patients with liver metastases)
• Total bilirubin ≤1.5-fold the ULN of the study site
• Creatinine ≤1.5-fold the ULN of the study site or creatinine clearance (either the measured or estimated value using the Cockcroft-Gault equation) >45 mL/min
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1. Sesso: Maschio o femmina.
2. Età (al momento del consenso informato): 20 anni e più.
3. Pazienti affetti da carcinoma esofageo la cui lesione principale dellʼesofago (se già resecata, la lesione principale dellʼesofago prima della resezione) soddisfa i criteri seguenti. Per i pazienti con più lesioni, lʼinvasione più profonda mediante diagnosi clinica deve essere considerata lesione principale. Le lesioni diverse dalla principale devono essere considerate secondarie. Il carcinoma esofageo in questo studio è definito come cancro che si è sviluppato primariamente a partire dallʼesofago.
• Pazienti con lesione principale localizzata nellʼesofago cervicale o toracico (regione toracica superiore, media o inferiore; compresa la giunzione esofago-gastrica).
• Pazienti il cui tipo istologico di lesione principale è stato patologicamente dimostrato di essere carcinoma a cellule squamose o carcinoma a cellule adenosquamose (la diagnosi patologica di lesioni secondarie nellʼesofago non è obbligatoria).
4. Pazienti refrattari o intolleranti alla terapia combinata con fluoropirimidina e farmaci basati sul platino per il carcinoma esofageo, che hanno ricevuto precedentemente 1 regime di trattamento e per i quali non è indicata una resezione radicale. La definizione di refrattario deve essere come segue e una terapia applicabile a quanto segue deve essere contata come 1 regime.
• I pazienti la cui PD o ricorrenza è stata confermata da esame diagnostico per immagini durante la chemioterapia iniziale (compresa la chemioradiazione) o entro le 8 settimane successive allʼultima dose di chemioterapia saranno considerati “refrattari”.
• I pazienti che sono stati sottoposti a resezione radicale (resezione R0 confermata) insieme a chemioterapia comprendente terapia neo-adiuvante/adiuvante e chemioradiazione (compresi i pazienti che sono stati sottoposti a chemioradiazione seguita da chirurgia di recupero), la cui ricorrenza è stata confermata da esame diagnostico per immagini entro le 24 settimane successive allʼultima dose di chemioterapia, saranno considerati “refrattari”.
• Se è stata rilevata una CR (≥2 CR consecutive confermate da esame diagnostico per immagini dopo un intervallo di ≥4 settimane) come risultato della chemioterapia iniziale (compresa la chemioradiazione), i pazienti la cui ricorrenza è stata confermata da esame diagnostico per immagini durante la chemioterapia iniziale (compresa la chemioradiazione) o entro le 24 settimane successive allʼultima dose di chemioterapia saranno considerati “refrattari”.
5. Pazienti che hanno almeno 1 lesione misurabile o non misurabile secondo le Linee guida dei Criteri di valutazione della risposta negli studi clinici sui tumori solidi (RECIST) versione 1.1 confermata da esame diagnostico per immagini entro i 28 giorni precedenti la randomizzazione. Devono essere inoltre soddisfatti i seguenti requisiti:
• Il carcinoma esofageo primario deve essere considerato una lesione non misurabile.
• Se i pazienti hanno unicamente lesioni che erano state trattate precedentemente con radiazione, la lesione deve limitarsi a una con aggravamento confermato da esame diagnostico per immagini dopo la radiazione.
• Se i pazienti presentano solo effusione pericardica o pleurica o ascite, la lesione deve limitarsi a una con tumore maligno citologicamente confermato.
6. Punteggio di stato della prestazione secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) (vedere Appendice 3) pari a 0 o 1
7. Pazienti con unʼaspettativa di vita di almeno 3 mesi.
8. I pazienti devono fornire tessuto tumorale (archiviato o prelevato nellʼultima biopsia) per lʼanalisi dellʼespressione del PD-L1. Nel caso di pazienti che non possono essere sottoposti a unʼaltra biopsia, può essere utilizzato il tessuto archiviato per lʼanalisi. I campioni di tessuto devono contenere almeno 100 cellule tumorali valutabili e devono essere disponibili al momento del consenso informato.
9. Pazienti i cui dati di laboratorio più recenti soddisfano i criteri seguenti entro i 7 giorni precedenti la randomizzazione. Se la data delle analisi di laboratorio allʼepoca della randomizzazione non rientra nei 7 giorni precedenti la prima dose del prodotto sperimentale, le analisi devono essere ripetute entro i 7 giorni precedenti la prima dose del prodotto sperimentale e queste analisi di laboratorio più recenti devono soddisfare i criteri seguenti. Si noti che i dati di laboratorio non saranno validi se il paziente ha ricevuto un fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) entro i 14 giorni precedenti le analisi.
• Globuli bianchi ≥2.000/mm3 e neutrofili ≥1.500/mm3
• Piastrine ≥100.000/mm3
• Emoglobina ≥9,0 g/dl
• • AST (GOT) e ALT (GPT) ≤3,0 volte il limite superiore dellʼintervallo normale (ULN) del centro dello studio (o ≤5,0 volte lʼULN del centro dello studio nei pazienti con metastasi epatica)
• Bilirubina totale ≤1,5 volte lʼULN del centro dello studio
• Creatinina ≤1,5 volte lʼULN del centro dello studio o clearance |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. significant malnutrition. Patients will be excluded if they are receiving intravenous hyperalimentation, or require continuous infusion therapy with hospitalization. Patients whose nutrition has been well controlled for ≥28 days prior to randomization may be enrolled.
2. apparent tumor invasion on organs located adjacent to the esophageal disease (e.g., the aorta or respiratory tract). Patients will be excluded if they are receiving stent therapy in esophagus or respiratory tract.
3. multiple primary cancers
4. residual adverse effects of prior therapy or effects of surgery that would affect the safety evaluation of the investigational product in the opinion of the investigator or subinvestigator
5. current or past history of severe hypersensitivity to any other antibody products
6. concurrent autoimmune disease or history of chronic or recurrent autoimmune disease
7. current or past history of interstitial lung disease or pulmonary fibrosis diagnosed based on imaging or clinical findings. Patients with radiation pneumonitis may be randomized if the radiation pneumonitis has been confirmed as stable (beyond acute phase) without any concerns about recurrence.
8. concurrent diverticulitis or symptomatic gastrointestinal ulcerative disease
9. any metastasis in the brain or meninx that is symptomatic or requires treatment. Patients may be randomized if the metastasis is asymptomatic and requires no treatment.
10. pericardial fluid, pleural effusion, or ascites requiring treatment
11. uncontrollable, tumor-related pain
12. transient ischemic attack, cerebrovascular accident, thrombosis, or thromboembolism (pulmonary arterial embolism or deep vein thrombosis) within 180 days before randomization
13. history of uncontrollable or significant cardiovascular disease meeting any of the following criteria:
・ Myocardial infarction within 180 days before randomization
・ Uncontrollable angina pectoris within 180 days before randomization
・ New York Heart Association (NYHA) Class III or IV congestive heart failure
・ Uncontrollable hypertension despite appropriate treatment (e.g., systolic blood pressure ≥150 mmHg or diastolic blood pressure ≥90 mmHg lasting 24 hours or more)
・ Arrhythmia requiring treatment
14. anticoagulant therapy for a disease. Patients receiving antiplatelet therapy including low-dose aspirin may be enrolled.
15. uncontrollable diabetes mellitus
16. systemic infections requiring treatment
17. ≥ Grade 2 peripheral neuropathy
18. systemic corticosteroids (except for temporary use, e.g., for examination or prophylaxis of allergic reactions) or immunosuppressants within 28 days before randomization
19. antineoplastic drugs (e.g., chemotherapy agents, molecular-targeted therapy agents, or immunotherapy agents) within 28 days before randomization
20. surgical adhesion of the pleura or pericardium within 28 days before randomization
21. surgery under general anesthesia within 28 days before randomization
22. surgery involving local or topical anesthesia within 14 days before randomization
23. radiotherapy within 28 days before randomization, or radiotherapy to bone metastases within 14 days before randomization
24. any radiopharmaceuticals (except for examination or diagnostic use of radiopharmaceuticals) within 56 days before randomization
25. positive test result for any of the following: HIV-1 antibody, HIV-2 antibody, HTLV-1 antibody, HBs antigen, or HCV antibody
26. Patients with a negative HBs antigen test but a positive test result for either HBs antibody or HBc antibody with a detectable level of HBV-DNA
27. Women who are pregnant or breastfeeding, or possibly pregnant
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1. Pazienti con significativa malnutrizione. Saranno esclusi i pazienti che ricevono iperalimentazione endovenosa o richiedono una terapia di infusione continua con ricovero. I pazienti la cui nutrizione è stata ben controllata per ≥28 giorni prima della randomizzazione possono essere arruolati.
2. Pazienti con evidente invasione da parte del tumore di organi adiacenti alla malattia esofagea (ad es. lʼaorta o lʼapparato respiratorio). Saranno esclusi i pazienti che ricevono terapia stent nellʼesofago o nellʼapparato respiratorio.
3. Pazienti con più carcinomi primari (a eccezione del carcinoma delle cellule basali completamente resecato, del carcinoma a cellule squamose in stadio I, carcinoma in situ, carcinoma intramucosale, carcinoma superficiale della vescica o qualsiasi altro carcinoma che non abbia presentato ricorrenza da almeno 5 anni).
4. Pazienti con effetti avversi residui di terapie precedenti o effetti della chirurgia che compromettano la valutazione di sicurezza del prodotto sperimentale a opinione dello sperimentatore o del sottosperimentatore.
5. Pazienti con anamnesi attuale o passata di grave ipersensibilità a qualsiasi altro prodotto anticorpale.
6. Pazienti con malattia autoimmune concomitante o con anamnesi di malattia autoimmune cronica o ricorrente (vedere Appendice 4).
7. Pazienti con unʼanamnesi attuale o passata di malattia polmonare congestizia o fibrosi polmonare diagnosticate con diagnostica per immagini o esiti clinici. I pazienti con polmonite da radiazione possono essere randomizzati se questa è stata confermata come stabile (oltre la fase acuta) senza timori di ricorrenza.
8. Pazienti con concomitante diverticolite o malattia ulcerativa gastrointestinale sintomatica.
9. Pazienti con metastasi nel cervello o nelle meningi sintomatica o che richieda trattamento. I pazienti possono essere randomizzati se la metastasi è asintomatica e non richiede trattamento.
10. Pazienti con liquido pericardico, effusione pleurica o ascite che richieda trattamento.
11. Pazienti con dolore incontrollabile correlato al tumore.
12. Pazienti che hanno manifestato un attacco ischemico transitorio, un accidente cerebrovascolare, trombosi o tromboembolia (embolia dellʼarteria polmonare o trombosi venosa profonda) entro i 180 giorni precedenti la randomizzazione.
13. Pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare incontrollabile o significativa che soddisfino uno o più dei seguenti criteri:
• infarto miocardico entro i 180 giorni precedenti la randomizzazione;
• angina pectoris incontrollabile entro i 180 giorni precedenti la randomizzazione;
• insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA);
• ipertensione incontrollabile nonostante il trattamento appropriato (ad es. pressione sanguigna sistolica ≥150 mmHg o diastolica ≥90 mmHg continuativa per 24 ore o più);
• aritmia che richieda trattamento.
14. Pazienti che stiano ricevendo o richiedano una terapia anticoagulante per una malattia. Pazienti che stanno ricevendo una terapia antipiastrinica, compresa lʼaspirina a basso dosaggio, possono essere arruolati.
15. Pazienti con diabete mellito incontrollabile.
16. Pazienti con infezioni sistemiche che richiedano trattamento.
17. Pazienti con neuropatia periferica ≥ al Grado 2.
18. Pazienti che abbiano assunto corticosteroidi sistemici (a eccezione dellʼuso temporaneo, ad es. per unʼesame o per la profilassi di reazioni allergiche) o immunosoppressori entro i 28 giorni precedenti la randomizzazione.
19. Pazienti che abbiano ricevuto farmaci antineoplastici (ad es. agenti chemioterapici, agenti per terapie molecolari mirate o agenti immunoterapici) entro i 28 giorni precedenti la randomizzazione.
20. Pazienti che abbiano subito lʼadesione chirurgica della pleura o del pericardio entro i 28 giorni precedenti la randomizzazione.
21. Pazienti che siano stati sottoposti a intervento chirurgico in anestesia generale entro i 28 giorni precedenti la randomizzazione.
22. Pazienti che siano stati sottoposti a intervento chirurgico che richieda anestesia locale o topica entro i 14 giorni precedenti la randomizzazione.
23. Pazienti che abbiano ricevuto radioterapia entro i 28 giorni precedenti la randomizzazione o radioterapia per metastasi ossee entro i 14 giorni precedenti la randomizzazione.
24. Pazienti che abbiano ricevuto qualsiasi radiofarmaco (ad eccezione dellʼuso di radiofarmaci per esami o diagnosi) entro i 56 giorni precedenti la randomizzazione.
25. Pazienti che hanno riportato risultati positivi in esami per uno o più degli elementi seguenti: anticorpo HIV-1, anticorpo HIV-2, anticorpo HTLV-1, antigene HBs o anticorpo HCV.
26. Pazienti con test dellʼantigene HBs negativo, ma risultato positivo dellʼesame dellʼanticorpo HBs o HBc con un livello rilevabile di HBV-DNA.
27. Donne in gravidanza o in allattamento o che sospettano di essere in gravidanza.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival (OS) |
| Sopravvivenza globale (OS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The time from randomization until death from any cause. |
| Tempo dalla randomizzazione fino alla morte per qualsiasi causa |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1. Objective response rate (ORR) 2. Disease control rate (DCR) 3. Progression free survival (PFS) 4. Duration of response 5. Time to response 6. Best overall response (BOR) 7. Maximum percent change from baseline in the sum of diameters of the target lesion |
1. Tasso di risposta obiettiva (ORR)
2. Tasso di controllo della malattia (DCR)
3. Sopravvivenza senza progressione (PFS)
4. Durata della risposta
5. Tempo alla risposta
6. Risposta complessiva migliore (BOR)
7. Massima alterazione percentuale dal basale della somma dei diametri della lesione bersaglio
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| These endpoints were set to assess the efficacy of ONO-4538 and docetaxel or paclitaxel from various perspectives in patients with esophageal cancer. |
| Questi endpoint sono stati fissati per valutare l’efficacia di ONO-4538 e docetaxel o paclitaxel da vari punti di vista in pazienti con carcinoma esofageo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Denmark |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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