| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with ring sideroblasts who require regular Red Blood Cell (RBC) Transfusions due to anemia due to Myelodysplastic Syndromes (MDS) |
| Sujetos con sideroblastos en anillo que necesitan transfusiones de eritrocitos debido a anemia debida a síndromes mielodisplásicos (SMD) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Subjects who require regular Red Blood Cell (RBC) Transfusions due to red blood cell count being lower than normal lead by a blood disorder due to damage in the blood-forming cells in the bone marrow |
| Sujetos que necesitan transfusiones regulares de globulos rojos al tener un nº de globulos rojos en sangre es mas bajo de lo normal al estar dañada la formación de celulas sanguineas en médula ósea. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10002272 |
| E.1.2 | Term | Anemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate RBC transfusion independence (RBC-TI) of luspatercept compared with placebo for the treatment of anemia due to IPSS-R very low, low, or intermediate risk MDS in subjects with ring sideroblasts (? 15%) who require RBC transfusions |
| Evaluar la independencia de las transfusiones de eritrocitos (ITE) del luspatercept comparado con un placebo en el tratamiento de la anemia debida a SMD con riesgo muy bajo, bajo o intermedio según el IPSS-R en sujetos con sideroblastos en anillo (? 15%) que precisan transfusiones de eritrocitos |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess the safety and tolerability of luspatercept compared with placebo
2. To evaluate the effect of luspatercept on reduction in RBC transfusions, increase in hemoglobin, duration of RBC-TI, improvement in health-related quality of life (HRQoL) (ie, European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]), increase in neutrophils, increase in platelets, decrease in serum ferritin, decrease in iron chelation therapy use, and time to RBC-TI
compared with placebo
3. To evaluate population pharmacokinetics and exposure-response relationships for luspatercept in MDS subjects |
1. Valorar la seguridad y la tolerabilidad del luspatercept comparado con un placebo
2. Evaluar el efecto del luspatercept en la reducción de las transfusiones de eritrocitos, el aumento de la hemoglobina, la duración de la ITE, la mejoría de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) (es decir, el Cuestionario de Calidad de Vida de la Organización Europea de Investigación y Tratamiento del Cáncer [QLQ-C30 de la EORTC]), el aumento de los neutrófilos, el aumento de las plaquetas, el descenso de la ferritina sérica, el descenso del uso de tratamiento quelante del hierro y el tiempo hasta la ITE en comparación con un placebo
3. Evaluar la farmacocinética poblacional y las relaciones exposición-respuesta del luspatercept en sujetos con SMD |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject is maior or equal to 18 years of age the time of signing the informed consent form (ICF).
2. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted.
3. Documented diagnosis of MDS according to WHO 2008 classification (Appendix B) that meets IPSS-R classification (Greenberg, 2012; Appendix D) of very low, low, or intermediate risk disease, and: Ring sideroblast maior or equal to 15% of erythroid precursors in bone marrow, and minor of 5% blasts in bone marrow
4. Refractory or intolerant to, or ineligible for, prior ESA treatment, as defined by any one of the following:
- Refractory to prior ESA treatment - documentation of non-response or response that is no longer maintained to prior ESA-containing regimen, either as single agent or combination (eg, with G-CSF); ESA regimen must have been either:
a) recombinant human erythropoietin (rHu EPO) maior or equal 40,000 IU/wk for at least 8 doses or equivalent;
OR
b) darbepoetin alpha maior or equal to 500 ?g Q3W for at least 4 doses or equivalent;
- Intolerant to prior ESA treatment - documentation of discontinuation of prior ESAcontaining regimen, either as single agent or combination (eg, with G-CSF), at any time after introduction due to intolerance or an adverse event
- ESA ineligible - Low chance of response to ESA based on endogenous serum erythropoietin level maior to 200 U/L for subjects not previously treated with ESAs
5. If previously treated with ESAs, granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), must have been discontinued more or iqual to 6 weeks prior to date of randomization.
6. Requires RBC transfusions, as documented by the following criteria:
- average transfusion requirement of maior or equal to 2 units/8 weeks of pRBCs confirmed for a minimum of 16 weeks immediately preceding randomization.
- no consecutive 56-day period that was RBC transfusion-free during the 16 weeks immediately preceding randomization
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score of 0, 1, or 2
8. Females of childbearing potential (FCBP) must:
a) Have two negative pregnancy tests as verified by the Investigator prior to starting study therapy. She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after end of study treatment. This applies even if the subject practices true abstinence from heterosexual contact.
b) Either commit to true abstinence from heterosexual contact (which must be reviewed prior to each IP administration or on a monthly basis [eg, in the event of dose delays] and source documented) or agree to use, and be able to comply with, effective contraception without interruption, 5 weeks prior to starting investigational product, during the study therapy (including dose interruptions), and for 12 weeks after discontinuation of study therapy.
9. Male subjects must practice true abstinence* (which must be reviewed prior to each IP administration or on a monthly basis [eg, in the event of dose delays]) or agree to use a condom during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions and for at least 12 weeks following investigational product discontinuation, even if he has undergone a successful vasectomy.
10. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements. |
1. Edad mínima de 18 años en el momento de firmar el impreso de consentimiento informado (ICI).
2. Comprender y firmar voluntariamente el ICI antes de que se realice cualquier valoración o procedimiento relacionado con el estudio.
3. Diagnóstico documentado de SMD según la clasificación de 2008 de la OMS (apéndice B) que cumpla los criterios de la clasificación del IPSS-R ((Greenberg, 2012; apéndice D) de enfermedad con riesgo muy bajo, bajo o intermedio, y: Sideroblastos en anillo mayor o igual a 15% de los precursores eritroides en la médula ósea. Menor de
5% de blastos en la médula ósea
4. Resistencia o intolerancia al tratamiento previo con FEE o inelegibilidad para recibirlo, definidas como sigue:
-Resistencia a tratamiento previo con FEE: documentación de falta de respuesta o de mantenimiento de la respuesta a un régimen previo que contenía FEE en monoterapia o en combinación (p. ej., con G-CSF); el régimen de FEE debe haber sido:
- eritropoyetina humana recombinante (EPOHur), mayor o igual a 40.000 UI/semana durante al menos 8 dosis o su equivalente;
O
- darbepoetina alfa mayor o igual a 500 µg C3S durante al menos 4 dosis o su equivalente;
? Intolerancia a tratamiento previo con FEE: documentación de la interrupción de un régimen previo que contenía FEE, en monoterapia o en combinación (p. ej., con G CSF), en cualquier momento tras la introducción debido a intolerancia o a un acontecimiento adverso
? Inelegibilidad para FEE: probabilidad baja de respuesta a los FEE basándose en un nivel sérico de eritropoyetina endógena mayor a 200 U/l en sujetos no tratados previamente con FEE
5. En caso de tratamiento previo con FEE, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), deberá haberse interrumpido más o igual a 6 semanas antes de la fecha de aleatorización.
6. Necesidad de transfusiones de eritrocitos, documentada por los criterios siguientes:
? necesidad media de transfusiones de mayor o igual a 2 unidades/8 semanas de concentrados de eritrocitos confirmada durante un mínimo de 16 semanas inmediatamente anteriores a la aleatorización.
? ningún período de 56 días consecutivos sin transfusión de eritrocitos durante las 16 semanas inmediatamente anteriores a la aleatorización
7. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ó 2 (apéndice G).
8. Las mujeres en edad fértil (MEF) deberán:
a) Tener dos pruebas de embarazo negativas comprobadas por el investigador antes del inicio del tratamiento del estudio. Deberán aceptar someterse a pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y después del final del tratamiento del estudio. Se hará así aunque las mujeres practiquen abstinencia completa* de las relaciones heterosexuales.
b) Comprometerse a la abstinencia completa* de relaciones heterosexuales (que deberá revisarse antes de cada administración de PI o mensualmente [p. ej., si hay aplazamientos de dosis] y consignarse documentalmente) o aceptar (y ser capaz de cumplir) el uso de un método anticonceptivo eficaz sin interrupción 5 semanas antes del inicio del producto en investigación, durante el tratamiento del estudio (incluidas las suspensiones de dosis) y en las 12 semanas tras la interrupción del tratamiento del estudio.
9. Los varones deberán: Practicar la abstinencia completa* (que deberá revisarse antes de cada administración de PI o mensualmente [p. ej., si hay aplazamientos de dosis] o aceptar usar preservativos durante las relaciones sexuales con una mujer embarazada o en edad fértil mientras participen en el estudio, durante las suspensiones de la dosis y durante al menos 12 semanas tras la interrupción del producto en investigación, aunque se haya sometido a vasectomía con éxito.
10. Estar dispuestos a seguir el programa de visitas del estudio y los demás requisitos del protocolo y ser capaces de hacerlo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior therapy with disease modifying agents or experimental agents for underlying MDS disease
2. Previously treated with either luspatercept (ACE-536) or sotatercept (ACE-011)
3. MDS associated with del 5q cytogenetic abnormality
4. Secondary MDS, ie, MDS that is known to have arisen as the result of chemical injury or treatment with chemotherapy and/or radiation for other diseases.
5. Known clinically significant anemia due to iron, vitamin B12, or folate deficiencies, or autoimmune or hereditary hemolytic anemia, or gastrointestinal bleeding
6. Prior allogeneic or autologous stem cell transplant
7. Known history of diagnosis of AML
8. Use of any of the following within 5 weeks prior to randomization:
- Anticancer cytotoxic chemotherapeutic agent or treatment
- Corticosteroid, except for subjects on a stable or decreasing dose for maior or equal to 1 week prior to randomization for medical conditions other than MDS
- Iron-chelating agents, except for subjects on a stable or decreasing dose for at least 8 weeks prior to randomization
- Other RBC hematopoietic growth factors (eg, Interleukin-3)
9. Uncontrolled hypertension, defined as repeated elevations of diastolic blood pressure (DBP) maior or equal to 100 mmHg despite adequate treatment.
10. Absolute neutrophil count (ANC) minor to 500/?L (0.5 x 109/L)
11. Platelet count minor to 50,000/?L (50 x 109/L)
12. Estimated glomerular filtration rate (eGRF) or creatinine clearance minor to 40 mL/min
13. Serum aspartate aminotransferase/serum glutamic oxaloacetic transaminase (AST/SGOT) or alanine aminotransferase/serum glutamic pyruvic transaminase (ALT/SGPT) maior or equal to 3.0 x upper limit of normal (ULN)
14. Total bilirubin maior or equal to 2.0 x ULN.
- Higher levels are acceptable if these can be attributed to active red blood cell precursor destruction within the bone marrow (ie, ineffective erythropoiesis).
- Subjects are excluded if there is evidence of autoimmune hemolytic anemia manifested as a corrected reticulocyte count of maior to 2% with either a positive Coombs? test or over 50% indirect bilirubin
15. Prior history of malignancies, other than MDS, unless the subject has been free of the disease for more or equal to 5 years. However, subjects with the following history/concurrent conditions are allowed:
- Basal or squamous cell carcinoma of the skin
- Carcinoma in situ of the cervix
-Carcinoma in situ of the breast
- Incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the tumor, nodes, metastasis [TNM] clinical staging system)
16. Major surgery within 8 weeks prior to randomization. Subjects must have completely recovered from any previous surgery prior to randomization
17. History of stroke, deep venous thrombosis (DVT), pulmonary or arterial embolism within 6 months prior to randomization
18. Pregnant or breastfeeding females
19. Myocardial infarction, uncontrolled angina, uncontrolled heart failure, or uncontrolled cardiac arrhythmia as determined by the investigator within 6 months prior to randomization
20. Uncontrolled systemic fungal, bacterial, or viral infection (defined as ongoing signs/symptoms related to the infection without improvement despite appropriate antibiotics, antiviral therapy, and/or other treatment), known Human Immunodeficiency Virus (HIV), active Hepatitis B Virus (HBV) infection, and/or Hepatitis C (HCV) infection
21. History of severe allergic or anaphylactic reactions or hypersensitivity to recombinant proteins or excipients in the investigational product.
22. Subject has any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study.
23. Subject has any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.
24. Subject has any condition or concomitant medication that confounds the ability to interpret data from the study. |
1. Tratamiento previo con fármacos modificadores de la enfermedad o fármacos experimentales para el SMD subyacente
2. Tratamiento previo con luspatercept (ACE-536) o sotatercept (ACE-011)
3. SMD asociado con la anomalía citogenética del 5q
4. SMD secundario, es decir, SMD que se sabe que ha surgido a consecuencia de una lesión química o de tratamiento con quimioterapia o radioterapia por otras enfermedades
5. Anemia de importancia clínica conocida debida a déficit de hierro, vitamina B12 o folato, anemia hemolítica autoinmunitaria o hereditaria o hemorragia digestiva
6. Alo o autotrasplante de células madre previo
7. Antecedente conocido de diagnóstico de LMA
8. Uso de cualquiera de los siguientes en las 5 semanas previas a la aleatorización:
? fármaco quimioterapéutico o tratamiento citotóxico contra el cáncer
? corticosteroides, excepto en los sujetos tratados con una dosis estable o descendente durante mayor o igual a 1 semana antes de la aleatorización por procesos médicos distintos del SMD
? quelantes del hierro, excepto en los sujetos tratados con una dosis estable o descendente durante al menos 8 semanas antes de la aleatorización
? otros factores de crecimiento hematopoyéticos de eritrocitos (p. ej., interleucina 3)
9. Hipertensión incontrolada, definida como elevaciones repetidas de la presión arterial diastólica (PAD) mayor o igual a 100 mm Hg a pesar de tratamiento adecuado.
10. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) menor a 500/?l (0,5 x 109/l)
11. Recuento de plaquetas menor a 50.000/µl (50 x 109/l)
12. Filtración glomerular estimada (FGe) o aclaramiento de creatinina menor a 40 ml/min
13. Aspartato aminotransferasa/transaminasa glutamicooxaloacética sérica (AST/SGOT) o alanina aminotransferasa/transaminasa glutamicopirúvica sérica (ALT/SGPT) maior or equal to 3,0 x límite superior normal (LSN)
14. Bilirrubina maior or equal to 2,0 x LSN.
? son aceptables concentraciones más altas si pueden atribuirse a destrucción activa de precursores de eritrocitos dentro de la médula ósea (es decir, eritropoyesis ineficaz)
? se excluirá a los sujetos si hay indicios de anemia hemolítica autoinmunitaria manifestada como un recuento de reticulocitos corregido mayor a 2% con una prueba de Coombs positiva o una bilirrubina indirecta superior al 50%
15. Antecedentes de procesos malignos distintos del SMD, a menos que el sujeto lleve más o igual a 5 años sin la enfermedad. Sin embargo, puede incluirse a los sujetos con los antecedentes y los procesos concomitantes siguientes:
? Carcinoma basocelular o espinocelular de la piel
? Carcinoma in situ del cuello uterino
? Carcinoma in situ de la mama
? Hallazgo histológico casual de cáncer de próstata (T1a o T1b según el sistema de estadificación clínica TNM [tumor, ganglios, metástasis])
16. Operación quirúrgica importante en las 8 semanas previas a la aleatorización. Los sujetos deberán haberse recuperado totalmente de cualquier intervención previa a la aleatorización
17. Antecedentes de ictus, trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar o arterial en los 6 meses previos a la aleatorización
18. Embarazo o lactancia materna
19. Infarto de miocardio, angina no controlada, insuficiencia cardíaca no controlada o arritmia cardíaca no controlada determinadas por el investigador en los 6 meses previos a la aleatorización
20. Infección micótica, bacteriana o vírica sistémica no controlada (definida como signos y síntomas persistentes relacionados con la infección sin mejoría a pesar del tratamiento apropiado con antibióticos o antivíricos o cualquier otro tratamiento), infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa con el virus de la hepatitis B (VHB) o infección con el virus de la hepatitis C (VHC) conocidas.
21. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas intensas o hipersensibilidad conocida a proteínas recombinantes o excipientes del producto en investigación (véase el Manual del investigador).
22. Cualquier proceso médico, anomalía analítica o enfermedad psiquiátrica importante que impida al sujeto participar en el estudio.
23. Cualquier circunstancia, incluida la presencia de anomalías analíticas, que entrañe un riesgo inaceptable para el sujeto si participa en el estudio.
24. Cualquier circunstancia o medicación concomitante que altere la capacidad de interpretar los datos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Red Blood Cell Transfusion Independence (RBC-TI) maior or equal to 8 weeks - Proportion of subjects who are RBC transfusion free over any consecutive 56-day period |
| Independencia de las transfusiones de eritrocitos (ITE) mayor o igual a 8 semanas -Proporción de sujetos sin transfusiones de eritrocitos durante cualquier período de 56 días consecutivos |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 1 through Week 24 |
| Semana 1 a semana 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoint
1. RBC-TI maior or equal to 12 weeks - Proportion of subjects who are RBC transfusion free over any consecutive 84-day period
2. RBC-TI maior or equal to 8 weeks - Proportion of subjects who are RBC transfusion free over any consecutive 56-day period
3. Reduction in RBC units transfused over 16 weeks - Mean change in total RBC units transfused over a fixed 16-week period
4. Modified hematologic improvement - erythroid (mHI-E) per IWG - Proportion of subjects achieving modified HI-E over any consecutive 56-day period
5. Mean hemoglobin increase maior or equal to 1.0 g/dL - Proportion of subjects achieving hemoglobin (Hgb) increase from baseline maior or equal to 1.0 g/dL over any consecutive 56-day period in absence of RBC transfusions
6. Duration of RBC-TI - Maximum duration of RBC transfusion independence for subjects who achieve RBC TI maior or equal to 8 weeks
7. Health-related quality of life (HRQoL) - Change in EORTC QLQC30 score
8. Hematologic improvement - neutrophils (HI-N) / (HI-P) per IWG - Proportion of subjects achieving HI-N / HI-P over any consecutive 56-day period
9. Mean decrease in serum ferritin - Change in serum ferritin
10. Mean decrease in iron chelation therapy (ICT) use - Change in mean daily dose of ICT
11. Time to RBC-TI - Time from first dose to first onset of transfusion independence maior or equal to 8 weeks
12. Progression to AML - Number and percentage of subjects progressing to AML; time to AML progression
13. Overall survival - Time from date of randomization to death due to any cause
14. Safety - Type, frequency, severity of AEs and relationship of AEs to luspatercept/placebo
15. A population PK model - A Population PK model that describes the PK exposure data of luspatercept and associated variability.
16. Exposure-response relationship for the primary efficacy endpoint, AEs of interest, and selected secondary endpoints.
17. Anti-drug antibodies (ADA) - Frequency of anti-drug antibodies and effects on efficacy, or safety, or PK |
Criterios de valoracion secundarios:
1. ITE mayor o igual a 12 semanas -Proporción de sujetos sin transfusiones de eritrocitos durante cualquier período de 84 días consecutivos
2. ITE mayor o igual a 8 semanas -Proporción de sujetos sin transfusiones de eritrocitos durante cualquier período de 56 días consecutivos
3. Reducción de las unidades de eritrocitos transfundidas durante 16 semanas - cambio medio de las unidades totales de eritrocitos transfundidas durante un período fijo de 16 semanas
4. Mejoría hematológica - eritroide modificada (MH-Em) según el IWG -Proporción de sujetos que consiguen MH-E modificada durante cualquier período de 56 días consecutivos
5. Aumento medio de la hemoglobina mayor o igual a 1,0 g/dl -Proporción de sujetos que consiguen un aumento de la hemoglobina mayor o igual a 1,0 g/dl respecto a la basal durante cualquier período de 56 días consecutivos en ausencia de transfusiones de eritrocitos
6. Duracion de la ITE -Duración máxima de la independencia de transfusiones de eritrocitos en los sujetos que consiguen ITE mayor o igual a 8 semanas
7. Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) - Cambio de la puntuación del QLQ-C30 de la EORTC
8. Mejoría hematológica - neutrófilos (MH-N)/ plaquetas (MH-P) según el IWG -Proporción de sujetos que consiguen MH-N/ MH-P modificada durante cualquier período de 56 días consecutivos
9. Descenso medio de la ferritina sérica - cambio de la ferritina sérica
10. Descenso medio del uso de tratamiento quelante del hierro (TQH) -cambio de la dosis media de TQH
11. Tiempo hasta la ITE - Tiempo desde la primera dosis hasta el comienzo de independencia de las transfusiones mayor o igual a 8 semanas
12. Progresión a LMA - Número y porcentaje de sujetos con progresión a LMA; tiempo hasta la progresión a LMA
13. Supervivencia global - Tiempo desde la aleatorización hasta el fallecimiento por cualquier causa.
14. Seguridad - Tipo, frecuencia e intensidad de los AA, y su relación con luspatercept o placebo
15. Un modelo de FC poblacional - Un modelo de FC poblacional que describa los datos de exposición FC del luspatercept y la variabilidad asociada.
16. Relación exposición-respuesta - Relación exposición-respuesta del criterio de valoración de la eficacia principal, los AA de interés y criterios de valoración secundarios seleccionados
17. Anticuerpos antifármaco (AAF)- Frecuencia de anticuerpos antifármaco y efectos en la eficacia, la seguridad o la FC |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 1 to Week 24; Week 1 to Week 48
2. Week 1 to Week 48
3. Week 9 to 24; Week 32 to 48
4 + 5. Week 1 to Week 24; Week 1 to Week 48
6. Week 1 to Week 24; Week 1 to end of treatment
7. Week 1 to Week 24; Baseline to end of treatment
8. Week 1 to Week 24; Week 1 to Week 48
9 + 10. Week 9 to 24; Week 32 to 48
11. Week 1 to Week 24; Week 1 to Week 48
12 + 13. Randomization to at least 2 years post last dose; Week 1 to Week 48
14. Screening to 42 days post last dose; Week 1 to Week 48
15 + 16. Randomization to end of treatment
17. Randomization to end of treatment; if positive, every 12 weeks for up to 1 year or until return to baseline, whichever comes first |
1. Semana 1 a semana 24; Semana 1 a semana 48
2. Semana 1 a semana 48
3. Semana 9 a semana 24; Semana 32 a semana 48
4 + 5. Semana 1 a semana 24; Semana 1 a semana 48
6. Semana 1 a semana 24; Semana 1 al final de tto
7. Semana 1 a semana 24;mto basal a final de tto
8. Semana 1 a semana 24; Semana 1 a semana 48
9 + 10. Semana 9 a semana 24; Semana 32 a semana 48
11. Semana 1 a semana 24; Semana 1 a semana 48
12 + 13. Desde aleatorización hasta al menos 2 años tras ultima dosis. Semana 1 a semana 48 .
14. Desde selección a 42 días tras la última dosis; Semana 1 a semana 48
15 + 16. Desde aleatorización a fin de tto
17. Desde la aleatorización hasta el final del tratto; si son +, cada 12 semanas durante un máximo de 1 año o hasta la vuelta al estado basal, lo que antes ocurra. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Either the date of the last visit of the last subject to complete the post-treatment follow-up, or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as prespecified in the protocol and/or SAP, whichever is the later date. |
| El final del ensayo se define como la fecha de la última visita del último sujeto que complete el seguimiento postratamiento o la fecha de recepción de los últimos datos del último sujeto que se precisen para análisis principal, secundario o exploratorio según lo establecido en el protocolo o en el PAE, la que sea posterior. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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