| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| The aim of the current study is to investigate the efficacy and safety of 150 mg bid nintedanib over 52 weeks in patients with Progressive Fibrosing Interstitial Lung Disease (PF-ILD) defined as patients who present with features of diffuse fibrosing lung disease of >10% extent on high-resolution computed tomography (HRCT) and whose lung function and respiratory symptoms or chest imaging have worsened despite treatment with unapproved medications used in clinical practice to treat ILD. |
| L'objectif est d'étudier l'efficacité et la tolérance du nintedanib 150 mg 2 fois par jour sur 52 semaines chez les patients atteints de pneumopathie interstitielle avec fibrosse progressive définie comme étant atteints d'une fibrose diffuse supérieure à 10% sur le scanner thoracique et dont la fonction pulmonaire et les symptômes respiratoires ou l'imagerie thoracique se sont aggravés malgré les traitement non approuvés utilisés en pratique clinique pour traiter la PI. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients having progressive fibrosing interstitial lung disease |
| Patients atteints d'une pneumopathie interstitielle associée à une fibrose progressive (PI-PF) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate a reduction of lung function decline, as measured by the annual rate of decline in FVC for nintedanib compared to placebo. |
| Demontrer une diminution du déclin des fonctions respiratoires représenté par le taux annuel de déclin de la CVF chez les patients traités par nintedanib comparés à ceux traités par placebo |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The main secondary objectives of the trial are to investigate the effect of treatment on quality of life using the King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD), and to assess the effect of nintedanib on time to first acute ILD exacerbation and overall survival over 52 weeks. |
| Les principaux objectifs secondaires de la recherche sont d'évaluer les effets du traitement sur la qualité de vie en utilisant le questionnaire "King's Brief Interstitial Lung Disease" (K-BILD), et d'évaluer l'effet du nintedanib sur le délai d'apparission de la première exacerbation sévère de la pneumopathie interstitielle et sur la survie global sur au moins 52 semaines |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written Informed Consent consistent with ICH-GCP and local laws signed prior to entry into the study (and prior to any study procedure including shipment of HRCT to reviewer).
2. Male or female patients aged = 18 years at Visit 1.
3. Patients with physician diagnosed ILD who fulfil at least one of the following criteria for PF-ILD within 24 months of screening visit (Visit 1) despite treatment with unapproved medications used in clinical practice to treat ILD, as assessed by the investigator (refer to Exclusion Criteria):
a. Clinically significant decline in FVC % pred based on a relative decline of =10%
b. Marginal decline in FVC % pred based on a relative decline of =5-<10% combined with worsening of respiratory symptoms
c. Marginal decline in FVC % pred based on a relative decline of =5-<10% combined with increasing extent of fibrotic changes on chest imaging
d. Worsening of respiratory symptoms as well as increasing extent of fibrotic changes on chest imaging
[Note: Changes attributable to comorbidities e.g. infection, heart failure must be excluded. Unapproved medications used in the clinical practice to treat ILD include but are not limited to corticosteroid, azathioprine, mycophenolate mofetil (MMF), n-acetylcysteine (NAC), rituximab, cyclophosphamide, cyclosporine, tacrolimus].
4. Fibrosing lung disease on HRCT, defined as reticular abnormality with traction bronchiectasis with or without honeycombing, with disease extent of >10%, performed within 12 months of Visit 1 as confirmed by central readers.
5. For patients with underlying CTD: stable CTD as defined by no initiation of new therapy or withdrawal of therapy for CTD within 6 weeks prior to Visit 1.
6. DLCO corrected for Haemoglobin (Hb) [visit 1] = 30% and <80% predicted of normal at Visit 2.
7. FVC = 45% predicted at Visit 2. |
1. Consentement éclairé signé conforme aux ICH-GCP et à la législation locale avant l'entrée dans l'étude (et avant toute procédure de l'étude incluant l'envoi du scanner au laboratoire central).
2. Patients masculin ou féminin âgés de 18 ans à la visite 1.
3. Patients dont le médecin a diagnostiqué une pneumopathie interstitielle qui répond au moins à l'un des critères suivants pour la PI-FP dans les 24 mois suivants la visite de sélection (visite 1), malgré le traitement par des médicaments non autorisés utilisés dans la pratique clinique pour traiter la PI.
A. Diminution cliniquement significative de la CVF (% prédictif) sur la base d'un déclin relatif > ou égale à 10%
B. Diminution marginale de la CVF (% prédictif) sur la base d'un déclin relatif =5-<10% associé à l'aggravation des symptômes respiratoires
C. Diminution marginale de la CVF% prédictive sur la base d'un déclin relatif de = 5- <10% associé à l’extension des modifications fibrotiques sur l'image de scanner thoracique
D. Aggravation des symptômes respiratoires associée à l’extension des modifications fibrotiques sur l'image de scanner thoracique
[Note: Les changements attribuables aux comorbidités, par ex. infection et insuffisance cardiaque doivent être exclus. Les médicaments non autorisés utilisés dans la pratique clinique pour traiter les PI comprennent, sans s'y limiter, les corticostéroïdes, l'azathioprine, le mycophénolate mofétil (MMF), la n-acétylcystéine (NAC), le rituximab, le cyclophosphamide, la cyclosporine, le tacrolimus].
4. Maladie pulmonaire fibrosante sur l’image de scanner, définie comme une anomalie réticulaire avec bronchiectasie de traction avec ou sans nid d'abeille, avec une étendue de la maladie > 10%, effectué dans les 12 mois précédant la visite 1 et confirmé par la relecture centralisée.
5. Pour les patients ayant une connectivite sous-jacente: elle doit être stable tel que défini par l'absence d'initiation d'une nouvelle thérapie ou le retrait de traitement dans les 6 semaines précédant la visite 1.
6. DLCO corrigé pour l'hémoglobine (Hb)> ou = à 30% à la visite 1 et <80% de la valeur prédite normale à la visite 2.
7. FVC > ou = 45% de la valeur prédictive à la Visite 2.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. AST, ALT > 1.5 x ULN at Visit 1
2. Bilirubin > 1.5 x ULN at Visit 1
3. Creatinine clearance <30 mL/min calculated by Cockcroft-Gault formula at Visit 1.
4. Patients with underlying chronic liver disease (Child Pugh A, B or C hepatic impairment).
5. Previous treatment with nintedanib or pirfenidone.
6. Other investigational therapy received within 1 month or 6 half-lives (whichever was greater) prior to screening visit (Visit 1).
7. Use of any of the following medications for the treatment of ILD: azathioprine (AZA), cyclosporine, MMF, tacrolimus, oral corticosteroids (OCS) >20mg/day and the combination of OCS+AZA+NAC within 4 weeks of Visit 2, cyclophosphamide within 8 weeks of Visit 2, rituximab within 6 months of Visit 2.
8. Diagnosis of IPF based on ATS/ERS/JRS/ALAT 2011 Guidelines.
9. Significant Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) defined by any of the following:
a. Previous clinical or echocardiographic evidence of significant right heart failure
b. History of right heart catheterization showing a cardiac index = 2 l/min/m²
c. PAH requiring parenteral therapy with epoprostenol/treprostinil
10. Primary obstructive airway physiology (pre-bronchodilator FEV1/FVC < 0.7 at Visit 1).
11. In the opinion of the Investigator, other clinically significant pulmonary abnormalities.
12. Major extrapulmonary physiological restriction (e.g. chest wall abnormality, large pleural effusion)
13. Cardiovascular diseases, any of the following:
a. Severe hypertension, uncontrolled under treatment (=160/100 mmHg), within 6 month of Visit 1
b. Myocardial infarction within 6 months of Visit 1
c. Unstable cardiac angina within 6 months of Visit 1
14. Bleeding risk, any of the following:
a. Known genetic predisposition to bleeding.
b. Patients who require
i. Fibrinolysis, full-dose therapeutic anticoagulation (e.g. vitamin K antagonists, direct thrombin inhibitors, heparin, hirudin)
ii. High dose antiplatelet therapy.
c. History of haemorrhagic central nervous system (CNS) event within 12 months of Visit 1.
d. Any of the following within 3 months of Visit 1:
i. Haemoptysis or haematuria
ii. Active gastro-intestinal (GI) bleeding or GI ¿ ulcers
iii. Major injury or surgery (Investigators judgment).
e. Coagulation parameters: International normalized ratio (INR) >2, prolongation of prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (aPTT) by >1.5 x ULN at Visit 1.
15. History of thrombotic event (including stroke and transient ischemic attack) within 12 months of Visit 1.
16. Known hypersensitivity to the trial medication or its components (i.e. soya lecithin)
17. Patients with peanut allergy.
18. Other disease that may interfere with testing procedures or in the judgment of the Investigator may interfere with trial participation or may put the patient at risk when participating in this trial.
19. Life expectancy for disease other than ILD < 2.5 years (Investigator assessment).
20. Planned major surgical procedures.
21. Women who are pregnant, nursing, or who plan to become pregnant while in the trial.
22. Women of childbearing potential not willing or able to use highly effective methods of birth control per ICH M3 (R2) that result in a low failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly as well as one barrier method for 28 days prior to and 3 months after nintedanib administration. A list of contraception methods meeting these criteria is provided in the patient information.
23. In the opinion of the Investigator, active alcohol or drug abuse.
24. Patients not able to understand or follow trial procedures including completion of self-administered questionnaires without help. |
1. AST, ALT> 1,5 x la limite supérieur normale (LSN) à la visite 1
2. Bilirubine> 1,5 x LSN à la visite 1
3. Dilution de la créatinine <30 mL / min calculée par la formule Cockcroft-Gault à la Visite 1.
4. Patients atteints d'une maladie hépatique chronique sous-jacente (Child Pugh A, B ou C).
5. Traitement antérieur par le nintedanib ou la pirfénidone.
6. Autre thérapie expérimentale reçue dans le mois précédant ou six demi-vies (selon le délai le plus élevé) avant la visite de sélection (visite1).
7. Utilisation de l'un des médicaments suivants pour le traitement de la PI: azathioprine (AZA), cyclosporine, MMF, tacrolimus, corticostéroïdes oraux> 20mg / jour et la combinaison de OCS + AZA + NAC dans les 4
semaines avant la visite 2, le cyclophosphamide dans les 8 semaines et le rituximab dans les 6 mois précédant la visite 2.
8. Diagnostic de FPI selon les directives ATS / ERS / JRS / ALAT 2011.
9. Hypertension artérielle pulmonaire significative (HTAP) définie par l'un des critères suivants:
A.Résultats cliniques ou échocardiographiques antérieurs d'insuffisance cardiaque droite importante
B. Antécédents de cathétérisation cardiaque droit montrant un indice cardiaque = 2 l/min/m²
C. HTAP nécessitant une thérapie parentérale avec de l'époprosténol/treprostinil.
10. Maladie des voies respiratoires obstructives primaires (VEMS/FVC pré-bronchodilatateur <0,7 à la visite 1).
11. De l'avis du médecin investigateur, d'autres anomalies pulmonaires cliniquement significatives.
12. Restriction physiologique extra-pulmonaire majeure (par exemple, anomalie de la paroi thoracique ou grand épanchement pleural)
13. Maladies cardiovasculaires, l'une des suivantes:
A. Hypertension artérielle grave, traitement non contrôlé (= 160/100 mmHg), dans les 6 mois précédant la visite 1
B. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la visite 1
C. Angine cardiaque instable dans les 6 mois précédant la visite 1
14. Risque de saignement ou l'un des critères suivants:
A. Prédisposition génétique connue aux saignements.
B. Patients qui requièrent de la fibrinolyse, d’une anticoagulation thérapeutique à forte dose (par exemple les antagonistes de la vitamine K, les inhibiteurs directs de la thrombine, l'héparine, l'hirudine) et les traitements antiplaquettaire à dose élevée.
C. Antécédents de syndrome hémorragique du système nerveux central
(SNC) dans les 12 mois précédant la visite 1.
D. L'un des critères suivants dans les 3 mois précédant la visite 1:
1. Hémoptysie ou hématurie
2. Hémorragie gastro-intestinale active (GI) ou ulcères gastro-intestinaux
3. Blessure majeure ou chirurgie (au jugement du médecin investigateur).
E. Paramètres de coagulation: rapport international normalisé (INR)> 2, prolongation du temps de prothrombine (TP) et temps de thromboplastine partielle activée (TTPA) > 1,5 x LSN à la visite 1.
15. Antécédents d'événements thrombotiques (y compris un AVC et une attaque ischémique transitoire) dans les 12 mois précédant la visite 1.
16. Hypersensibilité connue au médicament de l'essai ou à ses excipients (c'est-à-dire la lécithine de soja)
17. Patients souffrant d'allergies aux arachides.
18. Une autre maladie qui peut interférer avec les procédures de l'essai ou qui selon le jugement de l'investigateur peut nuire à la participation à l'essai ou peut mettre le patient en danger lors de sa participation.
19. Espérance de vie <2,5 ans causée par une maladie autre que la PI (au jugement de l'investigateur).
20. Procédures chirurgicales majeures planifiées.
21. Les femmes enceintes, qui allaitent ou qui prévoient d'être enceintes pendant l'étude
22. Les femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas ou ne peuvent pas utiliser des méthodes de contraception très efficaces conforme aux ICH M3 (R2), qui se traduisent par un faible taux d'échec de moins de 1% par an lorsqu'elles sont utilisées de manière adéquate et correcte en plus qu'une méthode barrière utilisée pendant 28 jours avant et 3 mois après l'administration du nintedanib. Une liste des méthodes de contraception répondant à ces critères est fournie dans la note d'information au patient.
23. L'abus d'alcool ou de drogue selon le jugement de l'investigateur
24. Les patients qui ne sont pas capables de comprendre ou de suivre les procédures de l'essai, y compris de remplir les auto-questionnaires sans aide.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1: Annual rate of decline in Forced Vital Capacity
|
| 1: Taux annuel de declin de la Capacité Vitale Forcée |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: 52 weeks
|
| 1: 52 semaines |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1: Absolute change from baseline in King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) total score at week 52
2: Time to first acute ILD exacerbation or death over 52 weeks
3: Time to death over 52 weeks
4: Time to death due to respiratory cause over 52 weeks
5: Time to progression (defined as a equal or more than 10 percent absolute decline in FVC percent pred) or death over 52 weeks
6: Proportion of patients with a relative decline from baseline in FVC percent pred of more than 10 percent at week 52
7: Proportion of patients with a relative decline from baseline in FVC percent pred of more than 5 percent at week 52
8: Absolute change from baseline in Living with Pulmonary Fibrosis (L-PF) Symptoms dyspnea domain score at week 52
9: Absolute change from baseline in Living with Pulmonary Fibrosis (L-PF) Symptoms cough domain score at week 52
|
1.Changement absolu par rapport à l'état basal du score total du questionnaire « King's Brief Interstitial Lung Disease » (K-BILD) à la semaine 52.
2.Délai avant la première exacerbation aiguë de la PI ou décès sur 52 semaines
3.Délai avant le décès sur 52 semaines
4.Délai avant le décès pour cause respiratoire sur 52 semaines
5.Délai avant la progression (défini comme une diminution absolue égale ou supérieure à 10% du pourcentage de la CVF prédictive) ou le décès sur 52 semaines
6.Proportion de patients ayant une diminution relative par rapport à l'état basal du pourcentage de la CVF prédictive de plus de 10% à la semaine 52
7.Proportion de patients ayant une diminution relative par rapport à l'état basal du pourcentage de la CVF prédictive de plus de 5% à la semaine 52
8.Changement absolu par rapport à l'état basal du score de dyspnée dans le questionnaire sur l'impact de la fibrose pulmonaire sur la qualité de vie (L-PF) à la semaine 52
9.Changement absolu par rapport à l'état basal du score de la toux dans le questionnaire sur l'impact de la fibrose pulmonaire sur la qualité de vie (L-PF) à la semaine 52
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: 52 weeks
2: 52 weeks
3: 52 weeks
4: 52 weeks
5: 52 weeks
6: 52 weeks
7: 52 weeks
8: 52 weeks
9: 52 weeks
|
1: 52 semaines
2: 52 semaines
3: 52 semaines
4: 52 semaines
5: 52 semaines
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Information not present in EudraCT |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 48 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Chile |
| China |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 24 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 2 |
Print
