| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-squamous non-small cell lung cancer |
| Carcinoma polmonare metastatico, non a piccole cellule, non squamoso |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) is a disease in which malignant (cancer) cells form in the tissues of the lung |
| Il carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso (NSCLC) è una malattia nella quale cellule (tumorali) maligne si sviluppano nei tessuti polmonari |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029514 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
•To evaluate the efficacy of atezolizumab (atezo) as measured by investigator-assessed progression-free survival (PFS) according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) in atezolizumab + carboplatin + pemetrexed versus carboplatin + pemetrexed
•To evaluate the efficacy of atezo as measured by overall survival (OS) |
- Valutare l'efficacia di atezolizumab misurata in base alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore secondo i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Versione 1.1 (criteri di valutazione di risposta nei tumori solidi RECIST v1.1) in atezolizumab + carboplatino + pemetrexed rispetto a carboplatino + pemetrexed.
- Valutare l'efficacia di atezolizumab misurata in base alla sopravvivenza globale (OS).
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate
-Efficacy of atezo as measured by investigator-assessed objective response rate, duration of response, according to RECIST v1.1
-OS rate at 1 and 2 years
-Safety and tolerability of atezo when given in combination with carboplatin or cisplatin + pemetrexed or as maintenance therapy with pemetrexed alone
- Incidence and titers of anti-therapeutic antibody against atezo and to explore the potential relationship of the immunogenicity response with
pharmacokinetics (PK), safety, and efficacy
o Impact of atezo as measured by the change from baseline time to deterioration (TTD) in patient-reported lung cancer symptoms scores using symptoms in Lung Cancer (SILC) scale symptom severity scores
To characterize:
-PK of atezo when given with carbopt or cispt + Pem or Pem alone
-PK of carbopt and cispt when given with atezo and Pem
-PK of Pem when given with atezo + carbopt or cispt |
Valutare:Efficacia di atezo misurata in base a PFS valutata da una Struttura di rev ind (IRF) secondo i criteri RECIST v1.1;Efficacia di atezo, misurata dallo sperimentatore in base al tasso di risposta obiettiva, durata della risposta, tempo alla risposta e tempo nella risposta secondo i criteri RECIST v1.1;_Tasso di OS a 1 e 2 anni;_Sicurezza e tollerabilità di atezo somm con carbopt o cispt + Pem o come terapia di mantenimento con solo Pem.;Incidenza e i titoli di anticorpi antiterapeutici contro atezo e studiare il potenziale rapporto tra la risposta immunogenica e la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia;_lmpatto di atezo misurato come cambiamento dal baseline al peggioramento dei sintomi dovuti al carcinoma polmonare riferiti dal paziente, utilizzando il punteggio di gravità dei sintomi della scala relativa ai sintomi dovuti a carcinoma polmonare (SILC).
Caratterizzare:-PK atezo+carbopt o cispt+pem o solo pem;-PK carbopt e cispt+atezo e Pem;-PK Pem+atezo+carbpt o cispt. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female, 18 years of age or older
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1
- Histologically or cytologically confirmed, Stage IV non-squamous NSCLC
- No prior treatment for Stage IV non-squamous NSCLC
- Patients who have received prior neo-adjuvant, adjuvant chemotherapy,radiotherapy, or chemoradiotherapy with curative intent for non-metastatic disease must have experienced a treatment-free interval of at least 6 months from randomization since the last dose of chemotherapy and/or radiotherapy.
- Measurable disease, as defined by RECIST v1.1
- Adequate hematologic and end organ function
- For patients enrolled in the extended China enrollment phase: current resident of mainland China, Hong Kong, or Taiwan and of Chinese ancestry
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraceptive methods that result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 5 months after the last dose of ATZ or 6 months after the last dose of cisplatin.
- For men: agreement to remain abstinent or use contraceptive measures and agreement to refrain from donating sperm |
• Sesso maschile o femminile ed età = 18 anni
• Stato di performance secondo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1
• NSCLC non squamoso di stadio IV confermato istologicamente o citologicamente
• Nessun precedente trattamento per l'NSCLC non squamoso di Stadio IV.
• I pazienti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia neo-adiuvante, adiuvante o chemioradioterapia a scopo curativo per malattia non metastatica devono aver avuto un intervallo senza trattamento di almeno 6 mesi dalla randomizzazione dopo l'ultima dose di chemioterapia e/o radioterapia.
• Malattia misurabile, definita secondo i criteri RECIST v1.1
• Funzione ematica e degli organi principali adeguata
• Per i pazienti arruolati nella fase di estensione di arruolamento in Cina: residenza nella Cina continentale, Hong Kong, Taiwan e discendenza cinese
• Per le donne in età fertile: accettare di praticare l'astinenza o di usare metodi contraccettivi con una percentuale di inefficacia <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab o 6 mesi dopo l’ultima dose di cisplatino
• Per i soggetti di sesso maschile: accettare di praticare l'astinenza o di usare metodi contraccettivi e accettare di astenersi dalla donazione di sperma
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Cancer-Specific Exclusions
- Patients with a sensitizing mutation in the EGFR gene or an ALK fusion oncogene
- Active or untreated CNS metastases as determined by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) evaluation
during screening and prior radiographic assessments
- Spinal cord compression not definitively treated with surgery and/or radiation or previously diagnosed and treated spinal cord compression
without evidence that disease has been clinically stable for >= 2 weeks prior to randomization
- Leptomeningeal disease
- Uncontrolled tumor-related pain
- Uncontrolled or symptomatic hypercalcemia (> 1.5 millimole/Liter ionized calcium or calcium > 12 milligram/deciliter or corrected serum
calcium > upper limit of normal)
- Malignancies other than NSCLC within 5 years prior to randomization
- Known tumor PD-L1 expression status from other clinical studies General Medical Exclusions:
- History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- History of certain autoimmune disease
- History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, druginduced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active
pneumonitis
- Severe infections within 4 weeks prior to randomization
- Significant cardiovascular disease, such as New York Heart Association cardiac disease (Class II or greater), myocardial infarction within 3 months prior to randomization, unstable arrhythmias, or unstable angina Exclusion Criteria Related to Medications and Chemotherapy:
- Any approved anti-cancer therapy, including chemotherapy, or hormonal therapy within 3 weeks prior to initiation of study treatment
- Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint blockade therapies, anti-PD-1, and anti-PD-L1 therapeutic antibodies
- Treatment with systemic immunostimulatory agents within 4 weeks
or 5 half-lives of the drug prior to randomization
- Treatment with systemic immunosuppressive medications
Exclusion Criteria Related to Chemotherapy:
- History of allergic reactions to cisplatin, carboplatin, or other platinum-containing compounds
- Patients with hearing impairment (cisplatin)
- Grade >= 2 peripheral neuropathy as defined by National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)
v4.0 criteria (cisplatin)
- Creatinine clearance (CRCL) =< 60 milliliter (mL)/minute (min) for cisplatin or < 45 mL/min for carboplatin |
Esclusioni specifiche per il cancro
• Pazienti che presentano mutazione sensibilizzante del gene EGFR o un oncogene di fusione di ALK
• Metastasi del SNC attive o non trattate come stabilito mediante valutazione con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (RMI) durante lo screening e con valutazioni radiografiche precedenti
• Compressione del midollo spinale non trattata in maniera definitiva chirurgicamente e/o con radiazioni o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza di malattia clinicamente stabile per >= 2 settimane prima della randomizzazione
• Malattia leptomeningea
• Dolore non controllato correlato al tumore
• Ipercalcemia non controllata o sintomatica (>1,5 mmol/l di calcio ionizzato o calcio > 12 mg/dl o calcio sierico corretto > limite superiore della norma)
• Tumori maligni diversi NSCLC nei 5 anni precedenti la randomizzazione
• Stato di espressione tumorale di PD-L1 noto da altri studi clinici
Esclusioni generali di carattere medico:
• Anamnesi di reazione allergica grave, reazione anafilattica o altra reazione di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine di fusione
• Anamnesi di determinata malattia autoimmune
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva
• Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione
• Patologia cardiovascolare significativa, ad esempio cardiopatia secondo la classificazione della New York Heart Association (Classe II o superiore), infarto miocardico nei 3 mesi precedenti la randomizzazione, aritmia instabile o angina instabile
Criteri di esclusione correlati ai farmaci e alla chemioterapia:
• Eventuali terapie antitumorali approvate, comprese chemioterapia o terapia ormonale nelle 3 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Precedente trattamento con agonisti del CD137 o terapie per il blocco dei checkpoint immunitari, anticorpi anti-PD-1 e anti-PD-L1 a scopo terapeutico
• Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici nelle 4 settimane o 5 emivite del farmaco precedenti la randomizzazione
• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici
Criteri di esclusione correlati alla chemioterapia:
• Anamnesi di reazioni allergiche a cisplatino, carboplatino o altri composti contenenti platino
• Pazienti con compromissione dell'udito (cisplatino)
• Neuropatia periferica di grado >= 2 definita in base ai Criteri Terminologici Comuni per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events - NCI CTCAE) v4.0 (cisplatino)
• Clearance della creatinina (CRCL) =< 60 millilitri (ml)/minuto (min) per cisplatino o < 45 ml/min per carboplatino
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Progression free survival as assessed by the investigator |
| 1. Sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 42 months |
| Fino a 42 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. ORR
2. Duration of Response
3. Overall Survival rate at years 1 and 2 landmark time-points
4. Time to deterioration in patient-reported lung cancer symptoms using each of the EORTC QLQ-C30 and the supplemental lung cancer module EORTC QLQ-LC13
5. change from baseline in patient-reported lung cancer symptoms (cough, dyspnea, or chest pain, whichever occurs first) with use of the SILC scale symptom score
6. Incidence, nature, and severity of adverse events graded according to the NCI CTCAE v4.0
7. Maximum observed serum atezo concentration after infusion (Arm A)
8. Minimum observed serum atezo concentration prior to infusion (Arm A)
9. Plasma concentrations for carboplatin or cisplatin (Arm A)
10. Plasma concentrations for pemetrexed (Arm A) |
1. ORR (tasso di risposta obiettiva)
2. Durata della risposta
3. Tasso di sopravvivenza globale a 1 e 2 anni come punti di riferimento
4. Tempo al peggioramento dei sintomi dovuti al carcinoma polmonare riferiti dal paziente utilizzando le sottoscale dei sintomi
EORTC QLQ-C30 e nel modulo supplementare per il tumore al polmone EORTC QLQ-LC13
5. Cambiamento rispetto al baseline dei sintomi dovuti al carcinoma polmonare riferiti dal paziente (tosse, dispnea o dolore toracico, a seconda dell’evento che si verifica per primo) utilizzando il punteggio di gravità dei sintomi della scala SILC
6. Incidenza, natura e gravità degli eventi avversi, classificati secondo i NCI CTCAE v4.0
7. Concentrazione massima di atezolizumab osservata nel siero dopo l'infusione (Braccio A)
8. Concentrazione minima di atezolizumab osservata nel siero prima dell'infusione (Braccio A)
9. Concentrazioni plasmatiche di carboplatino o cisplatino (Braccio A)
10. Concentrazioni plasmatiche di pemetrexed (Braccio A)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-2. Up to 42 months
3. At 1 and 2 years
4-6. Up to 42 months
7-8. C1D1, C2D1, C3D1, C4D1, C8D1, C16D1, after C16 every eighth cycle D1, at treatment discontinuation, 120 (+/-30) days after last dose of
atezolizumab
9-10. C1D1, C3D1 |
1-2: fino a 42 mesi
3: a 1 e 2 anni
4-6: fino a 42 mesi
7-8: C1D1, C2D1, C3D1, C4D1, C8D1, C16D1, dopo il C16: D1 di ogni ottavo ciclo, alla discontinuazione del trattamento, 120 (+/- 30) giorni dopo l'ultima dose di atezolizumab
9-10: C1D1, C3D1 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 152 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Chile |
| China |
| Hong Kong |
| Israel |
| Malaysia |
| Peru |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| France |
| Hungary |
| Italy |
| Latvia |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Slovakia |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of this study will occur when all of the following criteria have been met:
• The required number of deaths for the final analysis of OS has been observed among patients enrolled during the global enrollment phase (see Section 6.8.1).
• The required number of deaths for the final analysis of OS in the China subpopulation has been observed (see Section 6.9)
• The last patient has been enrolled in the study (i.e., global enrollment phase plus the China extension phase) |
La fine di questo studio si verificherà quando tutti i criteri siano stati soddisfatti:
• Il n° di decessi richiesto per l'analisi finale di sopravvivenza globale (OS) è stato osservato tra i pazienti arruolati durante la fase di arruolamento globale (Sezione 6.8.1).
• È stato osservato il numero di decessi richiesto per l'analisi finale di sopravvivenza globale (OS) nella sottopopolazione della Cina (Sezione 6.9)
• L'ultimo paziente è stato arruolato nello studio |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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