E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Cronic Anal fissure (CAF)
The underlying pathogenesis of chronic anal fissure involves initial local trauma (generally caused by hard stools), resulting in a wound, internal anal sphincter spasm and reduced blood flow to the anal mucosa. The last two factors contribute to the appearance of an ulcer that does not heal, given that perfusion is inversely correlated with anal pressure. |
La fisura anal crónica (FAC)
La patogénesis subyacente de la fisura anal crónica implica un trauma inicial local (generalmente causado por heces duras), dando como resultado un fisura, espasmo en el esfínter interno anal y reducción del flujo sanguíneo en la mucosa anal. Los últimos dos factores contribuyen a la aparición de una úlcera que se cura, y por lo tanto esa perfusión está inversamente correlacionada con la presión anal. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic anal fissure |
La fisura anal crónica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10071195 |
E.1.2 | Term | Chronic anal fissure |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The main objective of this clinical trial is to assess the relative efficacy of the DTZ 2% cutaneous paste compared to placebo, in the treatment of chronic anal fissure (CAF), for up to 12 weeks. |
El objetivo principal de este ensayo clínico es evaluar la eficacia relativa de la pasta cutánea de DTZ al 2 % en comparación con placebo en el tratamiento de la fisura anal crónica (FAC) durante 12 semanas. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives include the comparison between the two treatment arms of:
a) cure rate within 8 weeks of treatment;
b) cure rate within 4 weeks of treatment;
c) improvement of symptoms (pain) at 4, 8 and 12 weeks of treatment;
d) tolerability within 12 weeks of treatment;
e) assessment of CAF relapse rate during a 24-week follow up period (for cured patients). |
Los objetivos secundarios consisten en comparar entre los dos grupos de tratamiento:
a) la tasa de curación tras 8 semanas de tratamiento
b) la tasa de curación tras 4 semanas de tratamiento
c) la mejoría de los síntomas (dolor) a las 4, 8 y 12 semanas de tratamiento
d) la tolerabilidad tras 12 semanas de tratamiento
e) la tasa de recidivas de la FAC durante un periodo de seguimiento de 24 semanas (para los pacientes curados) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients aged 18 years old or above;
2. Diagnosis of idiopathic chronic anal fissure unresponsive to previous therapy;
3. Patient able to comply with the study protocol as per investigator criteria;
4. Signed and dated informed consent by the patient or his/her representative/witness (as per applicable law);
5. Absence of any exclusion criterion. |
1. Pacientes a partir de 18 años de edad
2. Diagnóstico de fisura anal crónica idiopática sin respuesta al tratamiento recibido anteriormente
3. Pacientes con capacidad para cumplir el protocolo del estudio a criterio del investigador
4. Consentimiento informado fechado y firmado por el o la paciente o por su representante/testigo (según la legislación aplicable)
5. Ausencia de criterios de exclusión. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient presenting with any of the clinical conditions mentioned below:
a. Anal fissure lacking features for chronicity;
b. Cured anal fissure;
c. Infected chronic anal fissure;
d. Multiple fissures;
e. Fissure with irregular margins;
f. Fissure at locations other than the midline;
g. Fissure unassociated to sphincter spasm;
2. Patients with fecal incontinence, rectocele, rectal prolapse or fibrotic anal stenosis;
3. Patients with prior anal surgery;
4. Patients treated with botulinum toxin less than 6 months prior to enrolment;
5. Patients with chronic anal fissure secondary to other disorders such as chronic inflammatory bowel disease, intestinal tuberculosis, anal or peri-anal cancer, anal fistula, sexually transmitted diseases, anal or peri-anal sepsis;
6. Patients with malignant diseases and a life expectancy of less than 1 year or patients undergoing chemo- or radiotherapy less than 6 months prior to enrolment;
7. Patients with clinically significant cardiovascular disorder, namely New York Heart Association (NYHA) class III and IV heart failure, atrial fibrillation caused by Wolff-Parkinson-White or Lown-Ganong-Levine syndromes, second and third degree atrioventricular block or sinoatrial node disease (except in the presence of a functioning artificial ventricular pacemaker), myocardial infarction with an ejection fraction below 0.40, ventricular tachycardia, severe bradycardia (lower than or equal to 40 beats per minute) or severe aortic stenosis.
8. Patients with orthostatic (postural) hypotension or severe hypotension (systolic blood pressure below 90 mmHg).
9. Patients with respiratory insufficiency and need for long term oxygen therapy or home ventilation;
10. Patients with clinically significant renal failure;
11. Patients with known human immunodeficiency virus (HIV) infection;
12. Patients with known neuromuscular disease;
13. Pregnant or lactating patients;
14. Women of childbearing potential who are sexually active and who do not use an effective contraceptive method.
15. Patients with any changes in the previous 12 weeks to oral, sublingual ,intravenous or intra-muscular therapy with vasodilators (beta blockers, nitrates, calcium antagonists, phosphodiesterase 4 inhibitors) or muscle relaxants;(for example infusion of dantroleno).
16. Use of glyceryl trinitrate (GTN) ointment for 7 days (continuous or not) in the 4 weeks prior to signing the informed consent form (ICF).
17. Previous treatment with diltiazem hydrochloride cutaneous formulations or any other topical calcium channel blockers in the 8 weeks before randomization.
18. Patients who used an analgesic, anesthetic, cicatrizant, other topical vasodilators, corticosteroid, vitamins A or E, or any other active substances that might be active in anal mucosa regeneration, less than 3 days before.
19. History of hypersensitivity or intolerance to any of the investigational medicinal products, or to their active substances or excipients, or to similar drugs;
20. Patients with clotting disorders;unless the patients are taking anticoagulants drugs and the investigator considers that the International Normalized Ratio (INR) is adequate and stable.
21. Any known abnormal clinical or laboratory change that, as per the investigator, might interfere with the safety or efficacy assessment or any study procedure;
22. Patients who have participated in another clinical trial less than one month prior to enrolment or who are still involved in another trial. |
1. Paciente con alguno de los cuadros clínicos siguientes:
a. Fisura anal que no cumpla los criterios de cronicidad
b. Fisura anal curada
c. Fisura anal crónica infectada
d. Fisuras múltiples
e. Fisura con bordes irregulares
f. Fisuras no localizadas en la línea media
g. Fisura no asociada al espasmo del esfínter.
2. Pacientes con incontinencia fecal, rectocele, prolapso rectal o estenosis anal fibrótica
3. Pacientes sometidos a una cirugía anal previa
4. Pacientes tratados con toxina botulínica en los 6 meses previos a la inclusión
5. Pacientes con fisura anal crónica secundaria a otras enfermedades como enfermedad inflamatoria intestinal crónica, tuberculosis intestinal, cáncer anal o perianal, fístula anal, enfermedades venéreas, sepsis anal o perianal
6. Pacientes con enfermedades malignas con una esperanza de vida inferior a 1 año o sometidos a quimioterapia y/o radioterapia en los 6 meses previos a la inclusión
7. Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como insuficiencia cardíaca de clases III y IV de la NYHA (New York Heart Association), fibrilación auricular causada por síndromes, segundo y tercer grado de bloqueo auriculoventricular o enfermedad del nódulo sinusal (excepto en la presencia de un marcapasos ventricular artificial en funcionamiento) de Wolff-Parkinson-White o Lown-Ganong-Levine, el infarto de miocardio con fracción de eyección por debajo de 0,40, ventricular taquicardia, bradicardia grave (menor que o igual a 40 latidos por minuto) o estenosis aórtica severa.
8. Pacientes con hipotensión ortostática (postural) ó hipotensión grave (presión arterial sistólica inferior a 90 mmHg).
9. Pacientes con insuficiencia respiratoria y necesidad de oxigenoterapia de larga duración o ventilación en el domicilio
10. Pacientes con insuficiencia renal clínicamente significativa
11. Pacientes con infección conocida por el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana)
12. Pacientes con enfermedad neuromuscular conocida
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
14. Mujeres fértiles y con una vida sexual activa que no utilicen un método anticonceptivo eficaz. Se consideran métodos anticonceptivos eficaces: dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino (SIU) anticonceptivos orales, anticonceptivos inyectables, implantes anticonceptivos, anticonceptivos transdérmicos, anticonceptivos intravaginales. esterilización quirúrgica de la pareja (vasectomía con recuento negativo de espermatozoides y en una relación monogámica). En caso de que se utilicen métodos de barrera, se considera eficaz la doble protección (preservativos, espermicidas, diafragmas y similares).
15. Pacientes en los que se haya cambiado, en las últimas 12 semanas, el tratamiento oral, sublingual , intravenoso o intramuscular con vasodilatadores (?-bloqueantes, nitratos, antagonistas del calcio, inhibidores de las fosfodiesterasas de tipo 4) o miorrelajantes (por ejemplo infusion de dantroleno)
16. Uso de pomada de trinitrato de glicerilo (TNG) durante 7 días (de forma continua o no) en las 4 semanas previas a la firma del formulario de consentimiento informado (FCI)
17. Tratamiento previo con formulaciones cutáneas de hidrocloruro de diltiazem o cualquier otro antagonista del calcio de uso tópico en las 8 semanas previas a la aleatorización
18. Pacientes que hayan utilizado analgésicos, anestésicos, cicatrizantes, otros vasodilatadores tópicos, corticoesteroides, vitaminas A o E, o cualquier principio activo con actividad regeneradora de la mucosa anal, en los últimos 3 días
19. Antecedentes de hipersensibilidad o intolerancia a alguno de los medicamentos en investigación, o a los principios activos o excipientes que los componen, o a fármacos análogos
20. Pacientes con trastornos de la coagulación, a menos que los pacientes estén tomando fármacos anticoagulantes y el investigador considere que la Relación Normalizada Internacional (INR) es adecuada y estable
21. Cualquier alteración clínica o de laboratorio anómala conocida que a criterio del investigador pueda interferir en la evaluación de la seguridad y la eficacia o en cualquier procedimiento del estudio
22. Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico menos de un mes antes de la inclusión o que estén participando en otro ensayo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
For the treatment part of the trial:
- Proportion of patients for which CAF cure (defined as complete closing (anal fissure extension and depth equal to zero (0) mm) evaluated through physical examination and complete re-epithelialization of anal fissure observed in the anoscopy) was observed during the 12 week treatment period |
Para la parte de tratamiento del ensayo:
- Proporción de pacientes en los que se observó la curación de la FAC definida como el cierre completo de la fisura anal (anal fissure extension and depth equal to zero (0) mm extensión y profundidad de la fissura anal y profundidad igual a cero (0) mm) observado en la exploración física y la re-epitelización completa de la fisura anal observada en ela anoscopia observado durante el período de tratamiento de 12 semanas |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For the double blind part of the trial: 12 weeks of treatment (V2, V3, and V4) |
Para la parte con doble ciego del ensayo: tratamiento de 12 semanas (V2, V3, y V4) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Proportion of patients for which cure of the CAF was observed until the 8th week of treatment (cured on visit 2 or 3 - V2 or V3);
2. Proportion of patients for which cure of the CAF was observed until the 4th week of treatment (cured on visit 2 - V2 );
3. Symptomatic improvement of pain triggered by defecation vs. baseline assessed as variation in millimeters, using a visual analogue scale (VAS) for pain applied on the 12th week of treatment (visit 4 - V4);
4. Symptomatic improvement of pain triggered by defecation assessed as variation in millimeters, using a visual analogue scale (VAS) for pain applied on the 8th week of treatment (visit 3 - V3);
5. Symptomatic improvement of pain triggered by defecation assessed as variation in millimeters, using a visual analogue scale (VAS) for pain applied on the 4th week of treatment (visit 2 - V2);
For the follow up period:
-For patients who complete the 24 week follow up phase, proportion of
patients with fissure relapse during a 24-week follow up period after
treatment withdrawal.(final visit VF)
Secondary safety endpoints:
No. of adverse events (AE) reported for each treatment arm during the treatment phase;
No. of serious and/or unexpected adverse reactions reported for each treatment arm during the treatment phase. |
1. Proporción de pacientes en los que se observó la curación de la FAC hasta la 8ª semana de tratamiento (curación en la visita 2 o 3 - V2 o V3)
2. Proporción de pacientes en los que se observó la curación de la FAC hasta la 4ª semana de tratamiento (curación en la visita 2 - V2 )
3.Mejoría sintomática del dolor respecto provocado al defecar según la variación en milímetros, utilizando una escala visual analógica (EVA) de dolor aplicada en la 12ª semana de tratamiento (visita 4 - V4)
4. Mejoría sintomática del dolor provocado al defecar evaluada según la variación en milímetros, utilizando una escala visual analógica (EVA) de dolor aplicada en la 8.ª semana de tratamiento (visita 3 - V3)
5. Mejoría sintomática del dolor provocado al defecar evaluada según la variación en milímetros, utilizando una escala visual analógica (EVA) de dolor aplicada en la 4.ª semana de tratamiento (visita 2 -V2)
Para la fase de seguimiento:
Para los pacientes que completaron la fase de seguimiento de 24 semanas, proporción de pacientes con recidiva de la fisura durante un período de seguimiento de 24 semanas tras la interrupción del tratamiento.(Visita Final VF)
Criterios secundarios de seguridad:
N.º de acontecimientos adversos (AA) notificados en cada uno de los grupos de tratamiento durante la fase de tratamiento
N.º de reacciones adversas graves y/o inesperadas notificadas en cada uno de los grupos de tratamiento durante la fase de tratamiento |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1 - Visit 2 and 3 - 8th week of treatment.
2- V2 - 4th week of treatment
3 - V4 - 12th week of treatment
4- V3 - 8th week of treatment
5- V2 - 4th week of treatment
For follow up endopint - Final visit
Safety endpoints: total duration of the study. |
1 - Visita 2 y 3 - 8ª semana de tratamiento
2- V2 - 4ª semana de tratamiento
3 - V4 - 12ª semana de tratamiento
4- V3 - 8ª semana de tratamiento
5- V2 - 4ª semana de tratamiento
Para el criterio de valoración de la fase de seguimiento - Visita final.
Criterios de seguridad: duración total del estudio. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Ultima visita ultimo paciente (UVUP) |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |