Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Double-Blind Study Comparing ABT-494 Monotherapy to Methotrexate (MTX) in Subjects with Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis with Inadequate Response to MTX
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Summary
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EudraCT number |
2015-003376-75 |
Trial protocol |
ES GR CZ BE PL HU PT AT BG |
Global end of trial date |
10 Aug 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
06 Aug 2023
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First version publication date |
06 Aug 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
M15-555
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02706951 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
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Sponsor organisation address |
AbbVie House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, , Maidenhead, Berkshire, United Kingdom, SL6 4UB
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Public contact |
Global Medical Services, AbbVie Ltd, 001 8006339110, abbvieclinicaltrials@abbvie.com
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Scientific contact |
Global Medical Services, AbbVie Ltd, 001 8006339110, abbvieclinicaltrials@abbvie.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
10 Aug 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
02 Oct 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
10 Aug 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
• To compare the safety and efficacy (signs and symptoms) of ABT-494 monotherapy versus MTX in MTX-inadequate response (MTX-IR) subjects with moderately to severely active rheumatoid arthritis (RA).
• To evaluate the long-term safety, tolerability, and efficacy of ABT-494 in subjects with RA.
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Protection of trial subjects |
Subject and/or legal guardian read and understood the information provided about the study and gave written permission.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
23 Feb 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 65
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Puerto Rico: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 55
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 16
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 31
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 189
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 71
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 23
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 4
|
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Worldwide total number of subjects |
648
|
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EEA total number of subjects |
157
|
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
518
|
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From 65 to 84 years |
130
|
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 648 participants with rheumatoid arthritis (RA) on a stable dose of methotrexate (MTX) were randomized at 138 study sites located in 24 countries. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants were randomized in a 2:2:1:1 ratio to 1 of 4 groups: Upadacitinib 30 mg (Periods 1 and 2) Upadacitinib 15 mg (Periods 1 and 2) MTX (Period 1) → upadacitinib 30 mg (Period 2) MTX (Period 1) → upadacitinib 15 mg (Period 2) Randomization was stratified by geographic region. The MTX groups were pooled for Week 14 analyses. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Period 1
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Period 1: Methotrexate | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants randomized to receive up to 25 mg methotrexate once a week and placebo to upadacitinib once daily for 14 weeks in Period 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Methotrexate
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants randomized to receive up to 25 mg methotrexate once a week and placebo to upadacitinib once daily (QD) for 14 weeks in Period 1.
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Arm title
|
Period 1: Upadacitinib 15 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants randomized to receive upadacitinib 15 mg once daily and placebo to methotrexate once a week for 14 weeks in Period 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Upadacitinib
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants randomized to receive upadacitinib 15 mg once daily and placebo to methotrexate once a week for 14 weeks in Period 1.
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Arm title
|
Period 1: Upadacitinib 30 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants randomized to receive upadacitinib 30 mg once daily and placebo to methotrexate once a week for 14 weeks in Period 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Upadacitinib
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Participants randomized to receive upadacitinib 30 mg once daily and placebo to methotrexate once a week for 14 weeks in Period 1.
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Period 2
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Period 2 title |
Period 2
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Upadacitinib 15 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Continuing Period 1 participants that were randomized into the upadacitinib 15 mg once daily arm combined with Period 1 Methotrexate (MTX) participants that were randomized to receive upadacitinib 15 mg once daily in Period 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Upadacitinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Continuing Period 1 participants that were randomized into the upadacitinib 15 mg once daily arm combined with Period 1 Methotrexate (MTX) participants that were randomized to receive upadacitinib 15 mg once daily in Period 2
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Arm title
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Upadacitinib 30 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Continuing Period 1 participants that were randomized into the upadacitinib 30 mg once daily arm combined with Period 1 Methotrexate (MTX) participants that were randomized to receive upadacitinib 30 mg once daily in Period 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Upadacitinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Continuing Period 1 participants that were randomized into the upadacitinib 30 mg once daily arm combined with Period 1 Methotrexate (MTX) participants that were randomized to receive upadacitinib 30 mg once daily in Period 2
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: The participants that were randomized into two of the three arms in Period 1 ( Upadacitinib 15 mg & Upadacitinib 20 mg ) continued in those arms during Period 2. The remaining participants that were assigned to the Methotrexate arm in Period 1 were then assigned to either Upadacitinib 15 mg & Upadacitinib 20 mg in Period 2. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Period 1: Methotrexate
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Reporting group description |
Participants randomized to receive up to 25 mg methotrexate once a week and placebo to upadacitinib once daily for 14 weeks in Period 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Period 1: Upadacitinib 15 mg
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Reporting group description |
Participants randomized to receive upadacitinib 15 mg once daily and placebo to methotrexate once a week for 14 weeks in Period 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Period 1: Upadacitinib 30 mg
|
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Reporting group description |
Participants randomized to receive upadacitinib 30 mg once daily and placebo to methotrexate once a week for 14 weeks in Period 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Full Analysis Set (FAS)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The Full Analysis Set (FAS) included all randomized participants who received at least 1 dose of study drug.
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Period 1: Methotrexate
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Reporting group description |
Participants randomized to receive up to 25 mg methotrexate once a week and placebo to upadacitinib once daily for 14 weeks in Period 1. | ||
Reporting group title |
Period 1: Upadacitinib 15 mg
|
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Reporting group description |
Participants randomized to receive upadacitinib 15 mg once daily and placebo to methotrexate once a week for 14 weeks in Period 1. | ||
Reporting group title |
Period 1: Upadacitinib 30 mg
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Reporting group description |
Participants randomized to receive upadacitinib 30 mg once daily and placebo to methotrexate once a week for 14 weeks in Period 1. | ||
Reporting group title |
Upadacitinib 15 mg
|
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Reporting group description |
Continuing Period 1 participants that were randomized into the upadacitinib 15 mg once daily arm combined with Period 1 Methotrexate (MTX) participants that were randomized to receive upadacitinib 15 mg once daily in Period 2 | ||
Reporting group title |
Upadacitinib 30 mg
|
||
Reporting group description |
Continuing Period 1 participants that were randomized into the upadacitinib 30 mg once daily arm combined with Period 1 Methotrexate (MTX) participants that were randomized to receive upadacitinib 30 mg once daily in Period 2 | ||
Subject analysis set title |
Full Analysis Set (FAS)
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The Full Analysis Set (FAS) included all randomized participants who received at least 1 dose of study drug.
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End point title |
Percentage of Participants With an American College of Rheumatology 20% (ACR20) Response at Week 14 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The primary endpoint for United States (US)/Food and Drug Administration (FDA) regulatory purposes was ACR 20%
response (ACR20) at Week 14. Participants who met the following 3 conditions for improvement from baseline were
classified as meeting the ACR20 response criteria:
1. ≥20% improvement in 68-tender joint count;
2. ≥20% improvement in 66-swollen joint count; and
3. ≥20% improvement in at least 3 of the 5 following parameters:
•Physician global assessment of disease activity
•Patient global assessment of disease activity
•Patient assessment of pain
•Health Assessment Questionnaire - Disability Index (HAQ-DI)
•High-sensitivity C-reactive protein (hsCRP).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline and week 14
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Statistical analysis title |
Percentage of Participants With an ACR20 Response | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Percentage of Participants With an American College of Rheumatology 20% (ACR20) Response at Week 14
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Comparison groups |
Period 1: Methotrexate v Period 1: Upadacitinib 15 mg
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
433
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [2] | ||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
26.5
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
17.5 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
35.6 | ||||||||||||||||||||
| Notes [1] - The overall type I error prevalence of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses of upadacitinib were strongly controlled by means of a graphic multiple testing procedure. [2] - The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05 |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Percentage of Participants With an ACR20 Response | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Percentage of Participants With an American College of Rheumatology 20% (ACR20) Response at Week 14
|
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Comparison groups |
Period 1: Methotrexate v Period 1: Upadacitinib 30 mg
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
431
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [4] | ||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
30
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
21 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
38.9 | ||||||||||||||||||||
| Notes [3] - The overall type I error prevalence of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses of upadacitinib were strongly controlled by means of a graphic multiple testing procedure. [4] - The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. |
|||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Achieving LDA Based on DAS28(CRP) at Week 14 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The primary endpoint for European Union (EU)/European Medicines Agency (EMA) regulatory purposes was low
disease activity, based on a Disease Activity Score 28 (DAS28)-CRP score of ≤3.2 at Week 14.
The DAS28 is a composite index used to assess rheumatoid arthritis disease activity, calculated based on the tender
joint count (out of 28 evaluated joints), swollen joint count (out of 28 evaluated joints), Patient's Global Assessment of
Disease Activity (0-100 mm), and hsCRP (in mg/L). Scores on the DAS28 range from 0 to approximately 10, where
higher scores indicate more disease activity.
A DAS28 score less than or equal to 3.2 indicates low disease activity.
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||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 14
|
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|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Percentage of Participants Achieving LDA | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical Analysis 1 for Percentage of Participants Achieving Low Disease Activity (LDA) Based on DAS28(CRP) at Week 14
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Period 1: Methotrexate v Period 1: Upadacitinib 15 mg
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
433
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [5] | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [6] | ||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
25.3
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
16.8 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
33.7 | ||||||||||||||||||||
| Notes [5] - The overall type I error prevalence of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses of upadacitinib were strongly controlled by means of a graphic multiple testing procedure. [6] - The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Percentage of Participants Achieving LDA | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical Analysis 1 for Percentage of Participants Achieving Low Disease Activity (LDA) Based on DAS28(CRP) at Week 14
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Period 1: Methotrexate v Period 1: Upadacitinib 30 mg
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
431
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [7] | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [8] | ||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
33.6
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
25.1 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
42.1 | ||||||||||||||||||||
| Notes [7] - The overall type I error prevalence of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses of upadacitinib were strongly controlled by means of a graphic multiple testing procedure. [8] - The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. |
|||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in Disease Activity Score 28 (CRP) at Week 14 | ||||||||||||||||
End point description |
The DAS28 is a composite index used to assess rheumatoid arthritis disease activity, calculated based on the tender joint count (out of 28 evaluated joints), swollen joint count (out of 28 evaluated joints), Patient's Global Assessment of Disease Activity (0-100 mm), and hsCRP (in mg/L). Scores on the DAS28 range from 0 to approximately 10, where higher scores indicate more disease activity. A negative change from baseline in DAS28 (CRP) indicates improvement in disease activity.
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||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline to Week 14
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change From Baseline in CRP at Week 14 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The overall type I error prevalence of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses of upadacitinib were strongly controlled by means of a graphic multiple testing procedure.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Period 1: Methotrexate v Period 1: Upadacitinib 15 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
430
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [9] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares (LS) Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-1.08
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-1.32 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.85 | ||||||||||||||||
| Notes [9] - The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change From Baseline in CRP at Week 14 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The overall type I error prevalence of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses of upadacitinib were strongly controlled by means of a graphic multiple testing procedure.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Period 1: Methotrexate v Period 1: Upadacitinib 30 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
428
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [10] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-1.4
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-1.64 | ||||||||||||||||
upper limit |
-1.17 | ||||||||||||||||
| Notes [10] - The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. |
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|
|||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in Heath Assessment Questionnaire and Disability Index (HAQ-DI) at Week 14 | ||||||||||||||||
End point description |
The Health Assessment Questionnaire - Disability Index is a patient-reported questionnaire that measures the degree of difficulty a person has in accomplishing tasks in 8 functional areas (dressing, arising, eating, walking, hygiene, reaching, gripping, and errands and chores) over the past week. Participants assessed their ability to do each task on a scale from 0 (without any difficulty) to 3 (unable to do). Scores were averaged to provide an overall score ranging from 0 to 3, where 0 represents no disability and 3 represents very severe, high-dependency disability. A negative change from Baseline in the overall score indicates improvement.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline to Week 14
|
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Statistical analysis title |
Change From Baseline in HAQ-DI at Week 14 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The overall type I error prevalence of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses of upadacitinib were strongly controlled by means of a graphic multiple testing procedure.
|
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Comparison groups |
Period 1: Methotrexate v Period 1: Upadacitinib 15 mg
|
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Number of subjects included in analysis |
432
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [11] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.33
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.43 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.22 | ||||||||||||||||
| Notes [11] - The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. |
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Statistical analysis title |
Change From Baseline in HAQ-DI at Week 14 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The overall type I error prevalence of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses of upadacitinib were strongly controlled by means of a graphic multiple testing procedure.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Period 1: Methotrexate v Period 1: Upadacitinib 30 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
431
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [12] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.41
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.51 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.3 | ||||||||||||||||
| Notes [12] - The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. |
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End point title |
Change From Baseline in Short-Form 36 (SF-36) Physical Component Score (PCS) at Week 14 | ||||||||||||||||
End point description |
The Short Form 36-Item Health Survey (SF-36) Version 2 is a self-administered questionnaire that measures the impact of disease on overall quality of life during the past 4 weeks. The SF-36 consists of 36 questions in eight domains (physical function, pain, general and mental health, vitality, social function, physical and emotional health).
The physical component score is a weighted combination of the 8 subscales with positive weighting for physical functioning, role-physical, bodily pain, and general health. The PCS was calculated using norm-based scoring so that 50 is the average score and the standard deviation equals 10. Higher scores are associated with better functioning/ quality of life; a positive change from baseline score indicates an improvement.
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||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline to Week 14
|
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|
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Statistical analysis title |
Change From Baseline in SF-36 PCS at Week 14 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The overall type I error prevalence of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses of upadacitinib were strongly controlled by means of a graphic multiple testing procedure.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Period 1: Methotrexate v Period 1: Upadacitinib 15 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
395
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [13] | ||||||||||||||||
Method |
Mixed Effect Model Repeat Measurement | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
3.97
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
2.52 | ||||||||||||||||
upper limit |
5.42 | ||||||||||||||||
| Notes [13] - The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. |
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Statistical analysis title |
Change From Baseline in SF-36 PCS Week 14 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The overall type I error prevalence of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses of upadacitinib were strongly controlled by means of a graphic multiple testing procedure.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Period 1: Methotrexate v Period 1: Upadacitinib 30 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
396
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [14] | ||||||||||||||||
Method |
Mixed Effect Model Repeat Measurement | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
5.87
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
4.42 | ||||||||||||||||
upper limit |
7.32 | ||||||||||||||||
| Notes [14] - The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. |
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End point title |
Percentage of Participants Achieving Clinical Remission (CR) Based on DAS28(CRP) at Week 14 | ||||||||||||||||
End point description |
The DAS28 is a composite index used to assess rheumatoid arthritis disease activity, calculated based on the tender joint count (out of 28 evaluated joints), swollen joint count (out of 28 evaluated joints), Patient's Global Assessment of Disease Activity (0-100 mm), and hsCRP (in mg/L). Scores on the DAS28 range from 0 to approximately 10, where higher scores indicate more disease activity.
A DAS28 score less than 2.6 indicates clinical remission.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 14
|
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|
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Statistical analysis title |
Percentage of Participants Achieving CR CRP | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Percentage of Participants Achieving Clinical Remission (CR) Based on DAS28(CRP) at Week 14
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Period 1: Methotrexate v Period 1: Upadacitinib 15 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
433
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [15] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [16] | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
19.8
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
12.8 | ||||||||||||||||
upper limit |
26.8 | ||||||||||||||||
| Notes [15] - The overall type I error prevalence of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses of upadacitinib were strongly controlled by means of a graphic multiple testing procedure. [16] - The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Percentage of Participants Achieving CR CRP | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Percentage of Participants Achieving Clinical Remission (CR) Based on DAS28(CRP) at Week 14
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Period 1: Methotrexate v Period 1: Upadacitinib 30 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
431
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [17] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [18] | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
32.1
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
24.6 | ||||||||||||||||
upper limit |
39.7 | ||||||||||||||||
| Notes [17] - The overall type I error prevalence of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses of upadacitinib were strongly controlled by means of a graphic multiple testing procedure. [18] - The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. |
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End point title |
Change From Baseline in Duration of Morning Stiffness at Week 14 | ||||||||||||||||
End point description |
Participants were asked to indicate the time it took for them to get as limber as possible after awakening with morning stiffness over the past 7 days. A negative change from Baseline indicates improvement.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline to Week 14
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change From Baseline in Duration of Morning Stiffn | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change From Baseline in Duration of Morning Stiffness at Week 14
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Period 1: Methotrexate v Period 1: Upadacitinib 15 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
395
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [19] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.001 [20] | ||||||||||||||||
Method |
Mixed Effect Model Repeat Measurement | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-41.53
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-66.56 | ||||||||||||||||
upper limit |
-16.5 | ||||||||||||||||
| Notes [19] - The overall type I error prevalence of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses of upadacitinib were strongly controlled by means of a graphic multiple testing procedure. [20] - The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Change From Baseline in Duration of Morning Stiffn | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change From Baseline in Duration of Morning Stiffness at Week 14
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Period 1: Methotrexate v Period 1: Upadacitinib 30 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
398
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [21] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [22] | ||||||||||||||||
Method |
Mixed Effect Model Repeat Measurement | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-49.31
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-74.23 | ||||||||||||||||
upper limit |
-24.4 | ||||||||||||||||
| Notes [21] - The overall type I error prevalence of the primary and ranked key secondary endpoints for the two doses of upadacitinib were strongly controlled by means of a graphic multiple testing procedure. [22] - The adjusted p-value under multiplicity control is reported, with significance achieved if the adjusted p-value is less than 0.05. |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With an American College of Rheumatology 50% (ACR50) Response at Week 14 | ||||||||||||||||
End point description |
Participants who met the following 3 conditions for improvement from baseline were classified as meeting the ACR50
response criteria:
1. ≥50% improvement in 68-tender joint count;
2. ≥50% improvement in 66-swollen joint count; and
3. ≥50% improvement in at least 3 of the 5 following parameters:
•Physician global assessment of disease activity
•Patient global assessment of disease activity
•Patient assessment of pain
•Health Assessment Questionnaire - Disability Index (HAQ-DI)
•High-sensitivity C-reactive protein (hsCRP).
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 14
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Percentage of Participants With an ACR50 Response | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Percentage of Participants With an American College of Rheumatology 50% (ACR50) Response at Week 14
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Period 1: Methotrexate v Period 1: Upadacitinib 15 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
433
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [23] | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
26.7
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
18.5 | ||||||||||||||||
upper limit |
34.8 | ||||||||||||||||
| Notes [23] - This comparison was not part of the pre-specified multiplicity testing sequence; the nominal p-value is reported. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Percentage of Participants With an ACR50 Response | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Percentage of Participants With an American College of Rheumatology 50% (ACR50) Response at Week 14
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Period 1: Methotrexate v Period 1: Upadacitinib 30 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
431
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [24] | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
36.8
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
28.6 | ||||||||||||||||
upper limit |
45 | ||||||||||||||||
| Notes [24] - This comparison was not part of the pre-specified multiplicity testing sequence; the nominal p-value is reported. |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With an American College of Rheumatology 70% (ACR70) Response at Week 14 | ||||||||||||||||
End point description |
Participants who met the following 3 conditions for improvement from baseline were classified as meeting the ACR50
response criteria:
1. ≥70% improvement in 68-tender joint count;
2. ≥70% improvement in 66-swollen joint count; and
3. ≥70% improvement in at least 3 of the 5 following parameters:
•Physician global assessment of disease activity
•Patient global assessment of disease activity
•Patient assessment of pain
•Health Assessment Questionnaire - Disability Index (HAQ-DI)
•High-sensitivity C-reactive protein (hsCRP).
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 14
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Percentage of Participants With an ACR70 Response | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Percentage of Participants With an American College of Rheumatology 70% (ACR70) Response at Week 14
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Period 1: Methotrexate v Period 1: Upadacitinib 15 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
433
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [25] | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
19.8
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
13.8 | ||||||||||||||||
upper limit |
25.8 | ||||||||||||||||
| Notes [25] - This comparison was not part of the pre-specified multiplicity testing sequence; the nominal p-value is reported. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Percentage of Participants With an ACR70 Response | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Percentage of Participants With an American College of Rheumatology 70% (ACR70) Response at Week 14
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Period 1: Methotrexate v Period 1: Upadacitinib 30 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
431
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [26] | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
30.2
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
23.6 | ||||||||||||||||
upper limit |
36.9 | ||||||||||||||||
| Notes [26] - This comparison was not part of the pre-specified multiplicity testing sequence; the nominal p-value is reported. |
|||||||||||||||||
|
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Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
Up to 5 years from baseline
|
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.1
|
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Reporting groups
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Reporting group title |
Period 1: Methotrexate
|
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Reporting group description |
Participants randomized to receive up to 25 mg methotrexate once a week and placebo to upadacitinib once daily for 14 weeks in Period 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Period 1: Upadacitinib 15 mg
|
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Reporting group description |
Participants randomized to receive upadacitinib 15 mg once daily and placebo to methotrexate once a week for 14 weeks in Period 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Period 1: Upadacitinib 30 mg
|
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Reporting group description |
Participants randomized to receive upadacitinib 30 mg once daily and placebo to methotrexate once a week for 14 weeks in Period 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Period 2: Upadacitinib 15 mg
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Reporting group description |
Participants randomized to receive upadacitinib 15 mg once daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Period 2: Upadacitinib 30 mg
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Reporting group description |
Participants randomized to receive upadacitinib 30 mg once daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Period 2: Upadacitinib 15 mg Switched From Upadacitinib 30 mg
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Reporting group description |
Starting with Amendment 5, all participants will receive open-label upadacitinib 15 mg once daily, including those currently on upadacitinib 30 mg once daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Jan 2016 |
○ Updated the study design and plan to change the duration of Period 1 from to 14 weeks and added a blinded long term extension (Period 2).
○ Added a 15 mg treatment group.
○ Increased the number of study centers and number of subjects to be enrolled.
○ Described how the blind will be maintained.
○ Added discontinuation procedures.
○ Updated procedures for laboratory samples during the screening period and defined screen failure.
○ Added follow-up procedures.
○ Updated MTX therapy and hsCRP value requirements at Screening.
○ Identified patient questionnaires to be completed.
○ Added international normalized ratio reflex, follicle stimulating hormone, and varicella zoster virus specific immunoglobulin G to clinical chemistry lab tests.
○ Added requirement that a positive result for Hepatitis B surface antibody requires Hepatitis B virus DNA polymerase chain reaction (PCR) testing (for subjects in Japan only).
○ Added testing for varicella zoster virus (for subjects in Japan only).
○ Updated randomization and randomization stratification.
○ Added language regarding the Week 14 interim analysis.
○ Added text to describe the addition of an external DMC.
○ Updated the AST or ALT specific toxicity management guidelines.
○ Added the following exclusion criteria: females who are considering becoming pregnant during the study or for approximately 180 days after the last dose of study drug; male subject who is considering fathering a child or donating sperm during the study or for approximately 180 days after the last dose of study drug; subjects with a history of gastrointestinal (GI) perforation or a history of associated GI diseases; subjects with conditions that could interfere with drug absorption; subjects who have been the recipient of an organ transplant; subjects who had clinically relevant or significant ECG abnormalities; subjects with a positive result of beta-D-glucan (for subjects in Japan only).
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29 Feb 2016 |
○ Removed all country-specific language for Japan.
○ Updated RA classification criteria serum pregnancy testing requirements.
○ Added criteria for adjusting or adding background medication at Week 26 if subjects do not achieve LDA as defined by CDAI.
● Amendment 2.01 (Japan only) (09 March 2016, 27 subjects)
○ Added Japan-specific inclusion and exclusion criteria.
○ Updated text to reflect revisions implemented with global protocol Amendment 2 (29 February 2016).
● Amendment 2.02 (VHP countries) (27 May 2016, 128 subjects)
○ Revised to require compliance to local label with the concomitant use of MTX.
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06 Oct 2016 |
○ Updated exclusion criteria to reflect normal reference range in the elderly population and the lack of corrected QT interval prolongation with upadacitinib.
○ Added text to follow MTX local label for concomitant treatment contraindications.
● Amendment 3.01 (Japan only) (02 November 2016, 38 subjects)
○ Updated text to reflect revisions implemented with global protocol Amendment 3 (06 October 2016).
● Amendment 3.02 (VHP countries) (04 January 2017, 6 subjects)
○ Updated text to reflect revisions implemented with global protocol Amendment 3 (06 October 2016).
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25 Oct 2017 |
○ Removed all references to China throughout the document
○ Added Cebicistat, Troleandomycin, and Rifapentine, and removed Avasimibe from examples of commonly used strong CPY3A inhibitors and inducers.
○ Revised study procedures to prevent unnecessary initiation of tuberculosis (TB) prophylaxis, include Rifapentine as excluded medication for TB, and prevent unnecessary pregnancy testing.
○ Updated text for ranked secondary endpoints, other key secondary endpoints, and additional endpoints to align with SAP.
○ Updated the adverse events of special interest (AESIs) that will be monitored during the study to align in content and presentation with the current version of the Product Safety SAP.
○ Updated definition for assessing the relationship of AEs to use of study drug per sponsor guidelines.
○ Implemented a supplemental eCRF for thrombotic events.
○ Removed last observation carried forward analysis of primary efficacy variable to align with the SAP.
○ Clarified that severity grading of abnormal lab data will be based on Outcome Measures in Rheumatology (OMERACT) criteria or National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria (CTC).
● Amendment 4.01 (Japan only) (15 November 2017, 0 subjects)
○ Updated text to reflect revisions implemented with global protocol Amendment 4 (25 October 2017).
○ Added guidance for local Hepatitis B virus DNA PCR testing.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
