| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors that Harbor NTRK1/2/3, ROS1,
or ALK Gene Rearrangements |
| Neoplasie solide localmente avanzate o metastatiche che ospitano riarrangiamenti dei geni NTRK1/2/3, ROS1, o ALK. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cancer that arises from organs and solid tissues which has spread to
other organs |
| Tumore che origina in organi e tessuti solidi che si è diffuso in altri organi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065252 |
| E.1.2 | Term | Solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065147 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the objective response rate of entrectinib, as assessed by BICR, in each patient population basket of solid tumors that harbor an NTRK1/2/3, ROS1, or ALK gene rearrangement |
| Determinare il tasso di risposta obiettiva di entrectinib, valutato mediante BICR, in ciascun basket di popolazione di pazienti con neoplasie solide che ospitano un riarrangiamento dei geni NTRK1/2/3, ROS1 o ALK |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the duration of response, time to response, and clinical benefit rate of entrectinib, in each patient population basket of solid tumors
To determine the intracranial tumor response of entrectinib and CNS progression-free survival in patients presenting with measurable brain metastases at baseline, , as assessed by BICR using RANO or RANO-BM, as applicable
To estimate the progression-free survival and overall survival of patients with solid tumors treated with entrectinib
To evaluate the safety and tolerability of entrectinib when administered at the RP2D
To assess the population pharmacokinetics (PK) of Entrectinib and to explore correlations between PK, response, and/or safety findings
To evaluate the effect of entrectinib on ventricular repolarization
To assess treatment-related symptoms and general health status using validated instruments of patient reported outcomes |
| Determinare la durata della risposta,tempo risposta,tasso d beneficio clinico d entrectinib,in ogni basket d popolazione d pz cn neoplasie solide.Deter. la risposta tumorale endocranica a entrectinib e sopravvivenza libera da progressione nell'SNC nei pz che presentano metastasi cerebrali misurabili al basale,mediante BICR con i criteriRECISTv1.1 e RANO o RANO-BM,per i pazienti conCNSmetastasi oppureRANO per tumoriCNSprimari,a seconda del caso.Stimare la sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza complessiva dei pazienti cn neoplasie solide trattati cn entrectinib.Valutare sicurezza e tollerabilità di entrectinib quando somministrato alla RP2D.Valutare la farmacocinetica(PK)di popolazione di entrectinib e analizzare le correlazioni traPK,risposta e/orisultati di sicurezza.Valutare l'effetto di entrectinib sulla ripolarizzazione ventricolare. Valutare i sintomi correlati al trattamento e le condizioni di salute generali utilizzando strumenti convalidati per esiti riferiti |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically- or cytologically-confirmed diagnosis of locally advanced or metastatic solid tumor that harbors an NTRK1/2/3, ROS1, or ALK gene rearrangement that is predicted to translate into a fusion protein with a functional TrkA/B/C, ROS1, or ALK kinase domain, respectively, without a concomitant second oncodriver as determined by Ignyta's CAP/CLIA laboratory or by any nucleic acidbased diagnostic testing method performed at a local CLIA-certified or equivalently-accredited diagnostic laboratory.
Note: Patients diagnosed with anaplastic large cell lymphoma harboring a gene earrangement of interest may be eligible provided they meet all other inclusion/exclusion criteria.
2. For patients enrolled via local molecular testing, an archival or fresh tumor tissue (unless medically contraindicated) is required to be submitted for independent central molecular testing at Ignyta’s CLIA laboratory post-enrollment
3. Measurable disease as assessed locally using RECIST v1.1. Note: Patients with non-measurable disease will be eligible for enrollment in the "non-evaluable for the primary endpoint" basket and will mainly contribute to assessment of safety, PK, and other secondary endpoints.
4. Patients with CNS involvement, including leptomeningeal carcinomatosis, which is either asymptomatic or previouslytreated and controlled, are allowed. The use of seizure prophylaxis is allowed as long as patients are taking non-enzyme-inducing anti-epileptic drugs (non-EIAEDs). If patients were previously on EIAEDs and these have been discontinued, they must have been discontinued for at least 2 weeks prior to the start of entrectinib treatment. If patients require an anti-epileptic medication, a CYP3A4 non-EIAED can be used. Moderate inducers of CYP450 may be used at the discretion of the Investigator. Steroids can be used at stable or decreasing for at least 2 weeks prior to the start of treatment
5. Prior anticancer therapy is allowed (excluding approved or investigational Trk, ROS1, or ALK(non-NSCLC patients only inhibitors in patients who have tumors that harbor those respective gene rearrangements). Note: There is no basket for ALK-rearranged NSCLC who are naïve to ALK inhibitors; however, ALK- or ROS1-rearranged NSCLC patients previously treated with crizotinib only (and no other ALK or ROS1 inhibitor) are eligible, if they present with CNS-only progression and extracranial stable disease.
6. At least 2 weeks or 5 half-lives, whichever is shorter, must have elapsed after prior chemotherapy or small molecule targeted therapy, respectively, at the time of the start of Entrectinib treatment.
7. At least 4 weeks must have elapsed since completion of antibody-directed therapy at the time of the start of Entrectinib treatment.
8. Prior radiotherapy is allowed if more than 14 days have elapsed since the end of treatment. Patients who received brain irradiation must have completed whole brain radiotherapy at least 14 days prior and/or stereotactic radiosurgery at least 7 days prior to the start of entrectinib treatment.
9. Age = 18 years.
10. Eastern Cooperative Oncology Group performance status = 2, and minimum life expectancy of at least 4 weeks.
11. Adequate organ function as defined by the following criteria:
Serum aspartate transaminase and serum alanine transaminase = 3.0 × upper limit of normal; = 5.0 × ULN if liver metastases are present
Total serum bilirubin = 2.0 × ULN; patients with a known history of Gilbert’s syndrome and/or isolated elevations of indirect bilirubin are eligible
Serum creatinine within normal limits or creatinine clearance = 30 mL/min
12. Females of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test during Screening and must not be breastfeeding or intending to become pregnant during the study. Female patients will be considered to be of childbearing potential unless they have undergone permanent contraception or are postmenopausal. |
1.Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di neoplasia solida localmente avanzata o metastatica che ospiti un riarrangiamento dei geni NTRK1/2/3, ROS1 o ALK, che si prevede possa tradursi in una proteina di fusione con dominio chinasico funzionale TrkA/B/C, TOS1 o ALK, rispettivamente, senza un secondo driver oncologico concomitante, determinato dal laboratorio CAP/CLIA di Ignytia o in base ad analisi con metodiche diagnostiche basate su acidi nucleici, effettuate presso un laboratorio diagnostico locale con certificazione CLIA o equivalente.
Nota: i pazienti con diagnosi di linfoma anaplastico a grandi cellule che ospita uno dei riarrangiamenti genici di interesse potrebbero essere idonei a condizione che soddisfino tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione.
2. Per pazienti arruolati con un’analisi molecolare effettuata localmente, è necessario inviare un campione archiviato o fresco di tessuto tumorale per un’analisi molecolare centrale indipendente presso il laboratorio di Ignyta dopo l’arruolamento
3. Malattia misurabile, valutata localmente secondo i criteri RECIST v1.1. Nota:
i pazienti con malattia non misurabile saranno ritenuti idonei per l’arruolamento nel basket "Non valutabili per l'endpoint primario" e contribuiranno principalmente alla valutazione di sicurezza, PK e altri endpoint secondari.
4. È consentito l’arruolamento di pazienti con coinvolgimento del SNC. L’uso di una profilassi anticonvulsivante è consentito solo se i pazienti assumano farmaci antiepilettici non-inducenti l’enzima. I pazienti trattati con EIAED che ne devono interrompere l’assunzione da 2 settimane dall’inizio del trattamento con entrectinib. Se i pazienti necessitano di un farmaco antiepilettico, si può utilizzare un non-EIAED induttore del CYP3A4
Gli induttori moderati del CYP450, possono essere utilizzati a discrezione dello sperimentatore.
I pazienti possono assumere steroidi solo a dose stabile o in riduzione da almeno 2 settimane dall’inizio del trattamento
5. Sono consentite precedenti terapie antitumorali (esclusi gli inibitori autorizzati o sperimentali di Trk, ROS1 o ALK (solo pazienti non affetti da NSCLC)
Nota: non è previsto un basket per i pazienti affetti da NSCLC che presentano riarrangiamenti di ALK che sono naïve agli inibitori di ALK; tuttavia, i pazienti affetti da NSCLC che presentano riarrangiamenti di ALK o ROS1 precedentemente trattati con crizotinib in monoterapia sono idonei se presentano sola progressione a carico dell’SNC e malattia extracranica stabile.
6. Al momento dell’inizio del trattamento con entrectinib devono essere trascorse almeno 2 settimane o 5 emivite, da una precedente chemioterapia o terapia mirata con agenti a piccole molecole.
8. Una precedente radioterapia è consentita se trascorsi più di 14 giorni dalla conclusione del trattamento. I pazienti che hanno ricevuto una precedente irradiazione cerebrale devono aver completato la radioterapia panencefalica almeno 14 giorni prima e/o la radiochirurgia stereotassica almeno 7 giorni prima dell’inizio del trattamento con entrectinib.
9. Età = 18 anni.
10. Stato di validità secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group = 2,
11. Adeguata funzionalità d’organo, definita dai seguenti criteri:
Aspartato transaminasi sierica e alanina transaminasi sierica = 3,0 × limite superiore della norma
(ULN); = 5,0 × ULN in presenza di metastasi epatiche.
Bilirubina sierica totale = 2,0 × ULN; i pazienti con anamnesi nota di sindrome di Gilbert e/o rialzi isolati della bilirubina indiretta sono idonei
Creatinina sierica nei limiti della norma o clearance della creatinina = 30 ml/min
12. Le donne fertili devono avere un risultato negativo al test di gravidanza sul siero effettuato durante lo screening e non devono allattare né programmare una gravidanza durante lo studio
13. Capa |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Current participation in another therapeutic clinical trial.
2. Prior treatment with approved or investigational Trk, ROS1, or ALK inhibitors in patients who have tumors that harbor those respective gene rearrangements.
Note: In cases where the patient was intolerant to prior Trk, ROS1, or
ALK inhibitors, please discuss with the Sponsor.
In addition, prior treatment with crizotinib is permitted ONLY in ALK- or
ROS1-rearranged NSCLC patients presenting with CNS-only progression.
Other ALK or ROS1 inhibitors are prohibited in that scenario.
3. History of other previous cancer that would interfere with the determination of safety or efficacy of entrectinib with respect to the qualifying solid tumor malignancy. Note: Patients presenting with dual primary cancers may enroll in the
"non-evaluable for the primary endpoint" basket if at least one of the
cancers harbor an NTRK1/2/3, ROS1, or ALK gene rearrangement as per
Inclusion Criterion 1.
4. Incomplete recovery from any surgery prior to the start of entrectinib treatment that would interfere with the determination of safety or efficacy of entrectinib.
5. Any condition (in the past 3 months) that would interfere with the determination of safety or efficacy of entrectinib: myocardial infarction, unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident or transient ischemic attack, stroke, symptomatic bradycardia, or uncontrolled arrhythmias requiring medication.
6. History of non-pharmacologically induced prolonged QTc interval (e.g., repeated demonstration of a QTc interval > 500 milliseconds from ECGs performed at least 24 hours apart).
7. History of additional risk factors for torsade de pointes (e.g., family history of long QT syndrome).
8. Peripheral neuropathy Grade = 2.
9. Known active infections that would interfere with the assessment of safety or efficacy of entrectinib (bacterial, fungal, or viral, including human immunodeficiency virus positive).
10. Active gastrointestinal disease (e.g., Crohn’s disease, ulcerative colitis, or short gut syndrome) or other malabsorption syndromes that would reasonably impact drug absorption.
11. Known interstitial lung disease, interstitial fibrosis, or history of tyrosine kinase inhibitor-induced pneumonitis. Note: Radiation-induced
lung disorders are not included in this exclusion criterion.
12. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study or could compromise protocol objectives in the opinion of the Investigator and/or the Sponsor |
1. Attuale partecipazione ad altra sperimentazione clinica terapeutica.
2. Precedenti terapie con inibitori autorizzati o sperimentali di Trk, ROS1 o ALK nei pazienti che hanno tumori che ospitano i rispettivi riarrangiamenti genici.
Nota: nei casi in cui il paziente aveva presentato intolleranza alle precedenti terapie con inibitori Trk, ROS1 o ALK, discuterne con lo sponsor.
Inoltre, il precedente trattamento con crizotinib è consentito SOLO nei pazienti affetti da NSCLC che presentano riarrangiamenti di ALK o ROS1 e sola progressione a carico dell’SNC. In tale situazione, sono proibiti altri trattamenti con inibitori ALK o ROS1
3. Anamnesi di altra precedente neoplasia che interferirebbe con la determinazione della sicurezza o dell’efficacia di entrectinib in termini di qualificazione della neoplasia solida. Nota: i pazienti che presentano tumori primari doppi possono arruolarsi al basket “non valutabile per l'endpoint primario” se almeno uno dei tumori ospita un riarrangiamento dei geni NTRK1/2/3, ROS1 o ALK secondo il criterio di inclusione 1.
4. Recupero incompleto da qualsiasi intervento chirurgico prima dell’inizio del trattamento con entrectinib che potrebbe interferire con la determinazione della sicurezza o dell’efficacia di entrectinib.
5. Qualsiasi patologia (negli ultimi 3 mesi) che potrebbe interferire con la determinazione della sicurezza o dell’efficacia di entrectinib: infarto del miocardio, angina instabile, bypass aortocoronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico
transitorio, ictus, bradicardia sintomatica, o aritmie incontrollate che necessitano di farmaci.
6. Anamnesi di intervallo QTc prolungato non indotto farmacologicamente (per es. ripetuta dimostrazione di un intervallo QTc > 500 millisecondi in ECG effettuati a distanza di almeno 24 ore l’uno dall’altro).
7. Anamnesi di fattori di rischio supplementari per la torsione di punta (per es. anamnesi familiare di sindrome del QT lungo).
8. Neuropatia periferica di grado = 2.
9. Note infezioni attive che potrebbero interferire con la valutazione della sicurezza o dell’efficacia di entrectinib (batteriche, fungine o virali, inclusa positività per il virus dell’immunodeficienza umana).
10. Malattia gastrointestinale attiva (per es. Malattia di Crohn, colite ulcerativa o sindrome dell’intestino corto) o altre sindromi da malassorbimento che potrebbero ragionevolmente influire sull’assorbimento del farmaco.
11. Nota pneumopatia interstiziale, fibrosi interstiziale o anamnesi di polmonite indotta da inibitori della tirosin chinasi. Nota: le pneumopatie indotte da radiazioni non sono incluse in questo criterio di esclusione.
12. Altra grave patologia medica o psichiatrica acuta o cronica o anomalia negli esami di laboratorio che potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco dello studio, o che potrebbe interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e che, secondo il parere dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all’inclusione in questo studio o che potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo il parere dello sperimentatore e/o dello sponsor. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective Response Rate (ORR), defined as the proportion of patients with complete response (CR) or partial response (PR) |
| Tasso di risposta oggettivo (Objective Response Rate, ORR), definito come la percentuale di pazienti con risposta completa (Complete Response, CR) o risposta parziale (Partial Response, PR) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor assessments will be performed at Screening, at the end of Cycle 1 (Cycle 2 Day 1 +/- 2 days), every 8 weeks (+/- 7 days) thereafter, regardless of treatment delays resulting from toxicity, and at the End of Treatment (if more than 4 weeks have passed since the last imaging assessment). |
| Le valutazioni del tumore dovranno essere effettuate durante lo screening, al termine del ciclo 1 (giorno 1 del ciclo 2 +/- 2 giorni), in seguito ogni 8 settimane circa (+/- 7 giorni), indipendentemente dai ritardi di trattamento derivanti dalla tossicità, e alla conclusione del trattamento (se sono trascorse più di 4 settimane dall’ultima valutazione di diagnostica per immagini). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1.Duration of Response (DOR), 2.Time to Response (TTR), 3.Clinical Benefit Rate (CBR), 4.Intracranial tumor response in patients with measurable brain metastases, as determined by BICR using RANO-BM as applicable 5.CNS Progression-Free Survival (CNS-PFS) in patients with measurable CNS disease, 6.Progression-Free Survival (PFS), 7.Overall Survival (OS), 8.Type, incidence, severity, timing, seriousness, and relatedness of adverse events and laboratory abnormalities 9.Population PK 10.Ventricular repolarization 11.Quality-of-life and health status |
| 1. Durata della risposta (Duration of Response, DOR), 2. Tempo di risposta (Time to Response,TTR), 3. Tasso di beneficio clinico (Clinical Benefit Rate, CBR), 4.Risposta tumorale endocranica in pazienti con metastasi cerebrali misurabili, determinata mediante BICR utilizzando i criteri RANO-BM, a seconda del caso 5. Sopravvivenza libera da progressione nel SNC (SNC-PFS) in pazienti con malattie del SNC 6. Sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS), 7. Sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS), 8. Tipo, incidenza, gravit¿, momento di insorgenza, serietà e rapporto con il farmaco dello studio degli eventi avversi e delle anomalie negli esami di laboratorio. 9. Farmacocinetica (PK) di popolazione 10. Ripolarizzazione ventricolare 11. Qualit¿ della vita e condizioni di salute |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor assessments will be performed at Screening, at the end of Cycle 1 (Cycle 2 Day 1 +/- 2 days), every 8 weeks (+/- 7 days) thereafter, regardless of treatment delays resulting from toxicity, and at the End of Treatment (if more than 4 weeks have passed since the last imaging assessment). Clinical Benefit Rate - 6 months after the first dose of entrectinib |
| Le valutazioni del tumore dovranno essere effettuate durante lo screening, al termine del ciclo 1 (giorno 1 del ciclo 2 +/- 2 giorni), in seguito ogni 8 settimane circa (+/- 7 giorni), indipendentemente dai ritardi di trattamento derivanti dalla tossicit¿, e alla conclusione del trattamento (se sono trascorse pi¿ di 4 settimane dall¿ultima valutazione di diagnostica per immagini). Tasso di beneficio clinico - 6 mesi dopo la prima dose di entrectinib |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Studio basket su entrectinib per ii trattamento di pazienti con tumori solidi |
| NA |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 72 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Hong Kong |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of trial in all participating countries will be defined as the time at which the secondary endpoint of OS has been met, if the study is not terminated beforehand per recommendation of DMC |
| Se lo studio non sarà interrotto prematuramente in seguito alle raccomandazioni del DMC, la conclusione della sperimentazione in tutti i Paesi partecipanti coincidere con il raggiungimento dell'endpoint secondario della OS. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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