| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Previously untreated locally advanced or metastaticcolorectal cancer |
cáncer colorrectal localmente avanzado o
metastásico no tratado previamente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| colorectal cancer |
| cáncer colorrectal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052358 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061451 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this trial is to evaluate the safety and tolerability of BI 695502 in combination with leucovorin/5-fluorouracil/oxaliplatin (mFOLFOX6) and as maintenance therapy (when applicable). |
| El objetivo principal de este ensayo es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de BI 695502 en combinación con leucovorina/5-fluorouracilo/oxaliplatino (mFOLFOX6) y como tratamiento de mantenimiento (cuando proceda). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives:
To evaluate the following efficacy parameters: Progression-free survival (PFS), objective response rate (proportion of patients with complete response [CR] plus partial response [PR]), overall survival (OS), duration of response (DOR), time
to progression (TTP).
Further objectives:
To evaluate the pharmacokinetics (PK) of BI 695502 and its correlation with antidrug antibodies (ADAs)/neutralizing antidrug antibodies (nADAs) in colorectal cancer patients
To evaluate the presence of ADAs and nADAs. |
Objetivos secundarios:
? Evaluar los siguientes parámetros de la eficacia: Supervivencia sin progresión (SSP), tasa de respuesta objetiva (proporción de pacientes con respuesta completa [RC] más respuesta parcial [RP]), supervivencia general (SG), duración de la respuesta (DR), tiempo hasta la progresión (TTP).
Otros objetivos:
? Evaluar la farmacocinética (FC) de BI 695502 y su correlación con los anticuerpos antifármaco (AAF)/anticuerpos antifármaco neutralizantes (AAFn) en pacientes con cáncer colorrectal
? Evaluar la presencia de AAF y AAFn. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males and females aged ?18 years (for Japan only: Age ?20 years at Visit 1) with histologically confirmed mCRC.
2. All patients must sign and date an Informed Consent Form consistent with ICH GCP guidelines and local legislation prior to participation in the trial (i.e., prior to any trial procedures, which include medication washout and restrictions) and be willing tofollow the CTP.
3. Locally advanced or metastatic disease not amenable to surgical curative treatment and eligible to receive therapy with mFOLFOX6 + bevacizumab.
4. At least one measurable lesion according to RECIST 1.1.
5. ECOG PS 0 or 1.
6. Adequate hepatic, renal and bone marrow function:
a. Serum creatinine ?1.5 x upper limit of normal (ULN) or a creatinine clearance of ?50 mL/min calculated by Cockcroft-Gault formula.
b. Absolute neutrophil count >1.5 x109/L.
c. Platelet count >100 x109/L.
d. Hemoglobin ?9 g/dL (without transfusion within 2 weeks prior to randomization).
e. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ?2.5 x ULN. If liver metastases are present, ALT or AST ?5 x ULN.
f. Alkaline phosphatase ?2.5 x ULN (?5 x ULN in the presence of hepatic and/or bone metastases).
g. Serum bilirubin ?1.5 x ULN, except in the case of known Gilbert's Syndrome.
h. International normalized ratio (INR) and partial thromboplastin time (PTT) within normal limits.
i. Proteinuria <2 g in 24 hours or an equivalent protein/creatinine ratio of <2000 mg/g creatinine (or <226.0 mg/mmol creatinine)
7. Life expectancy ?12 months based on clinical judgment.
8. For participants of reproductive potential (males and females), use of a medically acceptable method of contraception during the trial, i.e., a combination of two forms of effective contraception (defined as hormonal contraception, intrauterine device,condom with spermicide, etc). All subjects (males and females of childbearing potential) must also agree to use an acceptable method of contraception (see above) for 6 months following completion or discontinuation from the trial medication. Females will be defined as of childbearing potential if they have not undergone a permanent contraceptive operation or they are not postmenopausal. Permanent contraceptive operation is defined as: hysterectomy, hysterosalpingectomy, or bilateral oophorectomy. The status of a female should be considered as postmenopausal when she has not had a period for 12 consecutive months without an alternative medical cause. |
1. Hombres y mujeres de edad ? 18 años (solo para Japón:edad ? 20 años en la visita 1) con CCRm confirmado histológicamente.
2. Antes de participar en el ensayo (es decir, antes de la realización de cualquier procedimiento del ensayo, incluido el reposo farmacológico y cualquier restricción de medicación), todos los pacientes deben mostrarse dispuestos a seguir el protocolo del ensayo clínico y firmar y fechar un formulario de consentimiento informado que cumpla con las directrices de BPC de la ICH y la legislación local.
3. Enfermedad localmente avanzada o metastásica no susceptible de tratamiento curativo quirúrgico y apta para recibir tratamiento con mFOLFOX6 + bevacizumab.
4. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1.
5. EG ECOG de 0 o 1.
6. Función hepática, renal y de la médula ósea adecuadas:
a. Creatinina sérica ? 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) o un aclaramiento de creatinina ? 50 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.
b. Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 109/l.
c. Recuento de plaquetas > 100 x 109/l.
d. Hemoglobina ? 9 g/dl (sin transfusión en las 2 semanas anteriores a la aleatorización).
e. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ? 2,5 x LSN.Si hay metástasis hepáticas presentes, ALT o AST ? 5 x LSN.
f. Alcalina fosfatasa ? 2,5 x LSN (? 5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas u óseas).
g. Bilirrubina sérica ? 1,5 x LSN, salvo en el caso de síndrome de Gilbert conocido.
h. Índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) dentro de los límites normales.
i. Proteinuria < 2 g en 24 horas o un cociente de proteína/creatinina equivalente de < 2000 mg/g de creatinina (o < 226,0 mg/mmol de creatinina).
7. Esperanza de vida ? 12 meses según el juicio clínico.
8. Para participantes en edad fértil (hombres y mujeres), el uso durante todo el ensayo de un método anticonceptivo aceptable desde el punto de vista médico, esto es, una combinación de dos métodos anticonceptivos eficaces (definidos como anticonceptivo hormonal, dispositivo intrauterino, preservativo con espermicida, etc.). Todos los pacientes (hombres y mujeres en edad fértil) deberán asimismo comprometerse a utilizar un método anticonceptivo aceptable (véase arriba) durante un periodo de 6 meses tras la finalización o la interrupción de la medicación del ensayo. Las mujeres se considerarán en edad fértil si no se han sometido a ninguna intervención quirúrgica anticonceptiva permanente o si no son posmenopáusicas. La intervención quirúrgica anticonceptiva permanente se define como: histerectomía, histerosalpingectomía u ooforectomía bilateral. El estado de la mujer deberá considerarse posmenopáusico cuando no haya tenido la menstruación durante 12 meses consecutivos sin una causa médica alternativa. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior systemic therapy for metastatic disease. Any adjuvant/neoadjuvant therapy must have been completed >12 months prior to screening.
2. Prior therapy with monoclonal antibodies or small molecule inhibitors against VEGF or VEGF receptors, including Avastin® or Avastin® biosimilars.
3. Previous malignancy other than CRC in the last 5 years except for basal cell cancer of the skin or pre-invasive cancer of the cervix.
4. Known or symptomatic brain metastasis.
5. Any unresolved toxicity > Common Toxicity Criteria Grade 1 (except alopecia) from previous anticancer therapy (including radiotherapy).
6. History or evidence of inherited bleeding diathesis or coagulopathy with the risk of bleeding.
7. A thrombotic or hemorrhagic event ?6 months prior to screening (includes hemoptysis, GI bleeding, hematemesis, central nervous system hemorrhage, epistaxis, vaginal bleeding, cerebral infarction, transient ischemic attacks, myocardial infarction, angina, and coronary artery disease).
8. History of myocardial infarction (?6 months prior to screening), unstable angina, New York Heart Association Grade II or greater, congestive heart failure, or serious cardiac arrhythmia requiring medication.
9. Current or recent (within 10 days of first dose of BI 695502) regular use of aspirin (>325 mg/day) or other non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) with anti-platelet activity or treatment with dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel and cilostazol.
10. Current treatment with oral, inhaled or topical corticosteroids; the dose must not exceed 10 mg/day prednisolone or equivalent. During the 4 weeks prior to Day 1, the dose must be stable.
11. Current or recent (within 10 days of first dose of BI 695502) use of full-dose oral or parenteral anticoagulants or other thrombolytic agents for therapeutic (as opposed to prophylactic) purposes, clinically serious (as judged by the Investigator) non-healing wounds, or incompletely healed bone fracture.
12. Patients who are expecting to receive any live vaccine or bacterial vaccinations during the trial, or receive one up to 3 months prior to the first dose of trial medication.
13. Patients with a history of poorly controlled hypertension or with resting blood pressure >150/100 mmHg in the presence or absence of a stable regimen of anti-hypertensive therapy
14. Any surgical procedure within 28 days of first dose of BI 695502 or anticipated elective surgery during the trial (see Table 4.2.2.1: 1 for details).
15. History of active gastroduodenal ulcer(s).
16. History of abdominal fistula as well as non-GI fistula, GI perforation or intra-abdominal abscess within 6 months prior to screening.
17. Active or chronic hepatitis B or C, ongoing human immunodeficiency virus (HIV) infection, or tuberculosis (TB) (see Section 5.3.3). Screening for HIV and TB to be performed according to local practice and local regulatory guidance.
18. Treatment in a clinical trial within 4 weeks prior to initiation of trial treatment. Patients who have received treatment with a drug that has not received regulatory approval for any indication within 4 weeks or a minimum of 5 half-lives, whichever is longer, of the initial dose of trial medication.
19. Patient considered unsuitable for inclusion by the Investigator (e.g., inability to understand and/or comply with study requirements or presence of any condition which, in the opinion of the Investigator, would not allow safe participation in the study).
20. Known hypersensitivity to the trial drug or its excipients.
21. Women who are pregnant, nursing, or who plan to become pregnant while in the trial. |
1. Tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica. Todo tratamiento adyuvante/neoadyuvante debe haber finalizado > 12 meses antes de la selección.
2. Tratamiento previo con anticuerpos monoclonales o inhibidores de molécula pequeña contra el VEGF o los receptores del VEGF, incluido Avastin® o biosimilares de Avastin®.
3. Neoplasia maligna previa distinta a CCR en los últimos 5 años, excepto cáncer basocelular de piel o cáncer preinvasor de cuello uterino.
4. Metástasis cerebral conocida o sintomática.
5. Cualquier toxicidad sin resolver de grado > 1 según los Criterios de Toxicidad Comunes (excepto alopecia), derivada de un tratamiento antineoplásico previo (incluida la radioterapia).
6. Antecedentes o evidencias de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía con riesgo de hemorragia.
7. Un episodio trombótico o hemorrágico ? 6 meses antes de la selección (lo que incluye hemoptisis, hemorragia GI, hematemesis, hemorragia del sistema nervioso central, epistaxis, hemorragia vaginal, infarto cerebral, accidentes isquémicos transitorios, infarto de miocardio, angina y arteriopatía coronaria).
8. Antecedentes de infarto de miocardio (? 6 meses antes de la selección), angina inestable, grado II o mayor según la New York Heart Association, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmia cardíaca grave que requiere medicación.
9. Uso habitual actual o reciente (en los 10 días anteriores a la primera dosis de BI 695502) de aspirina (> 325 mg/día) u otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) con actividad antiplaquetaria o tratamiento con dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol.
10. Tratamiento actual con corticoesteroides orales, inhalados o tópicos; la dosis no debe superar los 10 mg/día de prednisolona o equivalente. Durante las 4 semanas previas al día 1, la dosis debe ser estable.
11. Uso actual o reciente (en los 10 días anteriores a la primera dosis de BI 695502) de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales u otros agentes trombolíticos con fines terapéuticos (en oposición a profilácticos), heridas sin cicatrizar clínicamente graves (según el criterio del investigador) o fractura ósea que no se ha consolidado por completo.
12. Pacientes que tengan previsto recibir alguna vacuna atenuada o antibacteriana durante el ensayo o hasta 3 meses antes de la primera dosis de la medicación del ensayo.
13. Pacientes con antecedentes de hipertensión mal controlada o con tensión arterial en reposo > 150/100 mm Hg en presencia o ausencia de una pauta estable de tratamiento antihipertensivo
14. Cualquier intervención quirúrgica en los 28 días anteriores a la primera dosis de BI 695502 o cirugía programada prevista durante el ensayo (véase la tabla 4.2.2.1:1 para obtener más detalles).
15. Antecedentes de úlceras gastroduodenales activas.
16. Antecedentes de fístula abdominal, así como fístula no GI, perforación GI o absceso intraabdominal en los 6 meses previos a la selección.
17. Hepatitis B o C activa o crónica, infección en curso por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o tuberculosis (TB) (véase la sección 5.3.3).
Las pruebas de detección del VIH y TB se realizarán de acuerdo con la práctica y normativa locales.
18. Tratamiento en un ensayo clínico en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del ensayo. Pacientes que han recibido tratamiento con un fármaco que no ha recibido la aprobación de una agencia reguladora para ninguna indicación en las 4 semanas o un mínimo de 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la dosis inicial de medicación del ensayo.
19. Paciente que el investigador considera no apto para la inclusión (p. ej., es incapaz de comprender o cumplir los requisitos del estudio o presenta una afección que, en opinión del investigador, no permitiría una participación segura en el estudio).
20. Hipersensibilidad conocida al fármaco del ensayo o a sus excipientes.
21. Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que tienen la intención de quedarse embarazadas durante el ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary safety endpoint of the trial is patients with any of the following selected AEs:
- Anaphylactic reactions/hypersensitivity reactions/infusion-related reactions.
- Thromboembolic events: Arterial, Venous
- GI perforations
- Hypertension
- Proteinuria
- Pulmonary hemorrhage
- All hemorrhages and pulmonary hemorrhages
- Wound-healing complications including abscess and fistulas
- Posterior reversible encephalopathy syndrome
- Ovarian failure |
Criterio de valoración de la seguridad principal:
? Los siguientes acontecimientos adversos (AA) seleccionados:
o Reacciones relacionadas/reacciones de hipersensibilidad/reacciones relacionadas con la infusión
o Acontecimientos tromboembólicos:
? Arteriales
? Venosos
o Perforación gastrointestinal (GI)
o Hipertensión
o Proteinuria
o Hemorragia pulmonar
o Todas las hemorragias y hemorragias pulmonares
o Complicaciones de la cicatrización, incluidos abscesos y fístulas
o Síndrome de encefalopatía posterior reversible
o Insuficiencia ovárica |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| AEs may occur at any time |
| AAs pueden ocurrir en cualquier momento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints of the trial are:
- PFS is defined as the time from first administration of trial medication until disease progression as assessed by central imaging review according to RECIST 1.1 or death of any cause.
- Objective Response according to RECIST 1.1 as assessed by central imaging review.
- DOR defined as the time from first documented CR or PR until time of progression as assessed by central imaging review.
- TTP defined as the time from first administration of trial medication to the date of tumor progression as assessed by central imaging review.
- OS defined as the time from first administration of trial medication until death from any cause. |
Criterios secundarios de valoración de la eficacia:
- La SSP se define como el tiempo desde la primera administración de la medicación del ensayo hasta la progresión de la enfermedad según la evaluación de la revisión del laboratorio de diagnóstico por la imagen central según los RECIST 1.1 o hasta la muerte por cualquier causa.
- La respuesta objetiva según los RECIST 1.1 según la evaluación de la revisión del laboratorio de diagnóstico por la imagen central
- La DR definida como el tiempo desde la primera RC o RP documentada hasta el momento de la progresión según la evaluación de la revisión del laboratorio de diagnóstico por la imagen central.
- El TTP se define como el tiempo desde la primera administración de la medicación del ensayo hasta la fecha de la progresión del tumor, según la evaluación de la revisión del laboratorio de diagnóstico por la imagen central.
- La SG se define como el tiempo transcurrido desde la primera administración de la medicación del ensayo hasta la muerte por cualquier causa. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At every cycle |
| En cada ciclo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Inmunogenia |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 2 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Chile |
| Germany |
| Japan |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The trial will be closed when all enrolled and treated patients have either died, are lost to follow-up, have withdrawn consent, or for a maximum of 12 months after the last patient enrolled plus the 18-week SFU visit, whichever occurs earlier. |
| El ensayo se cerrará cuando todos los pacientes inscritos y tratados hayan muerto o se hayan perdido para el tratamiento, hayan retirado su consentimiento, o en un máximo de 12 meses después de la inscripción del último paciente más la visita de SS en la semana 18, lo que ocurra antes. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 20 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 20 |
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