| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Selected Advanced Solid Tumors |
| Tumori solidi avanzati selezionati |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Solid Tumors |
| Tumori solidi avanzati |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065147 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
-Phase I escalation stage: To determine the maximum tolerated dose (MTD) and the recommended dose (RD) of lurbinectedin in combination with irinotecan in patients with selected advanced solid tumors.
-Phase II expansion stage: To obtain information on the clinical antitumor activity of this combination in patients with selected advanced solid tumors. |
• Fase di incremento di Fase I: volta a determinare la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata (RD) di lurbinectedina in combinazione con irinotecan in pazienti con tumori solidi avanzati selezionati.
• Fase di espansione di Fase II: volta a ottenere informazioni sull'attività clinica antitumorale di questa combinazione in pazienti con tumori solidi avanzati selezionati. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To determine the MTD and the RD of lurbinectedin in combination with irinotecan with or without primary prophylaxis with G-CSF in patients with SAST [if dose-limiting toxicities of the combination without G-CSF prophylaxis are exclusively related to neutropenia].
-To characterize the safety profile and feasibility of this combination in patients with SAST.
-To characterize the pharmacokinetics(PK) of this combination and to detect major drug-drug PK interactions.
-To obtain preliminary information on the clinical antitumor activity of this combination in non-heavily pretreated selected solid tumor patients.
Please refer to the synopsis or Protocol for complete info. |
• Determinare la MTD e la RD di lurbinectedina in combinazione con irinotecan con o senza profilassi primaria con fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) in pazienti con tumori solidi avanzati selezionati (se le tossicità dose-limitanti [DLT] della combinazione senza profilassi con G-CSF sono correlate esclusivamente alla neutropenia).
• Caratterizzare il profilo di sicurezza e la fattibilità di questa combinazione in pazienti con tumori solidi avanzati selezionati.
• Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di questa combinazione e rilevare potenziali interazioni farmacocinetiche maggiori fra i farmaci.
• Ottenere informazioni preliminari sull'attività clinica antitumorale di questa combinazione in pazienti selezionati con tumori solidi non pesantemente pretrattati.
Fare riferimento alla sinossi o al protocollo per l'info completa. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetics
Version: 6.0
Date: 21/06/2021
Title: Pharmacogenomics and Pharmacogenetics Substudy of Patients Included in the Clinical Trial PM1183-A-014-15
Objectives: The aim of the pharmacogenetic component of this study is to explore genetic factors that may help explain individual variability in main PK parameters
Pharmacogenomics
Version: 6.0
Date: 21/06/2021
Title: Pharmacogenomics and Pharmacogenetics Substudy of Patients Included in the Clinical Trial PM1183-A-014-15
Objectives: The aim of pharmacogenomic component of this study is to identify and validate putative molecular biomarkers associated with the clinical outcome of patients treated with lurbinectedin combined with irinotecan.These molecular markers would help to select future patients who might preferentially benefit from the lurbinectedin and irinotecan combination,thus contributing to a more individualizaed medicine.
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Farmacogenetica
Versione: 6.0
Data: 21/06/2021
Titolo: Sottostudio di Farmacogenomica e Farmacogenetica di Pazienti Arruolati nello Studio Clinico PM1183-A-014-15
Obiettivi: Lo scopo della componente farmacogenetica di questo studio è di esplorare i fattori genetici che possono aiutare a spiegare la variabilità individuale nei parametri principali della PK.
Farmacogenomica
Versione: 6.0
Data: 21/06/2021
Titolo: Sottostudio di Farmacogenomica e Farmacogenetica di Pazienti Arruolati nello Studio Clinico PM1183-A-014-15
Obiettivi: Lo scopo della componente farmacogenomica di questo studio è identificare e convalidare i presunti biomarcatori molecolari associati all'esito clinico dei pazienti trattati con lurbinectedina in combinazione con irinotecan. Questi marcatori molecolari aiuterebbero a selezionare i futuri pazienti che potrebbero trarre favorevolmente vantaggio dalla combinazione di lurbinectedina e irinotecan contribuendo così ad una medicina più individualizzata.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1)Voluntarily signed and dated written informed consent prior to any specific-study procedure
2)Age = > 18years
3)ECOG performance status = < 1
4)Life expectancy = > 3 months
5)Histologically or cytologically confirmed diagnosis of advanced disease of any of the following tumor types:
- Lurbinectedin Escalation Group and Irinotecan Escalation Group:
a)Glioblastoma
b)Soft-tissue sarcoma (excluding GIST)
c)Endometrial carcinoma
d)Epithelial ovarian carcinoma (including primary peritoneal disease and/or fallopian tube carcinomas and/or endometrial adenocarcinomas) regardless of platinum sensitivity
e)Mesothelioma
f)GEP-NET
g)SCLC
h)Pancreatic adenocarcinoma
i)Gastric carcinoma
j)CRC
- Intermediate Escalation Group:
a)Endometrial carcinoma
b)SCLC
c)Other solid tumors may be included, if appropriate, after discussion between the Investigators and the Sponsor
For the Phase II expansion stage:
a)Glioblastoma
b)Soft tissue sarcoma (including synovial sarcoma)
c)Endometrial carcinoma
d)SCLC
e)Neuroendocrine tumors
- Group 1: NENs grade 3 (Ki-67 >20%) according to the 2019 WHO classification of tumors of the digestive system, of gastroenteropancreatic origin
or unknown primary site (lung primary tumors will be excluded)
- Group 2: Well differentiated P-NETs grade 2 (Ki-67 3-20%) or low grade 3 (Ki-67 21-55%) according to the 2019 WHO classification of tumors of the
digestive system
6)The number of prior lines of therapy allowed per patient will be as follows:
-Phase I Escalation Stage: No more than 2 prior lines of cytotoxic-containing chemotherapy regimens for advanced disease
-Phase II Lurbinectedin Expansion Stage:
•For SCLC, 1 prior line of platinum-containing chemotherapy with/without antibodies against PD-1 or PD-L1
•For NENs, in Group 1 (patients with NENs of gastroenteropancreatic origin or unknown primary site, excluding lung primary tumors), progression
to first-line platinum-based chemotherapy; and in Group 2 (patients with well differentiated P-NETs), no more than 3 prior lines of systemic therapy
(that may include somatostatin analogues, chemotherapy, everolimus and/or sunitinib)
•For all other tumor types, no more than 2 prior lines of cytotoxic-containing chemotherapy regimens for advanced disease
There is no limit for prior targeted therapy, hormonal therapy and immunotherapy (such as nivolumab)
7)Phase II expansion stage: Tumor-specific cohort(s) at the RD:
a)Measurable disease according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)v1.1. For patients with glioblastoma: Measurable disease according to RECISTv.1.1 and Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria
b)Documented disease progression per RECISTv.1.1 during or immediately after last therapy according to any of the aforementioned criteria. For patients with glioblastoma: Documented disease progression per RECISTv.1.1 and RANO criteria
8)At least 3 weeks since the last anticancer therapy (excluding immunotherapy that must be at least 2 weeks, provided that is not combined with chemotherapy), including investigational drugs and radiotherapy, and at least 6 weeks since nitrosoureas and mitomycin C (systemic).
Please refer to the synopsis and Protocol for the complete information. |
1) Consenso informato scritto firmato e datato volontariamente prima di qualsiasi procedura di studio specifico.
2) Età = >18 anni.
3) Stato prestazionale ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) = < 1.
4) Aspettativa di vita = > 3 mesi.
5) Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di malattia avanzata di uno dei seguenti tipi di tumore:
Per il gruppo di incremento di lurbinectedina e il gruppo di incremento di irinotecan:
a) Glioblastoma.
b) Sarcoma dei tessuti molli (esclusi i tumori stromali gastrointestinali [GIST]).
c) Carcinoma endometriale.
d) Carcinoma epiteliale ovarico (inclusa malattia peritoneale primaria e/o carcinoma delle tube di Falloppio e/o adenocarcinomi dell'endometrio) indipendentemente dalla sensibilità al platino.
e) Mesotelioma.
f) Tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET).
g) Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC).
h) Adenocarcinoma pancreatico.
i) Carcinoma gastrico.
j) Carcinoma del colon-retto (CRC).
Per il gruppo di incremento intermedio:
a) Carcinoma endometriale.
b) SCLC.
c) Possono eventualmente essere inclusi altri tumori solidi possono essere inclusi, previa discussione tra gli Sperimentatori e il Promotore.
Per lo stadio di espansione di Fase II:
a) Glioblastoma.
b) Sarcoma dei tessuti molli (incluso il sarcoma sinoviale),
c) Carcinoma endometriale.
d) SCLC.
e) Tumori neuroendocrini.
• Gruppo 1: NEN di grado 3 (Ki-67 >20%) secondo la classificazione OMS dei tumori dell'apparato digerente del 2019, di origine gastroenteropancreatica o con sede primitiva sconosciuta (saranno esclusi i tumori primitivi del polmone).
• Gruppo 2: Tumori neuroendocrini pancreatici ben differenziati (P-NET) di grado 2 (Ki-67 3-20%) o di basso grado 3 (Ki-67 21-55%) secondo la classificazione OMS dei tumori dell'apparato digerente del 2019.
6) Il numero di linee di terapia precedenti consentite per paziente sarà il seguente:
Per la fase di incremento di Fase I:
Non più di due linee precedenti di regimi chemioterapici contenenti citotossici per la malattia avanzata.
Per la fase di espansione di Fase II di lurbinectedina:
• Per SCLC, una linea precedente di chemioterapia contenente platino con/senza anticorpi contro la proteina di morte cellulare programmata-1 (PD-1) o il ligando di morte programmata-1 (PD-L1).
• Per le NEN:
- Nel Gruppo 1 (pazienti con NEN di origine gastroenteropancreatica o sede primaria sconosciuta, esclusi i tumori primitivi del polmone), progressione alla chemioterapia di prima linea a base di platino; e
- Nel Gruppo 2 (pazienti con P-NET ben differenziati), non più di tre precedenti linee di terapia sistemica (che possono includere analoghi della somatostatina, chemioterapia, everolimus e/o sunitinib).
• Per tutti gli altri tipi di tumore, non più di due linee precedenti di regimi chemioterapici contenenti citotossici per la malattia avanzata.
Non ci sono limiti per precedente terapia mirata, terapia ormonale e immunoterapia (come nivolumab).
7) Stadio di espansione di Fase II: Coorti tumore-specifiche alla RD:
a) Malattia misurabile secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v.1.1.
Per pazienti con glioblastoma: Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v.1.1 e la valutazione della risposta in neuro-oncologia [Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO)].
b) Progressione della malattia documentata secondo RECIST v.1.1 durante o immediatamente dopo l'ultima terapia secondo uno qualsiasi dei criteri citati in precedenza.
Per pazienti con glioblastoma: Progressione documentata della malattia secondo i criteri RECIST v.1.1 e RANO.
8) Almeno tre settimane dall'ultima terapia antitumorale (esclusa l'immunoterapia che deve essere di almeno due settimane, purché non combinata con la chemioterapia), compresi i farmaci sperimentali e la radioterapia, e almeno sei settimane dalle nitrosouree e dalla mitomicina C (sistemica).
Si prega di fare riferimento alla sinossi e al protocollo per l'informazione completa. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1)Concomitant diseases/conditions:
a)History or presence of unstable angina, myocardial infarction, congestive heart failure, or clinically significant valvular heart disease within the previous year
b)Symptomatic arrhythmia or any uncontrolled arrhythmia requiring ongoing treatment
c) Myopathy or any clinical situation that causes significant and persistent elevation of CPK (> 2.5 × ULN in two different determinations performed one week apart)
d) Ongoing chronic alcohol consumption or cirrhosis with Child-Pugh score B or C. Known Gilbert disease
e) Active uncontrolled infection
f) Known human immunodeficiency virus (HIV) or known hepatitis C virus (HCV) infection or active hepatitis B
g) Any past or present chronic inflammatory colon and/or liver disease, past intestinal obstruction, pseudo or subocclusion or paralysis
h) Evident symptomatic pulmonary fibrosis or interstitialpneumonitis, pleural or cardiac effusion rapidly increasing and/or necessitating prompt local treatment within seven days
i) Any other major illness that, in the Investigator's judgment, will substantially increase the risk associated with the patient's participation in this study
j) Active COVID-19 disease (this includes positive test for SARS-CoV-2 in nasopharyngeal/oropharyngeal swabs or nasal swabs by PCR)
2) Prior treatment with lurbinectedin, trabectedin (Yondelis®) or topoisomerase I inhibitors (irinotecan, topotecan, etc.). Prior topoisomerase inhibitors (e.g., irinotecan) are only allowed in patients with colorectal carcinoma
3) Prior bone marrow or stem cell transplantation, or radiation therapy in more than 35% of bone marrow
4) Known brain metastases or leptomeningeal disease involvement. Glioblastoma lesions (primary or locally advanced) are eligible. Exception: patients with brain metastases are eligible provided they are radiologically stable, i.e. without evidence of progression for at least 4 weeks by repeat imaging (note that the repeat imaging should be performed during study screening), clinically stable and without requirement of steroid treatment (patients taking steroids in the process of already being tapered within two weeks prior to screening are allowed). Brain CT-scan or MRI results must be provided at baseline.
5) Women who are pregnant or breast feeding and fertile patients (men and women) who are not using an effective method of contraception *
6) Limitation of the patient's ability to comply with the treatment or follow-up protocol
* Women of childbearing potential (WOCBP) must agree to use an effective contraception method to avoid pregnancy during the course of the trial (and for at least six months after the last infusion). Fertile male patients must agree to refrain from fathering a child or donating sperm during the trial and for four months after the last infusion |
1) Malattie/condizioni concomitanti:
a) Storia o presenza di angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia o cardiopatia valvolare clinicamente significativa entro l'anno precedente.
b) Aritmia sintomatica o qualsiasi aritmia incontrollata che richieda un trattamento in corso.
c) Miopatia o qualunque situazione clinica che causi un aumento significativo e persistente della CPK (> 2,5 × ULN in due diverse determinazioni eseguite a distanza di una settimana).
d) Attuale consumo cronico di alcol o cirrosi con punteggio di Child-Pugh B o C. Malattia di Gilbert nota.
e) Infezione attiva incontrollata.
f) Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o da virus dell'epatite C (HCV) nota o dell’epatite B attiva.
g) Qualunque malattia infiammatoria cronica del colon e/o del fegato passata o presente, ostruzione pregressa, pseudo o sub-occlusione o paralisi intestinale.
h) Evidente fibrosi polmonare sintomatica o polmonite interstiziale, versamento pleurico o cardiaco in rapido aumento e/o che richiedano un pronto trattamento locale entro sette giorni.
i) Qualunque altra grave malattia che, a giudizio dello Sperimentatore, possa aumentare sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del paziente a questo studio.
j) Malattia COVID-19 attiva (questo include test positivo per SARS-CoV-2 in tamponi nasofaringei/orofaringei o tamponi nasali mediante PCR).
2) Precedente trattamento con lurbinectedina, trabectedina (Yondelis®) o inibitori della topoisomerasi I (irinotecan, topotecan, ecc.). I precedenti inibitori della topoisomerasi (per es. Irinotecan) sono consentiti solo nei pazienti con carcinoma del colon-retto.
3) Precedente trapianto di midollo osseo o di cellule staminali o radioterapia in più del 35% del midollo osseo.
4) Metastasi cerebrali note o coinvolgimento della malattia leptomeningea. Sono ammissibili lesioni da glioblastoma (primarie o localmente avanzate). Eccezione: i pazienti con metastasi cerebrali sono idonei a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi (sono ammessi pazienti che assumano steroidi già in fase di riduzione graduale entro due settimane prima dello screening). I risultati della TC cerebrale o della MRI devono essere forniti al basale.
5) Donne in gravidanza o in allattamento e pazienti fertili (uomini e donne) che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace.*
6) Limitazione della capacità del paziente di rispettare il trattamento o il protocollo di follow-up.
* Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per evitare la gravidanza nel corso dello studio (e per almeno sei mesi dopo l'ultima infusione). I pazienti maschi fertili devono accettare di astenersi dal concepire un bambino o dal donare lo sperma durante la sperimentazione e per quattro mesi dopo l'ultima infusione. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I Escalation Stage: Determination of MTD and RD
Phase II Expansion Stage: Efficacy |
Fase di incremento di Fase I: determinare la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata (RD).
Fase di espansione di Fase II: efficacia. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Along the study |
| Durante lo studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety
Pharmacokinetics
Efficacy (Secondary Endpoint in the Phase I Escalation Stage)
Pharmacogenomics
Pharmacogenetics |
Sicurezza
Farmacocinetica
Efficacia (Endpoint secondario nella fase di incremento di fase I)
Farmacogenomica
Farmacogenetica |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Along the study |
| Durante lo studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose escalating of lurbinectedin or irinotecan given with irinotecan/lurbinectedin respectively |
| Incremento della dose di lurbinectedina o irinotecan somministrati rispettivamente con irinotecan/lu |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| When all treated patients in Phase I escalation stage or in each expansion cohorts have had at least 12 months survival follow-up. Patients in the expansion cohorts for second-line SCLC and synovial sarcoma in the Lurbinectedin Escalation Group will be followed for at least 18 months after the inclusion of the last treated patient in each cohort. |
| Quando tutti i pazienti trattati nella fase di escalation di Fase I o in ciascuna coorte di espansione hanno avuto un follow-up di sopravvivenza di almeno 12 mesi. I pazienti nelle coorti di espansione per SCLC di seconda linea e sarcoma sinoviale nel Lurbinectedina Escalation Group saranno seguiti per almeno 18 mesi dopo l'inclusione dell'ultimo paziente trattato in ciascuna coorte. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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