E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
The aim of the current study is to investigate the efficacy and safety of 150 mg bid nintedanib over 52 weeks in patients with Progressive Fibrosing Interstitial Lung Disease (PF-ILD) defined as patients who present with features of diffuse fibrosing lung disease of >10% extent on high-resolution computed tomography (HRCT) and whose lung function and respiratory symptoms or chest imaging have worsened despite treatment with unapproved medications used in clinical practice to treat ILD. |
Evaluar eficacia y seguridad de nintedanib 150 mg dos veces al día durante 52 semanas en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva(EPI-FP) con características de enfermedad pulmonar fibrosante difusa de alcance >10% en tomografía computada de alta resolución(TCAR) y cuya función pulmonar y síntomas respiratorios o estudios de imagen torácica hayan empeorado a pesar del tratamiento con medicamentos no aprobados utilizados en la práctica clínica para tratar la EPI. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients having progressive fibrosing interstitial lung disease |
Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate a reduction of lung function decline, as measured by the annual rate of decline in FVC for nintedanib compared to placebo. |
Demostrar una reducción en el descenso de la función pulmonar, medido mediante la tasa anual de deterioro de la capacidad vital forzada (FVC) con nintedanib en comparación con placebo. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The main secondary objectives of the trial are to investigate the effect of treatment on quality of life using the King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD), and to assess the effect of nintedanib on time to first acute ILD exacerbation and overall survival over 52 weeks. |
Los principales objetivos secundarios del ensayo son investigar el efecto del tratamiento sobre la calidad de vida usando el cuestionario abreviado sobre enfermedad pulmonar intersticial de King (K-BILD), y evaluar el efecto de nintedanib en cuanto al tiempo hasta la primera exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y supervivencia en general durante 52 semanas |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written Informed Consent consistent with ICH-GCP and local laws signed prior to entry into the study (and prior to any study procedure including shipment of HRCT to reviewer). 2. Male or female patients aged = 18 years at Visit 1. 3. Patients with physician diagnosed ILD who fulfil at least one of the following criteria for PF-ILD within 24 months of screening visit (Visit 1) despite treatment with unapproved medications used in clinical practice to treat ILD, as assessed by the investigator (refer to Exclusion Criteria): a. Clinically significant decline in FVC % pred based on a relative decline of =10% b. Marginal decline in FVC % pred based on a relative decline of =5-<10% combined with worsening of respiratory symptoms c. Marginal decline in FVC % pred based on a relative decline of =5-<10% combined with increasing extent of fibrotic changes on chest imaging d. Worsening of respiratory symptoms as well as increasing extent of fibrotic changes on chest imaging [Note: Changes attributable to comorbidities e.g. infection, heart failure must be excluded. Unapproved medications used in the clinical practice to treat ILD include but are not limited to corticosteroid, azathioprine, mycophenolate mofetil (MMF), n-acetylcysteine (NAC), rituximab, cyclophosphamide, cyclosporine, tacrolimus]. 4. Fibrosing lung disease on HRCT, defined as reticular abnormality with traction bronchiectasis with or without honeycombing, with disease extent of >10%, performed within 12 months of Visit 1 as confirmed by central readers. 5. For patients with underlying CTD: stable CTD as defined by no initiation of new therapy or withdrawal of therapy for CTD within 6 weeks prior to Visit 1. 6. DLCO corrected for Haemoglobin (Hb) [visit 1] = 30% and <80% predicted of normal at Visit 2. 7. FVC = 45% predicted at Visit 2. |
1. Consentimiento informado por escrito en consonancia con las normas de GCP de la ICH y con la legislación local, firmado antes de la participación en el estudio (y antes de cualquier procedimiento del estudio, incluido el envío de TCAR al revisor). 2. Pacientes varones o mujeres = 18 años en la visita 1. 3. Pacientes con diagnóstico médico de EPI que cumpla al menos uno de los siguientes criterios para EPI-FP en los 24 meses previos a la visita de selección (visita 1) a pesar del tratamiento con medicamentos no aprobados usados en práctica clínica para tratar la EPI, evaluado por el investigador (consultar los Criterios de Exclusión): a. Descenso clínicamente significativo en el porcentaje de la FVC pred. basado en un descenso relativodel 10% b. Descenso ligero en el porcentaje de la FVC pred. basado en un descenso relativo= 5-<10% combinado con un empeoramiento de los síntomas respiratorios c. Descenso ligero en el porcentaje de la FVC pred. basado un descenso relativo= 5-<10% combinado con un aumento del alcance de los cambios fibróticos en imagen torácica. d. Empeoramiento de los síntomas respiratorios y aumento del alcance de cambios fibróticos en imagen torácica. [Nota: cambios atribuibles a comorbilidades p.ej. infección, fallo cardíaco deben ser excluidos. Los medicamentos no aprobados usados en la práctica clínica para tratar la EPI incluyen (entre otros) corticosteroides, azatioprinas, micofenolato mofetilo (MMF), n-acetilcisteína, rituximab, ciclofosfamida, ciclosporina, tacrolimus]. 4. Enfermedad pulmonar fibrosante en TCAR, definida como anomalía reticular con bronquiectasias de tracción con o sin forma de panal, con un alcance de la enfermedad >10%, realizado en los 12 meses previos a la visita 1, confirmado por los lectores centrales. 5. Para los pacientes con CTD subyacente: CTD estable, definido por la no iniciación de una nueva terapia o retirada de una terapia para CTD durante las 6 semanas previas a la Visita 1. 6. DLCO corregido para hemoglobina (visita 1)=30% y <80% predecida como normal en la Visita 2. 7. FVC=45% predecido en la Visita 2. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. AST, ALT > 1.5 x ULN at Visit 1 2. Bilirubin > 1.5 x ULN at Visit 1 3. Creatinine clearance <30 mL/min calculated by Cockcroft¿Gault formula at Visit 1. 4. Patients with underlying chronic liver disease (Child Pugh A, B or C hepatic impairment). 5. Previous treatment with nintedanib or pirfenidone. 6. Other investigational therapy received within 1 month or 6 half-lives (whichever was greater) prior to screening visit (Visit 1). 7. Use of any of the following medications for the treatment of ILD: azathioprine (AZA), cyclosporine, MMF, tacrolimus, oral corticosteroids (OCS) >20mg/day and the combination of OCS+AZA+NAC within 4 weeks of Visit 2, cyclophosphamide within 8 weeks of Visit 2, rituximab within 6 months of Visit 2. 8. Diagnosis of IPF based on ATS/ERS/JRS/ALAT 2011 Guidelines. 9. Significant Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) defined by any of the following: a. Previous clinical or echocardiographic evidence of significant right heart failure b. History of right heart catheterization showing a cardiac index = 2 l/min/m² c. PAH requiring parenteral therapy with epoprostenol/treprostinil 10. Primary obstructive airway physiology (pre-bronchodilator FEV1/FVC < 0.7 at Visit 1). 11. In the opinion of the Investigator, other clinically significant pulmonary abnormalities. 12. Major extrapulmonary physiological restriction (e.g. chest wall abnormality, large pleural effusion) 13. Cardiovascular diseases, any of the following: a. Severe hypertension, uncontrolled under treatment (=160/100 mmHg), within 6 month of Visit 1 b. Myocardial infarction within 6 months of Visit 1 c. Unstable cardiac angina within 6 months of Visit 1 14. Bleeding risk, any of the following: a. Known genetic predisposition to bleeding. b. Patients who require i. Fibrinolysis, full-dose therapeutic anticoagulation (e.g. vitamin K antagonists, direct thrombin inhibitors, heparin, hirudin) ii. High dose antiplatelet therapy. c. History of haemorrhagic central nervous system (CNS) event within 12 months of Visit 1. d. Any of the following within 3 months of Visit 1: i. Haemoptysis or haematuria ii. Active gastro-intestinal (GI) bleeding or GI ¿ ulcers iii. Major injury or surgery (Investigators judgment). e. Coagulation parameters: International normalized ratio (INR) >2, prolongation of prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (aPTT) by >1.5 x ULN at Visit 1. 15. History of thrombotic event (including stroke and transient ischemic attack) within 12 months of Visit 1. 16. Known hypersensitivity to the trial medication or its components (i.e. soya lecithin) 17. Patients with peanut allergy. 18. Other disease that may interfere with testing procedures or in the judgment of the Investigator may interfere with trial participation or may put the patient at risk when participating in this trial. 19. Life expectancy for disease other than ILD < 2.5 years (Investigator assessment). 20. Planned major surgical procedures. 21. Women who are pregnant, nursing, or who plan to become pregnant while in the trial. 22. Women of childbearing potential not willing or able to use highly effective methods of birth control per ICH M3 (R2) that result in a low failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly as well as one barrier method for 28 days prior to and 3 months after nintedanib administration. A list of contraception methods meeting these criteria is provided in the patient information. 23. In the opinion of the Investigator, active alcohol or drug abuse. 24. Patients not able to understand or follow trial procedures including completion of self-administered questionnaires without help. |
1. ALT, AST > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN) en la visita 1. 2. Bilirrubina > 1,5 veces el ULN en la visita 1. 3. Aclaramiento de creatinina < 30 ml/min calculado según la fórmula de Cockcroft–Gault en la visita 1. 4. Pacientes con enfermedad hepática crónica subyacente (insuficiencia hepática Child Pugh A, B o C). 5. Tratamiento previo con nintedanib o pirfenidona. 6. Otra terapia investigacional recibida en el mes previo o 6 vidas medias previas (lo que sea mayor) a la visita de selección (Visita 1). 7. Uso de cualquiera de los siguientes medicamentos para el tratamiento de EPI: azatioprina (AZA), ciclosporina, MMF, tacrolimus, corticosteroides orales (OCS) >20mg/día y la combinación de OCS+AZA+NAC en las 4 semanas previas a la Visita 2, ciclofosfamida en las 8 semanas previas a la Visita 2, rituximab en las 6 semanas previas a la Visita 2. 8. Diagnóstico de FPI basado en las Guías ATS/ERS/JRS/ALAT 2011 9. Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) significativa definida por cualquiera de los siguientes criterios: a. Evidencia clínica o ecocardiográfica previa de insuficiencia cardíaca derecha significativa b. Antecedentes de cateterismo cardíaco derecho mostrando un índice cardíaco = 2 l/min/m2 c. HAP que requiere terapia parenteral con epoprotenol/treprostinil 10. Obstrucción de las vías respiratorias relevantes (es decir, FEV1/FVC < 0,7 antes de la broncodilatación) en la visita 1 11. Otras anomalías pulmonares clínicamente significativas en opinión del investigador 12. Restricciones fisiológicas extrapulmonares importantes (p.ej. anomalía de la pared torácica, efusión pleural grande) 13. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares: a. Hipertensión severa, no controlada con tratamiento (=160/100 mmHg) en los 6 meses previos a la Visita 1 b. Infarto de miocardio en los 6 meses previos a la Visita 1 c. Angina cardíaca inestable en los 6 meses previos a la Visita 1 14. Riesgo de hemorragia, cualquier de lo siguiente: a. Predisposición hemorrágica genética conocida. b. Pacientes que requieran: i. fibrinólisis, dosis completa de tratamiento terapéutico anticoagulante (p. ej., antagonistas de la vitamina K, inhibidores directos de la trombina, heparina, hirudina, etc.). ii. tratamiento antiagregante plaquetario en dosis altas. c. Antecedentes de un episodio hemorrágico del sistema nervioso central (CNS) en los 12 meses previos a la visita 1. d. Cualquiera de los siguientes eventos en los 3 meses previos a la visita 1: i. hemoptisis o hematuria ii. hemorragia gastrointestinal activa o úlceras iii. lesión grave o cirugía (a juicio del investigador) e. Parámetros de coagulación: cociente internacional normalizado (INR) > 2, prolongación del Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activa (aPTT) > 1.5x el ULN en la visita 1. 15. Antecedentes de episodio trombótico (incluido ictus y accidente isquémico transitorio) en los 12 meses previos a la visita 1. 16. Hipersensibilidad conocida a la medicación del ensayo o a sus componentes (p.ej. lecitina de soja). 17. Pacientes con alergia a los cacahuetes. 18. Enfermedad o afección que, en opinión del investigador, pueda interferir con los procedimientos del estudio o poner al paciente en riesgo al participar en este estudio. 19. Esperanza de vida por enfermedad distinta de EPI <2.5 años (evaluación del investigador). 20. Procedimientos quirúrgicos importantes previstos. 21. Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que prevean quedarse embarazadas durante el periodo del estudio. 22. Las mujeres potencialmente fértiles que no quieran o no puedan utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces según la directriz M3(R2) de la ICH, es decir, aquellos con una tasa de fracaso baja, inferior al 1 %, cuando se utilizan correctamente y de forma sistemática así como métodos de barrera durante 28 días antes de y 3 meses des pues de la administración de nintedanib. Se provee una lista de métodos anticonceptivos que cumplen estos criterios durante la información al paciente. 23. Alcoholismo o abuso de fármacos, en opinión del investigador. 24. Pacientes que no pueden comprender y seguir los procedimientos del estudio, incluida la cumplimentación sin ayuda de los cuestionarios que deben rellenar los propios pacientes. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1: Annual rate of decline in Forced Vital Capacity |
1: Tasa anual de deterioro de la capacidad vital forzada (FVC) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: 52 weeks |
1: 52 semanas |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1: Absolute change from baseline in King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) total score at week 52
2: Time to first acute ILD exacerbation or death over 52 weeks
3: Time to death over 52 weeks
4: Time to death due to respiratory cause over 52 weeks
5: Time to progression (defined as a equal or more than 10 percent absolute decline in FVC percent pred) or death over 52 weeks
6: Proportion of patients with a relative decline from baseline in FVC percent pred of more than 10 percent at week 52
7: Proportion of patients with a relative decline from baseline in FVC percent pred of more than 5 percent at week 52
8: Absolute change from baseline in Living with Pulmonary Fibrosis (L-PF) Symptoms dyspnea domain score at week 52
9: Absolute change from baseline in Living with Pulmonary Fibrosis (L-PF) Symptoms cough domain score at week 52 |
1: Cambio absoluto en la puntuación total del cuestionario abreviado sobre enfermedad pulmonar intersticial de King (K-BILD) en la semana 52
2: Tiempo hasta la primera exacerbación aguda de la EPI o muerte durante 52 semanas
3:Tiempo hasta la muerte durante 52 semanas
4: Tiempo hasta la muerte por causas respiratorias durante 52 semanas
5: Tiempo hasta la progresión (definido como descenso absoluto igual o mayor del 10% en el FVC % pred.) o muerte durante 52 semanas
6: Porcentaje de pacientes con un descenso relativo desde el periodo basal en la FVC % pred. > 10 % en la semana 52.
7: Porcentaje de pacientes con un descenso relativo desde el periodo basal en la FVC % pred. > 5% en la semana 52.
8: Cambio absoluto desde el periodo basal en la puntuación del dominio de disnea de los síntomas de la vida con fibrosis pulmonar (L-PF) en la semana 52
9: Cambio absoluto desde el periodo basal en la puntuación del dominio de tos de los síntomas de la vida con fibrosis pulmonar (L-PF) en la semana 52 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: 52 weeks
2: 52 weeks
3: 52 weeks
4: 52 weeks
5: 52 weeks
6: 52 weeks
7: 52 weeks
8: 52 weeks
9: 52 weeks |
1: 52 semanas
2: 52 semanas
3: 52 semanas
4: 52 semanas
5: 52 semanas
6: 52 semanas
7: 52 semanas
8: 52 semanas
9: 52 semanas |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 48 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Belgium |
Canada |
Chile |
China |
France |
Germany |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Poland |
Russian Federation |
Spain |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último paciente |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 2 |