| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Central Nervous System (CNS) Tumors |
| Tumores fuera del sistema nervioso central (SNC). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Tumors that can be injected and do not occur in the brain or spinal cord |
| Tumores que pueden ser tratados con inyección directa y no se producen en médula espinal o cerebro. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065147 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the safety and tolerability of talimogene laherparepvec, as assessed by incidence of dose-limiting toxicities (DLT), in pediatric subjects with advanced non central nervous system (CNS) tumors that are amenable to direct injection. |
| Determinar la seguridad y tolerabilidad de talimogene laherparepvec, evaluadas mediante la incidencia de toxicidades limitantes de la dosis (TLD), en sujetos pediátricos con tumores avanzados fuera del sistema nervioso central (SNC) que son tratables con inyección directa. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the anti-tumor activity of talimogene laherparepvec, as assessed by overall response rate (ORR), duration of response (DOR), time to response (TTR), time to progression (TTP), progression-free survival (PFS) using immune-related response criteria simulating Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST 1.1) (modified Immune-related Response Criteria Simulating Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [irRC-RECIST]), and overall survival (OS).
• To evaluate the association between granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) receptors/subunits in archival tumor tissue and clinical outcomes (safety endpoints and efficacy endpoints such as ORR, DOR, TTR, TTP, PFS, and OS). |
-Evaluar la actividad antitumoral de talimogene laherparepvec, valorada mediante la tasa de respuesta global (TRO), la duración de la respuesta (DR), el tiempo hasta la respuesta (THR), el tiempo hasta la progresión (THP), la supervivencia libre de progresión (SLP) con el uso de criterios de respuesta relacionados con la inmunidad que simulan los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1) (criterios de respuesta relacionados con la inmunidad modificados que simulan los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos [irRC-RECIST]) y la supervivencia global (SG).
-Evaluar la asociación entre los receptores/subunidades del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en tejido tumoral archivado y los resultados clínicos (variables de seguridad y eficacia como TRO, DR, THR, THP, SLP y SG).
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Subjects must be 0 to < 18 years of age at the time of informed consent/assent.
•Subjects must have local HSV-1 serostatus with measurable or non-measurable disease.
•Subject must have histologically or cytologically confirmed non-CNS solid tumor that recurred after standard therapy (or for which there is no standard therapy).
•The subject must be a candidate for intralesional therapy and have Karnofsky performance status of ≥ 70% for subjects 12 to < 18 years of age or Lansky play scale of ≤ 70% for children 0 to < 12 years of age.
•Subjects must have a life expectancy of > 4 months from date of enrollment and adequate organ function.
•Female subjects of childbearing potential must have a negative pregnancy test.
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-Sujetos masculinos o femeninos de entre 0 y < 18 años en el momento deproporcionar el consentimiento informado/asentimiento.
-Debe estar dispuesto a someterse a la determinación local del estado serológico del VHS-1 en un período de 28 días antes de la inclusión.
-Presencia de enfermedad medible o no medible
-Tumor sólido fuera del SNC confirmado histológica o citológicamente que recurrió después del tratamiento estándar, o para el cual no haya un tratamiento estándar disponible
-El sujeto debe ser candidato a recibir una inyección intralesional definido como uno o más de los siguientes:
•Al menos 1 lesión inyectable ≥ 10 mm en el diámetro más largo.
•Múltiples lesiones inyectables que en conjunto tienen un diámetro más largo de ≥ 10 mm.
-Estado funcional:
•Karnofsky ≥ 70% en niños de 12 a < 18 años de edad.
•Escala de Lansky ≥ 70% en niños de 0 a < 12 años de edad.
-Esperanza de vida > 4 meses desde la fecha de inclusión.
-Función orgánica adecuada
-Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo en suero u orina con resultado negativo realizada 72 horas antes de la administración. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se deberá realizar una prueba sérica de embarazo.
-Para criterios de inclusión adicionales ver protocolo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Diagnosis of leukemia, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's disease, or other hematologic malignancy
•Radiotherapy to the bone marrow within a period of time (see definition in protocol)
•Primary ocular or mucosal melanoma
•History or evidence of giant congenital melanocytic nevi, dysplastic nevis syndrome or xeroderma pigmentosum
•History of other malignancy within the past 5 years (see protocol for exception)
•History or evidence of active autoimmune disease that requires systemic treatment (see protocol for description)
•Evidence of clinically significant immunosuppression (see protocol for examples)
•Active herpetic skin lesions or prior complications of herpetic infection
•Prior treatment with talimogene laherparepvec or any other oncolytic virus or with a tumor vaccine
-Requires intermittent or chronic treatment with an antiherpetic drug (eg, acyclovir), other than intermittent topical use
•Prior chemotherapy, radiotherapy, or biological cancer therapy (see definition in protocol)
•Currently receiving or recently received treatment in another investigational device or drug study (see definition in protocol).
•Major surgery ≤ 28 days prior to enrollment
•Expected to require other cancer therapy while on study with the exception of local palliative radiation treatment
•Has acute or chronic active hepatitis B virus or hepatitis C virus infection or received treatment with nucleotide analogs (see definition in protocol)
•Known or suspected human immunodeficiency virus (HIV) infection
•Received live vaccine within 28 days prior to enrollment
•No antiplatelet or anticoagulation medications allowed within 7 days prior to talimogene laherparepvec injection except low-dose heparin needed to maintain venous catheter patency
•Female subject is pregnant or breast-feeding, or planning to become pregnant during study treatment and through 3 months after the last dose of talimogene laherparepvec
•Female subject of childbearing potential who is unwilling to use acceptable method(s) of effective contraception during study treatment and through 3 months after the last dose of talimogene laherparepvec.
•Sexually active subjects and their partners unwilling to use a male or female latex condom to avoid potential viral transmission during sexual contact while on treatment and within 30 days after treatment with talimogene laherparepvec
•Subject has known sensitivity to any of the products or components to be administered during dosing
•Subject likely to not be available to complete all protocol-required study visits or procedures, and/or to comply with all required study procedures to the best of the subject and investigator's knowledge
•History or evidence of any psychiatric disorder, substance abuse or any other clinically significant disorder, condition or disease (see protocol definition)
•Subject who is unwilling to minimize exposure with his/her blood or other body fluids to individuals who are at higher risks for HSV-1 induced complications (see protocol definition)
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-Diagnóstico de leucemia, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin u otra neoplasia maligna hematológica.
-Radioterapia en la médula ósea en las 6 semanas previas a la inclusión O en los 3 meses anteriores a la inclusión si se recibió radioterapia previa en el eje craneoespinal o al menos el 60% de la pelvis; en un período de 2 semanas antes de la inclusión si se recibió radioterapia paliativa local.
-Tumor del SNC o metástasis cerebrales clínicamente activas.
-Melanoma ocular o mucoso primario.
-Antecedentes o evidencia de nevus melanocítico congénito gigante, síndrome de nevus displásico o xerodermia pigmentosa.
-Antecedentes de otros tumores malignos en los últimos 5 años, con la excepción siguiente:
a.Tumor maligno tratado con intención curativa, sin presencia de enfermedad activa confirmada, que no haya recibido quimioterapia durante > 5 años antes de la inclusión y que el médico tratante considere de bajo riesgo de recurrencia.
-Antecedentes o evidencia indicativa de una enfermedad autoinmunitaria activa que requiere tratamiento sistémico (es decir, con el empleo de fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). El tratamiento sustitutivo (p. ej., tiroxina, insulina, o tratamiento sustitutivo fisiológico con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
-Evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa como las siguientes:
a.Estado de inmunodeficiencia primaria como la inmunodeficiencia combinada grave.
b.Infección oportunista concurrente.
c.Estar recibiendo terapia inmunosupresora sistémica (> 2 semanas antes de la inclusión), incluyendo dosis orales de esteroides (con excepción del tratamiento sustitutivo fisiológico de mantenimiento). Los sujetos que requieran el uso intermitente de esteroides para la inhalación o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio.
-Lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas por infección herpética (p. ej., queratitis o encefalitis herpética).
-Tratamiento previo con talimogene laherparepvec o cualquier otro virus oncolítico.
-Tratamiento previo con una vacuna tumoral.
-Requerir tratamiento intermitente o crónico con un fármaco antiherpético (p. ej., aciclovir) que no sea el uso tópico intermitente.
-Antecedentes de uso de quimioterapia, radioterapia o tratamiento biológico para el cáncer en los 28 días previos a la inclusión o no haberse recuperado de un acontecimiento adverso de grado 1 o mayor de los criterios terminológicos comunes de acontecimientos adversos (CTCAE) causado por el tratamiento del cáncer administrado más de 28 días antes de la inclusión.
-Estar recibiendo actualmente tratamiento en otro estudio de un fármaco o producto sanitario en investigación o que hayan transcurrido menos de 28 días desde el fin del tratamiento en otro estudio de un fármaco o producto sanitario en investigación. Están excluidos otros procedimientos experimentales durante la participación en este estudio.
-Cirugía mayor ≤ 28 días antes de la inclusión.
-Se prevé la necesidad de otro tratamiento anticanceroso durante el estudio, exceptuando el tratamiento de radioterapia paliativa local.
-El paciente presenta una infección aguda o crónica activa por el virus de la hepatitis B o de la hepatitis C o ha recibido tratamiento con análogos de nucleótidos como los empleados en el tratamiento del virus de la hepatitis B (por ejemplo, lamivudina, adefovir, tenofovir, telbivudina y entecavir), ribavirina o interferón alfa en las 12 semanas previas al inicio del tratamiento en estudio.
-Se sabe o se sospecha que tiene una infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
-Haber recibido vacunas con microorganismos vivos durante los 28 días previos a la inclusión.
-No se permiten las medicaciones antiplaquetarias o anticoagulantes en un período de 7 días antes de la inyección de talimogene laherparepvec, excepto la heparina a dosis bajas necesaria para mantener la permeabilidad del catéter venoso.
-Mujer embarazada o en período de lactancia, o que tiene previsto quedarse embarazada durante el tratamiento en estudio y hasta 3 meses después de la última dosis de talimogene laherparepvec.
-Mujer en edad fértil que no desee utilizar métodos anticonceptivos eficaces que sean aceptables durante el tratamiento del estudio y durante 3 meses después de la última dosis de talimogene laherparepvec. Nota: los métodos anticonceptivos eficaces y aceptables se definen en el formulario de consentimiento informado/asentimiento. Cuando las leyes y normativas locales lo requieran, puede que se describan requisitos de anticoncepción adicionales específicos del país en un suplemento del protocolo específico de cada país al final del apartado de apéndices del protocolo.
-Para criterios de exclusión adicionales ver protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Subject incidence of DLT |
| Incidencia en los sujetos de TLD. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis will occur when the last DLT evaluable subject is enrolled and completes the DLT evaluation period. |
| El análisis principal se producirá cuando el último sujeto evaluable respecto a la TLD haya sido incluido y haya completado el periodo de evaluación de la TLD. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| ORR, DOR, TTR, TTP, PFS, and OS will be summarized in the overall population |
-TRO, DR, THR, THP y SLP con el uso de los criterios irRC-RECIST modificados.
-SG.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Asessed during the Primary Analysis and updated during the Final Analysis |
| Evaluado durante el análisis principal y actualizado durante el análisis final. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose De-Escalation |
| de-escalado de dosis |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Switzerland |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The time when the last subject is assessed or receives an intervention for evaluation in the study. The end of study will occur when the last subject discontinues talimogene laherparepvec and has had the opportunity to complete both the safety follow-up visit and the long-term follow-up. |
Se define como el momento en que el último sujeto se evalúa o recibe una intervención con la intención de recopilar los últimos datos para el análisis principal.
El fin del estudio se producirá cuando el último sujeto interrumpa el tratamiento con talimogene laherparepvec y haya tenido la oportunidad de completar la visita de seguimiento de seguridad y el seguimiento a largo plazo.
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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