| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia Mieloide Acuta recidivante o referattaria |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Acute Myeloid Leukemia (AML) is a type of cancer that affects the blood
and bone marrow characterized by an overproduction of immature white
blood cells, called myeloblasts or leukaemic blasts |
Leucemia mieloide acuta (LMA) è un tipo di tumore che colpisce il sangue
ed il midollo osseo caratterizzata da una sovrapproduzione di globuli bianchi immaturi, chiamate mieloblasti o blasti leucemici |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase IB:
• To assess the safety and tolerability of venetoclax in combination with
cobimetinib (Ven+Cob), and venetoclax in combination with idasanutlin
(Ven +Ida)
• To determine the maximum tolerated doses (MTDs) of Ven+Cob, and
Ven +Ida
• To determine the recommended Phase II dose (RP2D) of the Ven+Cob,
and Ven+Ida
Phase II:
• To evaluate preliminary efficacy as measured by the proportion of
complete remission (CR), complete remission with incomplete blood
count recovery (CRi), and complete remission with incomplete platelet
count recovery (CRp) with Ven+Cob, and Ven+Ida |
Gli obiettivi primari per la fase Ib di questo studio sono i seguenti:
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di venetoclax somministrato in combinazione con cobimetinib e di venetoclax somministrato in combinazione con idasanutlin
• Determinare le dosi massime tollerate (MTD) di venetoclax somministrato in combinazione con cobimetinib e di venetoclax somministrato in combinazione con idasanutlin
• Determinare la dose raccomanda per la fase 2 (RP2D) per la combinazione venetoclax-cobimetinib e venetoclax-idasanutlin,
L'obiettivo primario per la fase II di questo studio è il seguente:
• Valutare l'efficacia preliminare misurata come rapporto tra remissione completa (CR), remissione completa con ripristino incompleto della conta ematica (CRi) e remissione completa con ripristino incompleto della conta piastrinica (CRp) relativamente a venetoclax in combinazione con cobimetinib e a venetoclax in combinazione con idasanutlin.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate preliminary efficacy as measured by the proportion of CR,
CRi, and CRp with Ven+Cob, and Ven+Ida
Efficacy
Phase I and II:
• Overall Response Rate (ORR) (CR + CRi + CRp + PR)
• Duration of response (DOR)
• Time to progression (TTP)
• Progression-free survival (PFS)
• Event-free survival (EFS)
• Leukemia-free survival (LFS)
• Overall survival (OS)
Safety
Phase II:
• To evaluate safety and tolerability of Ven+Cob, and Ven+Ida
Pharmacokinetics (PK):
• To characterize the PK of Ven and Cob when given in combination and
to assess potential PK DDIs between Ven and Cob
• To characterize the PK of Ven and Ida when given in combination andto assess potential PK DDIs between Ven and Ida
Patient-Reported Outcome (PRO):
• To evaluate treatment-related tolerability in patients treated with
Ven+Cob, and Ven+Ida from the patient perspective |
Obiettivi secondari di efficacia
L'obiettivo secondario per la fase I di questo studio è il seguente:
• Valutare l'efficacia preliminare misurata come rapporto tra CR, CRi e CRp relativamente a venetoclax in combinazione con cobimetinib e a venetoclax in combinazione con idasanutlin.
Gli obiettivi secondari di efficacia per le fasi I e II di questo studio sono i seguenti:
• Tasso di risposta globale (ORR) (CR CRi CRp PR)
• Durata della risposta (DOR)
• Tempo alla progressione (TTP)
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
• Sopravvivenza libera da eventi (EFS)
• Sopravvivenza libera da leucemia (LFS)
• Sopravvivenza globale (OS) Obiettivi relativi alla sicurezza
L’obiettivo di sicurezza per la fase II di questo studio è il seguente:
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di venetoclax somministrato in combinazione con cobimetinib e di venetoclax somministrato in combinazione con idasanutlin.
Obiettivo relativo alla farmacocinetica
Gli obiettivi relativi alla farmacocinetic |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age >= 60 years
- Histological confirmation of relapsed or refractory AML after prior antileukemic
therapy by WHO Classification
- Not eligible for cytotoxic therapies
- Ineligible for allogeneic stem cell transplant
- Life expectancy of at least 12 weeks
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 − 2
- Adequate liver and renal function
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent
(refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive methods
- For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual
intercourse) or use contraceptive measures, and agreement to refrain
from donating sperm
|
• Età 60 anni.
• Conferma istologica di AML recidivante o refrattaria successiva a una terapia anti-leucemica, secondo la classificazione dell'OMS.
• Non idoneità alla terapia citotossica.
• Non idoneità al trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• Stato di validità ECOG 02.
• Funzionalità renale adeguata
• Per le donne in età fertile: accettare di astenersi dai rapporti sessuali eterosessuali o usare metodi contraccettivi
• Gli uomini devono: accettare di astenersi dai rapporti sessuali eterosessuali o usare metodi contraccettivi ed evitare di donare lo sperma, |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients with acute promyelocytic leukemia (French-American-British
[FAB] class M3 AML)
- Known active central nervous system (CNS) involvement with AML at
study entry
- Prior exposure to Bcl-2 inhibitors, murine double minute 2 (MDM2)
antagonists or prior exposure to experimental treatment targeting Raf,
mitogen-activated protein kinase (MEK), or the mitogen-activated
protein kinase (MAPK) RAS/RAF/MEK/ERK MAPK pathway
- Positive for hepatitis C virus (HCV), hepatitis B surface antigen
(HBsAg) and known history of HIV, malignancy, active infection and
cardiovascular diseases (CVs)
- Received strong cytochrome (CYP) 3A inhibitors, moderate CYP3A
inhibitors, strong CYP3A inducers and moderate CYP3A inducers within 7
days prior to initiation of study treatment
- History of symptomatic Clostridium difficile infection within 1 month
prior to dosing
Additional phase specific exclusion criteria:
Phase Ib Dose Escalation Arm A (Venetoclax and Cobimetinib)
- History or evidence of retinal pathology on ophthalmologic examination
that is considered a risk factor for neurosensory retinal
detachment/central serous chorioretinopathy (CSCR), retinal vein
occlusion (RVO), or neovascular macular degeneration
- Left ventricular ejection fraction (LVEF) below institutional lower limit
of normal (LLN) or below 50%, whichever is lower
Phase Ib Dose-Escalation Arm B (Venetoclax and Idasanutlin):
Received the following within 7 days prior to the initiation of study
treatment:
• Strong CYP2C8 inhibitors or CYP2C8 substrates
• OATP1B1/3 substrates
Received the following within 14 days prior to the initiation of study
treatment:
• Strong CYP2C8 inducers
- Received hormonal therapy (apart from luteinizing hormone releasing
hormone agonist/antagonist for prostate cancer and hormone replacement therapy) within 2 weeks prior to the first dose of study
treatment
- History of liver cirrhosis by radiologic, clinical or laboratory data, or
biopsy despite normal liver function tests
Phase II Expansion Arm A and Arm B:
- Received the following within 7 days prior to the initiation of study
treatment:
• Strong CYP2C8 inhibitors or CYP2C8 substrates
• OATP1B1/3 substrates
- Received the following within 14 days prior to the initiation of study
treatment:
• Strong CYP2C8 inducers
- History or evidence of retinal pathology on ophthalmologic examination
that is considered a risk factor for neurosensory retinal
detachment/CSCR, RVO, or neovascular macular degeneration
- LVEF below institutional LLN or below 50%, whichever is lower
- Received hormonal therapy (apart from luteinizing hormone releasing
hormone agonist/antagonist for prostate cancer and hormone
replacement therapy) within 2 weeks prior to the first dose of study
treatment
- History of liver cirrhosis by radiologic, clinical or laboratory data, or
biopsy despite normal liver function tests replacement therapy) within 2 weeks prior to the first dose of study
treatment
- History of liver cirrhosis by radiologic, clinical or laboratory data, or
biopsy despite normal liver function tests
Phase II Expansion Arm A and Arm B:
- Received the following within 7 days prior to the initiation of study
treatment:
• Strong CYP2C8 inhibitors or CYP2C8 substrates
• OATP1B1/3 substrates
- Received the following within 14 days prior to the initiation of study
treatment:
• Strong CYP2C8 inducers
- History or evidence of retinal pathology on ophthalmologic examination
that is considered a risk factor for neurosensory retinal
detachment/CSCR, RVO, or neovascular macular degeneration
- LVEF below institutional LLN or below 50%, whichever is lower
- Received hormonal therapy (apart from luteinizing hormone releasing
hormone agonist/antagonist for prostate cancer and hormone
replacement therapy) within 2 weeks prior to the first dose of study
treatment
- History of liver cirrhosis by radiologic, clinical or laboratory data, or
biopsy despite normal liver function tests |
• Pazienti con leucemia promielocitica acuta (AML M3 secondo la classificazione FAB (franco-americana-britannica).
• Coinvolgimento del SNC attivo con AML all'ingresso dello studio.
• Pazienti di sesso femminile incinte o che allattano o intenzionate ad iniziare una gravidanza durante lo studio.
– Le donne in età fertile devono sottoporsi a test di gravidanza su siero, che dovrà risultare negativo, nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento con il farmaco dello studio.
• Trattamento con la terapia sperimentale nei 30 giorni o nelle 5 emivite, a seconda di quale periodo sia più lungo, prima di iniziare il trattamento dello studio.
• Trattamento con agenti biologici a scopo antineoplastico nei 30 giorni precedenti l'inizio del trattamento dello studio.
• Esposizione pregressa agli inibitori della Bcl-2, agli antagonisti della MDM2 o esposizione pregressa al trattamento sperimentale avente come obiettivi Raf, MEK o la via MAPK.
• Positività all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) allo screening a meno che il test HCV-RNA risulti negativo.
• Positività all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening.
• Anamnesi nota di stato di sieropositività ad HIV.
– Per i pazienti con stato relativo all'HIV sconosciuto, sarà effettuato il test dell'HIV allo screening, se richiesto dalle normative locali.
• Qualsiasi condizione medica grave o anomalia delle analisi cliniche di laboratorio che secondo il giudizio dello sperimentatore, precluda la partecipazione sicura del paziente e il completamento dello studio.
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione in grado di interferire con l'assorbimento enterale.
• Intervento chirurgico programmato durante lo studio.
• Trattamento pregresso con inibitori forti del CYP3A (come ketoconazolo e claritromicina), inibitori moderati del CYP3A (come fluconazolo, ciprofloxacina e verapamil), induttori forti del CYP3A (come carbamazepina e fenitoina) e induttori moderati del CYP3A (come efavirenz, modafinil) nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento dello studio.
• Consumo di pompelmo e suoi derivati, arance di Siviglia (comprese le marmellate contenenti arance di Siviglia) o carambola nei 3 giorni precedenti l'inizio del trattamento dello studio.
• Pazienti che abbiano ricevuto una terapia a base di steroidi a scopo antineoplastico.
• Scompenso cardiaco significativo, come scompenso cardiaco di classe 2 secondo NYHA (New York Heart Association)
• Pazienti con infezione attiva o non controllata, in trattamento con agenti antimicrobici per il trattamento dell'infezione attiva. È possibile ammettere pazienti in trattamento con un agente antimicrobico purché questi non presentino febbre e siano stabili da un punto di vista emodinamico per 72 ore.
• Anamnesi di infezione da Clostridium difficile per la quale si sia reso necessario un trattamento nel mese precedente l'inizio del trattamento.
• Anamnesi di altre neoplasie maligne nei 2 anni precedenti lo screening, ad eccezione di:
– Carcinoma in situ (mammario o della cervice uterina) adeguatamente trattato.
– Carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle localizzato.
– Carcinoma alla prostata di basso grado e in fase iniziale che non necessita di terapia.
– Pregressa neoplasia confinata e resezione chirurgica (o trattata in altro modo) a scopo curativo.
• Conta leucocitaria 25 109/L. Nota: è consentito l'uso della idrossiurea per soddisfare questo criterio.
• Pazienti che potrebbero rifiutare di essere trattati con prodotti ematici e/o che presentano una ipersensibilità ai prodotti ematici.
• Pazienti con alterazioni elettrolitiche persistenti significative da un punto di vista clinico, come ipopotassiemia, iperpotassiemia, ipocalcemia, ipercalcemia, ipomagnesiemia, e ipermagnesemia di grado 1 secondo NCI CTCAE, v4.0. È possibile trattare gli squilibri elettrolitici di cui sopra durante lo screening affinché il paziente possa soddisfare i requisiti di eleggibilità.
Ulteriori criteri di esclusione per il braccio A di aumento progressivo della dose (venetoclax e cobimetinib) della fase Ib
• Anamnesi o evidenza di patologia retinica evidenziata da esame oftalmologico che sia considerata un fattore di rischio per il distacco della retina neurosensoriale/corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), per l'occlusione venosa retinica (RVO) o per la degenerazione maculare neovascolare. I pazienti saranno esclusi se presentano uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio per la RVO:
– Glaucoma non controllato con pressione intraoculare 21 mmHg.
– Colesterolo sierico di grado 2°
– Ipertrigliceridemia di grado 2°
– Iperglicemia a digiuno di grado 2°
• FEVS al di sotto del limite di normalità inferiore (LLN) o sotto il 50%, a seconda di quale è più basso. Ulteriori criteri di esclusione per il braccio B di aumento progressivo della dose (venetoclax e idasanutlin) della fase Ib
• Aver ricevuto i seguenti agenti nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento dello studio: |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety (Phase 1b):
1. Incidence and nature of dose limiting toxicities (DLTs)
2. Incidence, nature and severity of adverse events, including adverse
events of special interest and serious adverse events
3. Changes in vital signs, physical exam findings, ECGs and clinical
laboratory results
4. Thirty- and 60-day mortality rates
Efficacy (Phase II):
5. Proportion of patients with CR, CRi, and CRp
5. Proportion of patients with CR, CRi, and CRp |
Safety (fase IB):
• Incidenza e natura delle DLT (fase Ib dello studio).
• Incidenza, natura e gravità degli eventi avversi, compresi eventi avversi di particolare interesse ed eventi avversi gravi.
• Cambiamenti nei parametri vitali, nei riscontri degli esami obiettivi, nell'ECG e nei risultati degli esami clinici di laboratorio durante e dopo la somministrazione del trattamento dello studio.
• Tassi di mortalità a 30 e a 60 giorni.
Efficacia (Fase II):
rapporto tra i pazienti con CR CRi CRp
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to 2 years
2. Up to 2 years
3. Up to 2 years
4. 30-day and 60-day
Efficacy:
5. Cycle (C) 1 Day (D) 22, C2D1, C3D1 and all D1 of C >=4 every 3 cycles
and discontinuation visit 30 days (± 5) days after the last dose of study |
1. Fino a 2 anni
2. Fino a 2 anni
3. Fino a 2 anni
4 30 giorni e 60 giorni
Efficacy:
5. Cycle (C) 1 Day (D) 22, C2D1, C3D1 e tutti D1 dei C >=4 every 3 cycles
alla discontinuation visit 30 giorni (± 5) giorni dopo l'ultima dose dello Studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Response Rate (ORR) (CR + CRi + CRp + PR)
2. Duration of response (DOR)
3. Time to progression (TTP)
4. Progression-free survival (PFS)
5. Event-free survival (EFS)
6. Leukemia-free survival (LFS)
7. Overall survival (OS)
8. PK of Ven (AUC0-t and Cmax)
9. PK of Cob (AUC0-t, Cmax, and CL/F)
10. PK of Ida (Apparent clearance CL/F and Vd/F as well as Cmax,
Ctrough, AUC0-τ, AUC24h, and t1/2)
11. Patient reported tolerability (defined as severity, frequency,
interference and/or presence/absence) of common treatment related
symptoms at their worst in each treatment arm over the course of the
study as measured by the PRO-CTCAE |
• Tasso di risposta globale (ORR) (CR CRi CRp PR)
• Durata della risposta (DOR)
• Tempo alla progressione (TTP)
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
• Sopravvivenza libera da eventi (EFS)
• Sopravvivenza libera da leucemia (LFS)
• Sopravvivenza globale (OS)
° PK del Venetoclax
PK del Cobimetinib
PK del Isasanutlin
la tollerabilità riferita dal paziente(definita come lgravità, frequenza,
interferenza e / o presenza / assenza) di trattamento comune correlato ai sintomi a loro peggioramento in ciascun braccio di trattamento nel corso della
studio come misurati dal PRO-CTCAE
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to 2 years
2. Up to 2 years
3. Up to 2 years
4. Up to 2 years
5. Up to 2 years
6. Up to 2 years
7. Up to 2 years
8. C1D1, C1D5, C1D15, C2D1, C2D5, C2D15, C4D1
9. C1D1, C1D15, C2D15. C1D1, C1D5, C2D5, C4D1
11. Up to 2 years
|
1. Fino a 2 anni
2. Fino a 2 anni
3. Fino a 2 anni
4. Fino a 2 anni
5. Fino a 2 anni
6. Fino a 2 anni
7. Fino a 2 anni
8. C1D1, C1D5, C1D15, C2D1, C2D5, C2D15, C4D1
9. C1D1, C1D15, C2D15. C1D1, C1D5, C2D5, C4D1
11. Fino a 2 anni |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose escalation |
| Dose escalation |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Italy |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of this study is defined as the date when the last patient, last
visit (LPLV) occurs or the date at which the last data point required for
statistical analysis or safety follow-up is received from the last patient,
whichever occurs later. |
The end of this study is defined as the date when the last patient, last
visit (LPLV) occurs or the date at which the last data point required for
statistical analysis or safety follow-up is received from the last patient,
whichever occurs later. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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