| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Systemic Lupus Erythematosus |
| Lupus eritematoso sistemico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Il lupus eritematoso sistemico (LES) ¿ una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario del corpo attacca erroneamente il tessuto sano. |
| Lupus eritematoso sistemico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10042945 |
| E.1.2 | Term | Systemic lupus erythematosus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate the efficacy of a 200- mcg dose every 4 weeks for 48 weeks of IPP-201101 compared with placebo in patients with active systemic lupus erythematosus (SLE) as assessed by the SLE responder index (SRI) at week 52 |
| L¿obiettivo primario del presente studio ¿ valutare l¿efficacia di una dose di IPP-201101 di 200 mcg ogni 4 settimane per 48 settimane rispetto al placebo in pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico (LES) attivo, in base alla valutazione dell¿indice di risposta nel LES (SLE Responder Index, SRI) alla settimana 52. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
¿the SRI response at each visit during the study
¿the reduction of the SLEDAI-2K total score by at least 4 points at each visit during the treatment period
¿the effect of IPP-201101 on disease activity
¿the effect of IPP-201101 on the status of disease
Assessed at each visit during the treatment period, the following:
¿the reduction of the SLEDAI-2K total score by at least 5 points
¿the reduction of the SLEDAI-2K total score by at least 6 points
¿the SRI-5 response
¿the SRI-6 response
¿the effect of IPP-201101 on arthritis, as assessed by the 28-joint count examination for pain and tenderness
¿the effect of IPP-201101 on the incidence of disease flares
¿the effect of IPP-201101 on the occurrence of SLE¿induced organ damage at visits at weeks 24 and 52 or final assessment
¿the effect of IPP-201101 on health-related quality of life,
¿the effect of IPP-201101 on steroid dose over time throughout the study |
La risposta SRI in occasione di ciascun visita
la riduzione del punteggio totale dell¿indice SLEDAI-2K di almeno 4 punti
l¿effetto di IPP-201101 sull¿attivit¿ patologica
l¿effetto di IPP-201101 sullo stato della patologia (scala PhGA),
la riduzione del punteggio totale dell¿indice SLEDAI-2K di almeno 5 punti
la riduzione del punteggio totale dell¿indice SLEDAI-2K di almeno 6 punti
la risposta SRI-5 in occasione di ciascuna visita
la risposta SRI-6 in occasione di ciascuna visita
l¿effetto di IPP-201101 sull¿artrite, in base alla valutazione del dolore e dell¿indolenzimento mediante conta articolare su 28 articolazioni
l¿effetto di IPP-201101 sull¿incidenza di riacutizzazioni della patologia
l¿effetto di IPP-201101 sull¿insorgenza di danni organici riconducibili al LES in occasione delle visite alle settimane 24 e 52
l¿effetto di IPP-201101 sulla qualit¿ della vita correlata allo stato di salute
l¿effetto di IPP-201101 sulla dose di steroidi durante l¿intero studio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
(a)The patient is a man or woman between 18 and 70 years of age with an established diagnosis of SLE as defined by ACR Classification Revised
Criteria. The diagnosis is fulfilled provided that at least 4 criteria are met.
(b)The patient has a positive test result for ANA at screening (titer must be at least 1:80 [by human epithelial cell tumor line (HEp-2) ANA assay]) and/or a positive test result for anti-dsDNA Ab at screening
(value must be 30 IU/mL or more by enzyme-linked immunosorbent assay [ELISA]).
(c)Written informed consent is obtained.
(d)Female and males receiving IPP-201101 and their female partners must use a highly effective contraceptive during treatment and for 30 days after discontinuation of study drug treatment. Women must be surgically sterile, 2 years postmenopausal, or, if of childbearing potential, use a highly effective method of contraception. Men and their partner must have highly effective accepted method of
contraception, Single barrier/Double barrier and spermicides are not acceptable methods of contraception. Highly effective methods of contraception include, true abstinence,
intrauterine device (IUD), or hormonal contraception
associated with inhibition of ovulation (oral, transdermal, implanted, and injected), intrauterine hormone-releasing system (IUS), bilateral tubal
occlusion, vasectomised partner. True abstinence is defined when this is in line with the preferred and
usual lifestyle of the subject." [Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods), declaration of abstinence for the duration of a trial, and withdrawal are not acceptable methods of contraception].
(e)The patient has a SLEDAI-2K clinical score of at least 6 points during screening. A SLEDAI-2K clinical score is the calculated score without
inclusion of the points that may be contributed by having a positive titer for anti-dsDNA Ab or decreased serum complement levels.
(f)The patient does not have an "A" score on the BILAG-2004 scale. If the patient is using oral corticosteroids, the weekly cumulative dose
must not exceed 80 mg of prednisone equivalent; the weekly dose must be stable over the 4 weeks preceding the 1st dose of study drug.
(g)If the patient is using antimalarials, methotrexate, leflunomide, mycophenolate mofetil (MMF), or azathioprine, the start date must be at least 3 months prior to the 1st dose of study drug, and the daily dose must be stable over the 4 weeks preceding the 1st dose of study drug.
(h)If the patient is not currently using corticosteroids, antimalarials, methotrexate, MMF, or azathioprine, the last dose (in case of previous
use) must be at least 4 weeks prior to the 1st dose of study drug. For leflunomide, the stop date must be at least 8 weeks before the 1st dose of study drug unless an adequate cholestryamine washout has been performed. If cholestyramine washout is performed, the last use of leflunomide must be at least 4 weeks before the 1st dose of study drug.
(i)The patient must be willing and able to comply with study restrictions, to remain at the study center for the required duration during each study visit, and to return to the study center for the final assessment as specified in this protocol. |
(a) Il paziente è un soggetto di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 70 anni di età con diagnosi confermata di LES, in base a quanto definito dai Nuovi criteri di classificazione dell’ACR. La diagnosi è definita purché siano soddisfatti almeno 4 criteri.
(b) Il paziente ha un risultato positivo al test degli ANA allo screening (la titolazione deve essere pari ad almeno 1:80 [in base al test degli ANA delle linee cellulari tumorali epiteliali umane, HEp-2]) e/o un risultato positivo al test per anti-dsDNA Ab allo screening (il valore deve essere pari ad almeno 30 IU/ml mediante una prova di immunoassorbimento legata all’enzima [Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay, ELISA]).
(c) È stato ottenuto un consenso informato scritto.
(d) I soggetti di sesso femminile e maschile che ricevono IPP-201101 ed il loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento farmacologico studio.
Le donne devono essere chirurgicamente sterili o in post-menopausa da 2 anni, oppure, se in età fertile, devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace. Gli uomini e le loro partner devono usare un metodo di contraccezione molto efficace. Singola barriera / doppia barriera e spermicidi non sono metodi accettabili di contraccezione. Metodi di contraccezione altamente efficaci includono vera astinenza (quando questa e in linea con lostile di vita solito e perferito dal soggetto), dispositivi intrauterini (IUD), o contraccettivi ormonali (orali, transdermici, impiantati e iniettati) associati con inibizione dell’ovulazione, sistema rilasciante ormone intrauterino (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato.
La vera astinenza è definita quando questo è in linea con lo stile di vita preferito ed usuale del soggetto. [Periodica astinenza (ad esempio, metodi calendario, ovulazione, sintotermico, post-ovulazione), dichiarazione di astinenza per la durata del trial, e il ritiro non sono metodi accettabili di contraccezione]
(e) Il paziente presenta un punteggio clinico dell’indice SLEDAI-2K di almeno 6 punti durante lo screening. Un punteggio clinico dell’indice SLEDAI-2K è il punteggio calcolato senza inclusione dei punti che potrebbero derivare da una titolazione positiva per anti-dsDNA Ab o da una riduzione dei livelli di complemento sierico.
(f) Il paziente non presenta un punteggio “A” sulla scala BILAG-2004.
Se il paziente sta assumendo corticosteroidi orali, la dose cumulativa settimanale non deve superare gli 80 mg di equivalente di prednisone; la dose settimanale deve essere stabile nelle 4 settimane precedenti la 1° dose di farmaco in studio.
(g) Se il paziente sta assumendo farmaci antimalarici, metotrexsato, leflunomide, micofenolato mofetile (MMF) o azatioprina, la data di inizio deve cadere almeno 3 mesi prima della 1° dose di farmaco in studio e la dose giornaliera deve essere stabile durante le 4 settimane precedenti la 1° dose del farmaco in studio.
(h) Se il paziente attualmente non sta assumendo corticosteroidi, farmaci antimalarici, metotrexsato, MMF o azatioprina, l’ultima dose (in caso di utilizzo precedente) deve essere assunta almeno 4 settimane prima della 1° dose del farmaco in studio. Per il leflunomide, la data di interruzione deve cadere almeno 8 settimane prima della 1° dose del farmaco in studio, tranne nel caso in cui sia effettuato un adeguato wash-out con colestiramina. Se viene effettuato un wash-out con colestiramina, l’ultima assunzione di leflunomide deve avvenire almeno 4 settimane prima della 1° dose del farmaco in studio.
(i) Il paziente deve accettare ed essere in grado di rispettare le restrizioni dello studio, restare presso il centro dello studio per la durata richiesta durante ciascuna visita e tornare presso il centro dello studio per la valutazione finale, come specificato nel presente protocollo.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Criteria for Exclusion: Patients are excluded from participating in this study if 1 or more of the following criteria are met:
(a)The patient has been treated with intramuscular or intravenous (iv) pulse steroids (ie, 250 to 1000 mg iv total daily dose of methylprednisolone) within 4 weeks of the 1st dose of study drug. The use of intra-articular steroids may be allowed after consultation with the medical expert.
(b)The patient has received tacrolimus, cyclosporin A, or iv immunoglobulins (IVIG) within 3 months of the 1st dose of study drug.
(c)The patient has received cyclophosphamide within 6 months prior to the 1st dose of study drug.
(d)The patient has been treated for SLE with agents such as fusion proteins, therapeutic proteins, or monoclonal antibodies or antibody fragments, within 6 months of the 1st dose of study drug.
(e)The patient has received B-cell depleting agents such as rituximab or belimumab and has not yet normalized the B-cell count (ie, CD20+ B-cell
count is less than 200 and the absolute lymphocyte count [ALC] is less than 1500/µL).
(f)The patient has New York Heart Association (NYHA) Class III or IV congestive heart failure.
(g)The patient has an estimated glomerular filtration rate (eGFR) of less than 30 mL/min/1.73 m2 (via Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] equation).
(h)The patient has an aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) value greater than 2 times the upper limit of the normal range (ULN) or a total bilirubin level greater than 1.5 times ULN.
(i)The patient has a planned immunization with a live or live attenuated vaccine within 3 months prior to administration of the 1st dose of study drug and for 3 months after administration of the last dose of study
drug.
(j)The patient has any clinically significant abnormalities on ECG that are not related to SLE, as determined by the investigator. Patients with stable ECG changes without evidence of active cardiovascular disease may participate at the discretion of the investigator and medical
monitor.
(k)The patient has an ongoing active systemic infection requiring treatment or a history of severe infection, such as hepatitis or pneumonia, in the 3 months prior to administration of the 1st dose of
study drug. Less severe infections in the 3 months prior to administration of the 1st dose of study drug are permitted at the discretion of the investigator and medical monitor.
(l)The patient has any concomitant medical condition unrelated to SLE that may interfere with his or her safety or with evaluation of the study drug, as determined by the investigator.
(m)The patient has a history of a medical condition other than SLE that has required treatment with oral corticosteroids in excess of 80 mg of prednisone equivalent/week within 3 months of the 1st dose of study drug.
(n)The patient has a positive test result for hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis C virus antibody (HCV Ab).
(o)The patient has a known positive history of antibodies to human immunodeficiency virus (HIV) or HIV disease or other immunosuppressive state (eg, agammaglobulinemia, etc).
(p)The patient has a history of alcohol or substance dependence or abuse (with the exception of nicotine),according to the Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders of the American Psychiatric Association, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR), within 3 months of the screening visit or has current substance abuse.
(q)The patient has a history of severe allergic reactions to or hypersensitivity to any component of the study drug or placebo.
(r)The patient has undergone or is undergoing treatment with another investigational drug for the treatment of lupus within 6 months prior to
the 1st dose of study drug or has received any other investigational drug for any other condition within 4 weeks prior to the 1st dose of study drug.
(s)The patient has previously participated in a ImmuPharma- or ImmuPharma-sponsored clinical study with IPP-201101.
(t)The patient is a pregnant or lactating woman. (Any women becoming pregnant during the study will be withdrawn from the study.)
(u)The patient is unlikely to comply with the study protocol or is unsuitable for any other reason, as judged by the investigator or medical monitor. |
(a) Il paziente è stato trattato con somministrazione pulsatile di steroidi per via intramuscolare o endovenosa (EV) (ossia una dose giornaliera totale di metilprednisolone per via EV compresa tra 250 e 1000 mg) entro 4 settimane dalla 1° dose del farmaco in studio. L’uso di steroidi per via intra-articolare potrebbe essere ammesso dopo la consulenza con uno specialista.
(b) Il paziente ha ricevuto tacrolimus, ciclosporina A o immunoglobuline per via endovenosa (IV ImmunoGlobulin, IVIG) entro 3 mesi dalla 1° dose del farmaco in studio.
(c) Il paziente ha ricevuto ciclofosfamide entro 6 mesi dalla 1° dose del farmaco in studio.
(d) Il paziente è stato sottoposto a un trattamento per il LES con agenti quali proteine di fusione, proteine terapeutiche o anticorpi monoclonali o frammenti di anticorpi entro 6 mesi dalla 1° dose del farmaco in studio.
(e) Il paziente ha ricevuto agenti di deplezione delle cellule B quali rituximab o belimumab o epratuzumab entro un anno dalla prima dose e la conta di cellule B non è stata ancora normalizzata (ossia conta delle cellule B CD20+ inferiore ai valori di normalita e conta linfocitaria assoluta [Absolute Lymphocyte Count, ALC] inferiore ai valori di normalita).
(f) Il paziente presenta un’insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
(g) Il paziente presenta una velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) inferiore a 30 ml/min/1,73 m2 (mediante l’equazione Modifica della dieta nella patologia renale [Modification of Diet in Renal Disease, MDRD]).
(h) Il paziente presenta un valore di aspartato aminotransferasi (Aspartate Aminotransferas, AST) o alanina aminotransferasi (Alanine Aminotransferase, ALT)
2 volte più alto del limite superiore del valore normale (Upper Limit of the Normal range, ULN) o un livello di bilirubina totale superiore di 1,5 volte rispetto all’ULN.
(i) Il paziente ha pianificato un’immunizzazione con un vaccino vivo o vivo attenuato entro i 3 mesi precedenti la somministrazione della 1° dose del farmaco in studio e 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose del farmaco in studio.
(j) Il paziente presenta anomalie clinicamente significative all’ECG, non correlate al LES, in base a quanto determinato dallo sperimentatore. I pazienti con cambiamenti stabili dell’ECG senza evidenza di patologie cardiovascolari attive possono partecipare a discrezione dello sperimentatore e del medico responsabile del monitoraggio.
(k) Il paziente presenta un’infezione sistemica attiva in corso che richiede un trattamento oppure anamnesi di infezioni gravi, quali epatite o polmonite nei 3 mesi precedenti la somministrazione della 1° dose del farmaco in studio. Infezioni meno gravi presenti nei 3 mesi precedenti la somministrazione della 1° dose del farmaco in studio consentono l’inclusione a discrezione dello sperimentatore e del medico responsabile del monitoraggio.
(l) Il paziente presenta una condizione medica concomitante non correlata al LES che potrebbe interferire con la sicurezza dello stesso o con la valutazione del farmaco in studio, in base a quanto determinato dallo sperimentatore.
(m) Il paziente presenta un’anamnesi di condizioni mediche diverse dal LES che hanno richiesto un trattamento con corticosteroidi somministrati per via orale in dosi superiori a 80 mg di equivalente di prednisone/settimana entro 3 mesi dalla 1° dose del farmaco in studio.
(n) Il paziente presenta positività al test per l’antigene di superficie del virus dell’epatite B (Hepatitis B surface Antigen, HBsAg) o per l’anticorpo del virus dell’epatite C (Hepatitis C Virus Antibody, HCV Ab).
(o) Il paziente presenta un’anamnesi positiva nota di anticorpi del virus dell’immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV) o malattia da HIV oppure altri stati immunosoppressivi (ad es. agammaglobulinemia, ecc).
(p) Il paziente presenta un’anamnesi di dipendenza o abuso di alcolici o sostanze stupefacenti (ad eccezione della nicotina), in conformità al Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali dell'American Psychiatric Association, quarta edizione, testo revisionato (DSM-IV-TR), entro 3 mesi dalla visita di screening oppure abuso attuale di tali sostanze.
(q) Il paziente presenta un’anamnesi di gravi reazioni allergiche o ipersensibilità a qualsiasi componente del farmaco in studio o del placebo.
(r) Il paziente si è sottoposto o si sta sottoponendo a una terapia con un altro farmaco sperimentale per il trattamento di lupus entro 6 mesi dalla 1° dose del farmaco in studio oppure ha ricevuto qualsiasi altro farmaco sperimentale per altre condizioni entro 4 settimane dalla 1° dose del farmaco in studio.
(s) Il paziente ha partecipato in precedenza a uno studio clinico ImmuPharma o sponsorizzato da ImmuPharma con IPP-201101.
(t) Il paziente è una donna incinta o in allattamento. (qualsiasi donna che rimanga incinta durante lo studio sarà ritirata da quest'ultimo). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Valutata mediante l'indice SLE risponditore (SRI) alla settimana 52. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
la risposta SRI in occasione di ciascun visita
la riduzione del punteggio totale dell¿indice SLEDAI-2K di almeno 4 punti
l¿effetto di IPP-201101 sull¿attivit¿ patologica
l¿effetto di IPP-201101 sullo stato della patologia (scala PhGA),
la riduzione del punteggio totale dell¿indice SLEDAI-2K di almeno 5 punti
la riduzione del punteggio totale dell¿indice SLEDAI-2K di almeno 6 punti
la risposta SRI-5 in occasione di ciascuna visita
la risposta SRI-6 in occasione di ciascuna visita
l¿effetto di IPP-201101 sull¿artrite, in base alla valutazione del dolore e dell¿indolenzimento mediante conta articolare su 28 articolazioni
l¿effetto di IPP-201101 sull¿incidenza di riacutizzazioni della patologia
l¿effetto di IPP-201101 sull¿insorgenza di danni organici riconducibili al LES in occasione delle visite alle settimane 24 e 52
l¿effetto di IPP-201101 sulla qualit¿ della vita correlata allo stato di salute
l¿effetto di IPP-201101 sulla dose di steroidi durante l¿intero studio |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| settimane 12, 24, 36, e 52 (o valutazione finale) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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