| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Solid Tumors |
| tumores portadores de genes de fusión |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065252 |
| E.1.2 | Term | Solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the overall response rate (ORR) as measured by the proportion of subjects with best overall confirmed response of complete response (CR) or partial response (PR) by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1) or Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria, as appropriate, following treatment with LOXO-101 in adult subjects with an advanced cancer harboring a fusion involving NTRK1, NTRK2, or NTRK3 (collective referred to as NTRK fusions) for each tumor-specific disease cohort |
Determinar la tasa de respuesta global (TRG) medida mediante el
porcentaje de pacientes con mejor respuesta global confirmada de
respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) según los criterios de
evaluación de la respuesta en tumores sólidos (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors), versión 1.1 (RECIST 1.1) o los criterios de
evaluación de la respuesta en neurooncología (Response Assessment in
Neuro-Oncology, RANO), según el caso, después del tratamiento con
LOXO-101 en adultos con cáncer avanzado que fueran portadores de un
gen de fusión con NTRK1, NTRK2 o NTRK3 (colectivamente denominados
genes de fusión NTRK) para cada cohorte de tipo tumoral específico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To evaluate the duration of response (DOR) in subjects with best overall response of CR or PR.
? To estimate the proportion of subjects that has any tumor regression as a best response.
?To evaluate the duration of progression-free survival (PFS) following initiation of LOXO-101.
? To evaluate the duration of overall survival (OS) following initiation of LOXO-101.
? To assess the safety profile and tolerability of LOXO-101.
? To compare the duration of PFS following initiation of LOXO-101 to that following the line of therapy immediately preceding LOXO-101 in subjects who have received prior therapy.
? To evaluate the clinical benefit rate (CBR) based on the proportion of subjects with best overall response of CR, PR, or stable disease lasting 16 or more weeks following initiation of LOXO-101.
? To evaluate the concordance of prior molecular profiling that detected an NTRK fusion within the subject?s tumor with the diagnostic test being evaluated by the Sponsor |
?Evaluar la duración de la respuesta (DR) en pacientes con RC o RP como mejor respuesta global.
?Estimar el porcentaje de pacientes con cualquier tipo de regresión del tumor como mejor respuesta.
?Evaluar la duración de la supervivencia sin progresión (SSP) después
del inicio de la administración de LOXO-101.
?Evaluar la duración de la supervivencia global (SG) después del inicio
de la administración de LOXO-101.
?Evaluar el perfil de seguridad y la tolerabilidad de LOXO-101.
?Comparar la duración de la SSP después del inicio de la administración
de LOXO-101 con la observada después de la línea de tratamiento
inmediatamente anterior a LOXO-101 en pacientes que hayan recibido
tratamiento previo.
?Evaluar la tasa de beneficio clínico (TBC) basada en el porcentaje de
pacientes que tuvieron como mejor respuesta global RC, RP o
enfermedad estable durante 16 semanas.
?Evaluar la concordancia del perfil molecular previo que detectó un gen de fusión NTRK en el tumor del paciente. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Locally-advanced or metastatic malignancy with an NTRK1, NTRK2 or NTRK3 gene fusion, identified through molecular assays as routinely performed at CLIA or other similarly-certified laboratories.
2. Subjects must have received prior standard therapy appropriate for their tumor type and stage of disease, or in the opinion of the Investigator, would be unlikely to tolerate or derive clinical benefit from appropriate standard of care therapy.
3. Subjects must have at least one measurable lesion as defined by RECIST 1.1 (Eisenhauer 2009). Subjects without RECIST measurable disease (e.g., evaluable disease only) will be eligible for enrollment to Cohort 8, regardless of tumor type. Subjects in Cohort 7 (primary CNS tumors) should meet the following criteria:
a. Have received prior treatment including radiation and/or chemotherapy, with radiation completed > 12 weeks prior to C1D1 of therapy, as recommended or appropriate for that CNS tumor type.
b. Have ? 1 site of bi-dimensionally measurable disease (confirmed by magnetic resonance imaging [MRI] and evaluable by RANO criteria), with the size of at least one of the measurable lesions ? 1 cm in each dimension and noted on more than one imaging slice.
c. Imaging study performed within 28 days before enrollment while on stable dose steroid medication for at least 5 days immediately before and during the imaging study.
4. At least 18 years of age.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score of ? 2.
6. Archived tumor tissue. If archival tissue is known to not be available then an on-study tumor biopsy should be attempted if it can be safely performed.
7. Adequate organ function as defined by the following criteria:
a. Serum aspartate transaminase (AST) and serum alanine transaminase (ALT) < 2.5 × upper limit of normal (ULN), or AST and ALT < 5 × ULN if liver function abnormalities are due to underlying malignancy.
b. Total bilirubin < 2.5 × ULN, except in the setting of biliary obstruction. Subjects with a known history of Gilberts Disease and an isolated elevation of indirect bilirubin are eligible.
c. Serum creatinine < 2.0 × ULN OR an estimated glomerular filtration rate ? 30 mL/minute using the Cockroft-Gault formula:
(140 ? age) x body weight (kg) × 0.85 (if female)
serum creatinine (mg/dL) × 72
8. Ability to swallow capsules, comply with outpatient treatment, laboratory monitoring, and required clinic visits for the duration of study participation.
9. Willingness of men and women of reproductive potential to observe conventional and effective birth control for the duration of treatment and for 3 months following study completion. |
1. Neoplasia maligna localmente avanzada o metastásica con un gen de
fusión NTRK3, identificado mediante ensayos moleculares como los
realizados habitualmente en laboratorios certificados conforme las CLIA
u otros laboratorios con certificación similar.
2. Los pacientes deben haber recibido tratamiento de referencia previo
apropiado para su tipo tumoral y estadio de la enfermedad o, según la
opinión del investigador, sería improbable que tolerasen u obtuviesen un
efecto clínico beneficioso del tratamiento de referencia correspondiente.
3. Los pacientes deben presentar como mínimo una lesión mensurable
según la definición de los criterios RECIST 1.1 (Eisenhauer, 2009). Los
pacientes sin enfermedad mensurable según los criterios RECIST (p. ej.,
enfermedad evaluable únicamente) serán elegibles para su inclusión en
la cohorte 8, con independencia del tipo de tumor. Los pacientes de la
cohorte 7 (tumores primarios del SNC) deben cumplir los criterios
siguientes:
a. Haber recibido tratamiento previo, incluida radioterapia,
quimioterapia o ambas, habiéndose completado la radioterapia > 12
semanas antes del D1C1 del tratamiento, según se recomiende o sea
adecuado para ese tipo de tumor del SNC.
b. Presentar ? 1 localización de enfermedad mensurable
bidimensionalmente (confirmada mediante resonancia magnética
nuclear [RMN] y evaluable mediante los criterios RANO), siendo el
tamaño de al menos una de las lesiones mensurables ? 1 cm en cada
dimensión y visible en más de un corte.
c. Estudio de imagen realizado en los 28 días previos a la inclusión
mientras el paciente estaba recibiendo una dosis estable de
corticosteroides durante un mínimo de 5 días inmediatamente antes y
durante el estudio de imagen.
4. Tener al menos 18 años.
5. Puntuación ? 2 en el estado funcional del Eastern Cooperative
Oncology Group (véase el Anexo A).
6. Tejido tumoral de archivo. Si se sabe que no se dispone de tejido
tumoral de archivo, deberá tratar de hacerse una biopsia del tumor
durante el estudio si es seguro realizarla.
7. Función orgánica aceptable, definida por los siguientes criterios:
a. Concentraciones séricas de aspartato-aminotransferasa (ASAT) y
alanina-aminotransferasa (ALAT) < 2,5 veces el límite superior de la
normalidad (LSN) o ASAT y ALAT < 5 ? LSN en el caso de que existan
alteraciones de la función hepática como consecuencia de una neoplasia
maligna subyacente.
b. Bilirrubina total < 2,5 × LSN, salvo en caso de obstrucción biliar. Los
Identificador del archivo XML: ymqGshdwKNVYEKqzOuPDPPEfngU=
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pacientes con antecedentes de enfermedad de Gilbert y una elevación
aislada de los niveles de bilirrubina indirecta son aptos para participar
en el estudio.
c. Creatinina sérica < 2,0 ? LSN O una filtración glomerular estimada ?
30 ml/minuto según la fórmula de Cockroft-Gault:
(140 ? edad) peso corporal (kg) ? 0,85 (en mujeres)
creatinina sérica (mg/dl) × 72
8. Capacidad para tragar cápsulas y cumplir con el tratamiento
ambulatorio, la monitorización analítica y las visitas clínicas obligatorias
mientras dure la participación en el estudio.
9. Disposición de los varones y las mujeres que pueden quedarse
embarazadas para utilizar métodos anticonceptivos eficaces habituales
durante la administración del tratamiento y los 3 meses posteriores a
que se complete el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Investigational agent or anticancer therapy within 2 weeks prior to planned start of LOXO-101 or 5 half-lives, whichever is shorter, and with recovery of clinically significant toxicities from that therapy.
Symptomatic or unstable brain metastases. (Note: Subjects with asymptomatic brain metastases are eligible to participate in the study). Subjects with primary CNS tumors are eligible.
3. Uncontrolled concurrent malignancy that would limit assessment of efficacy of LOXO-101.
4. Active uncontrolled systemic bacterial, viral, or fungal infection, unstable cardiovascular disease or other systemic disease that would limit compliance with study procedures.
5. Malabsorption syndrome or other condition affecting oral absorption.
6. Inability to discontinue treatment with a strong CYP3A4 inhibitor or inducer prior to start of treatment initiation.
7. Pregnancy or lactation. |
1. Haber recibido un fármaco en investigación o tratamiento
antineoplásico en las 2 semanas anteriores al inicio previsto del
tratamiento con LOXO-101 o 5 semividas, el periodo que sea más corto,
y haberse recuperado de las toxicidades clínicamente significativas de
ese tratamiento.
2. Metástasis cerebrales sintomáticas o inestables. (Atención: Los
pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas serán elegibles para
participar en el estudio.) Los pacientes con tumores primarios del SNC
podrán participar en el estudio.
3. Neoplasia maligna simultánea no controlada que limitaría la
evaluación de la eficacia de LOXO-101.
4. Infección bacteriana, vírica o fúngica sistémica activa no controlada,
enfermedad cardiovascular inestable u otra enfermedad sistémica que
limitaría el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
5. Síndrome de malabsorción u otro proceso patológico que afecte a la
absorción oral.
6. Imposibilidad de interrumpir el tratamiento con un inhibidor o un
inductor potente de la isoenzima CYP3A4 (véase el Anexo B) antes del
inicio del tratamiento.
7. Embarazo o lactancia |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Best overall response of confirmed CR or PR as measured by RECIST 1.1 or RANO criteria, as appropriate to tumor type. |
? RC o RP confirmadas como mejor respuesta global, medidas mediante
los criterios RECIST 1.1 o RANO, según el tipo de tumor. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 2-3 months from baseline until disease progression |
cada 2 - 3 meses desde la visita de inicio hasta que se documente la
progresión. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? DOR: determined for subjects with best overall response of confirmed CR or PR
? CBR: best overall response of confirmed CR, PR, or stable disease lasting 16 or more weeks following the initiation of LOXO-101.
? PFS: number of months from initiation of LOXO 101 to the earlier of disease progression or death due to any cause.
? OS: number of months from the initiation of LOXO 101 to the date of death due to any cause.
? Comparison of PFS following initiation of LOXO 101 to that following the line of therapy immediately preceding LOXO 101 in each subject who has received prior therapy.
? Incidence, severity, and duration of adverse events, including all, serious, and those considered treatment-related.
? Changes from baseline in clinical safety laboratory values and vital signs. |
? DR: determinada en los pacientes con RC o RP confirmada como
mejor respuesta global; la DR se define como el número de meses desde
el inicio de la RC o de la RP (la que se registre en primer lugar) y su
posterior confirmación hasta que se documente la primera fecha de
recidiva o progresión de la enfermedad o el fallecimiento.
? TBC: mejor respuesta global de RC, RP o enfermedad estable durante
16 semanas o más después del inicio del tratamiento con LOXO-101.
? SSP: número de meses desde el inicio del tratamiento con LOXO-101
hasta que se produzca progresión de la enfermedad o muerte por
cualquier causa (lo que ocurra primero).
? SG: número de meses desde el inicio del tratamiento con LOXO-101
hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
? Comparación de la SSP después del inicio de la administración de
LOXO-101 con la observada después de la línea de tratamiento
inmediatamente anterior a LOXO-101 en pacientes que hayan recibido
tratamiento previo.
? Incidencia, intensidad y duración de los AA, incluidos todos ellos, los
graves y los considerados relacionados con el tratamiento.
? Variaciones respecto al periodo basal en los valores analíticos de
seguridad y en las constantes vitales. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 2-3 months from baseline until disease progression or toxicity onset or death |
cada 2 - 3 meses desde la visita de inicio hasta que se documente la
progresión o aparicion de toxicidad o la muerte. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| European Union |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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