Clinical Trial Results:
A placebo-controlled, double-blind, randomized trial to compare the effect of different doses of inclisiran given as single or multiple subcutaneous injections in subjects with high cardiovascular risk and elevated LDL-C.
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Summary
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EudraCT number |
2015-003772-74 |
Trial protocol |
GB DE NL |
Global end of trial date |
07 Jun 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
20 Feb 2019
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First version publication date |
20 Feb 2019
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
MDCO-PCS-15-01
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02597127 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Trial Name: ORION-1 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
The Medicines Company
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Sponsor organisation address |
8 Sylvan Way, Parsippany, United States, NJ 07054
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Public contact |
Global Health Science Center, The Medicines Company, +1 9732906000, medical.information@themedco.com
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Scientific contact |
Global Health Science Center, The Medicines Company, +1 9732906000, medical.information@themedco.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Jun 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Jun 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the effect of inclisiran treatment on low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels at Day 180.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice, and the principles of the Declaration of Helsinki, in addition to following the laws and regulations of the country or countries in which a study is conducted.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Dec 2015
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy, Safety | ||
Long term follow-up duration |
5 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 71
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 84
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 169
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 86
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 91
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Worldwide total number of subjects |
501
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EEA total number of subjects |
346
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
253
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From 65 to 84 years |
245
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85 years and over |
3
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
This study included male or female participants ≥18 years of age with a history of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) or ASCVD-risk equivalents or a >20% ten-year risk of a cardiovascular (CV) event assessed by Framingham Risk Score or equivalent and receiving maximum-tolerated lipid-lowering therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The study drug was blinded within each injection regimen: either 1 or 2 injections on Day 1 or a single injection on Day 1 and on Day 90. Study drug was prepared by the unblinded hospital pharmacist and was dispensed in a blinded syringe as randomized by the interactive web response system. Blinding was achieved by placing an over label on each unique syringe dispensed by the pharmacist, masking the color of the solution within because inclisiran could be visually distinguishable from placebo.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Single Dose | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 1 of 3 different doses (200 milligrams [mg], 300 mg, or 500 mg) of inclisiran or matching placebo on Day 1. These 4 groups received no further study drug or placebo. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Inclisiran
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
ALN-PCSSC
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
All eligible participants were randomized and received their first subcutaneous (SC) injection of inclisiran (200 mg, 300 mg, or 500 mg) on Day 1. The 500-mg dose was administered as 2 injections, 1 of 300 mg (1.5 milliliters [mL]) and 1 of 200 mg (1.0 mL) in 2 different injection sites. A volume of 1.5 mL was the maximum injection volume for a single injection site.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Saline (sterile, normal, 0.9%)
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Placebo was administered as an SC injection in an amount matched to the doses within the Single Dose Arm.
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Arm title
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Double Dose | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 1 of 3 different doses (100 mg, 200 mg, or 300 mg) of inclisiran or matching placebo on Day 1. These 4 groups then received a second dose on Day 90. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Inclisiran
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
ALN-PCSSC
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
All eligible participants were randomized and received their SC injections of inclisiran (100 mg, 200 mg, or 300 mg) on Days 1 and 90. A volume of 1.5 mL was the maximum injection volume for a single injection.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Saline (sterile, normal, 0.9%)
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Placebo was administered as an SC injection in an amount matched to the doses within the Double Dose Arm.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Single Dose
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Reporting group description |
Participants received 1 of 3 different doses (200 milligrams [mg], 300 mg, or 500 mg) of inclisiran or matching placebo on Day 1. These 4 groups received no further study drug or placebo. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Double Dose
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Reporting group description |
Participants received 1 of 3 different doses (100 mg, 200 mg, or 300 mg) of inclisiran or matching placebo on Day 1. These 4 groups then received a second dose on Day 90. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Intent-to-Treat (ITT) Population
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All participants randomized into the trial. Treatment classification was based on the randomized treatment. This population was used to assess the randomness of treatment allocation.
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Subject analysis set title |
Modified Intent-to-Treat (mITT) Population
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All randomized participants who received at least 1 dose of study drug and had both the baseline and the 180-day follow-up LDL-C assessment. Treatment classification was based on the randomized treatment. This was the primary population for analysis of the primary and secondary endpoints.
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Subject analysis set title |
Single Dose Placebo
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants received an SC injection of placebo (0.9% saline) in amounts matched to the doses administered in the Single Dose Arm.
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Subject analysis set title |
Single Dose 200 mg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants in this group received a 200-mg SC injection of inclisiran on Day 1 of the study.
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Subject analysis set title |
Single Dose 300 mg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants in this group received a 300-mg SC injection of inclisiran on Day 1 of the study.
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Subject analysis set title |
Single Dose 500 mg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
On Day 1 of the study, participants in this group received a 500-mg dose of inclisiran as 2 injections, 1 of 300 mg and 1 of 200 mg.
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Subject analysis set title |
Double Dose Placebo
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants received SC injections of placebo (0.9% saline) in amounts matched to the doses administered in the Double Dose Arm.
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Subject analysis set title |
Double Dose 100 mg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants in this group received their first 100-mg SC injection of inclisiran on Day 1 of the study. This was followed by a second injection on Day 90.
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Subject analysis set title |
Double Dose 200 mg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants in this group received their first 200-mg SC injection of inclisiran on Day 1 of the study. This was followed by a second injection on Day 90.
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Subject analysis set title |
Double Dose 300 mg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants in this group received their first 300-mg SC injection of inclisiran on Day 1 of the study. This was followed by a second injection on Day 90.
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Subject analysis set title |
Single and Double Dose Placebo
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
This analysis includes all participants in both the single dose and the double dose placebo groups.
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Subject analysis set title |
Single and Double Dose 200 mg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
This analysis includes all participants in both the single dose and the double dose 200 mg groups.
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Subject analysis set title |
Single and Double Dose 300 mg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
This analysis includes all participants in both the single dose and the double dose 300 mg groups.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Single Dose
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Reporting group description |
Participants received 1 of 3 different doses (200 milligrams [mg], 300 mg, or 500 mg) of inclisiran or matching placebo on Day 1. These 4 groups received no further study drug or placebo. | ||
Reporting group title |
Double Dose
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Reporting group description |
Participants received 1 of 3 different doses (100 mg, 200 mg, or 300 mg) of inclisiran or matching placebo on Day 1. These 4 groups then received a second dose on Day 90. | ||
Subject analysis set title |
Intent-to-Treat (ITT) Population
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All participants randomized into the trial. Treatment classification was based on the randomized treatment. This population was used to assess the randomness of treatment allocation.
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Subject analysis set title |
Modified Intent-to-Treat (mITT) Population
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All randomized participants who received at least 1 dose of study drug and had both the baseline and the 180-day follow-up LDL-C assessment. Treatment classification was based on the randomized treatment. This was the primary population for analysis of the primary and secondary endpoints.
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Subject analysis set title |
Single Dose Placebo
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received an SC injection of placebo (0.9% saline) in amounts matched to the doses administered in the Single Dose Arm.
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Subject analysis set title |
Single Dose 200 mg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants in this group received a 200-mg SC injection of inclisiran on Day 1 of the study.
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Subject analysis set title |
Single Dose 300 mg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants in this group received a 300-mg SC injection of inclisiran on Day 1 of the study.
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Subject analysis set title |
Single Dose 500 mg
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
On Day 1 of the study, participants in this group received a 500-mg dose of inclisiran as 2 injections, 1 of 300 mg and 1 of 200 mg.
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Subject analysis set title |
Double Dose Placebo
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received SC injections of placebo (0.9% saline) in amounts matched to the doses administered in the Double Dose Arm.
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Subject analysis set title |
Double Dose 100 mg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants in this group received their first 100-mg SC injection of inclisiran on Day 1 of the study. This was followed by a second injection on Day 90.
|
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Subject analysis set title |
Double Dose 200 mg
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants in this group received their first 200-mg SC injection of inclisiran on Day 1 of the study. This was followed by a second injection on Day 90.
|
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Subject analysis set title |
Double Dose 300 mg
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants in this group received their first 300-mg SC injection of inclisiran on Day 1 of the study. This was followed by a second injection on Day 90.
|
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Subject analysis set title |
Single and Double Dose Placebo
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
This analysis includes all participants in both the single dose and the double dose placebo groups.
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Subject analysis set title |
Single and Double Dose 200 mg
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
This analysis includes all participants in both the single dose and the double dose 200 mg groups.
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Subject analysis set title |
Single and Double Dose 300 mg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
This analysis includes all participants in both the single dose and the double dose 300 mg groups.
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End point title |
Change From Baseline In LDL-C Levels For Single-Dose Inclisiran At Day 180 | ||||||||||||||||||||
End point description |
This outcome measure evaluated the effect of single-dose (200 mg, 300 mg, 500 mg) inclisiran treatments on LDL-C levels in the mITT population at Day 180. The least square (LS) mean was calculated using a repeated measurement linear effect model. The model included treatment group, baseline value, scheduled visit, and the interaction of treatment group with scheduled visit. The p value was adjusted for multiple comparisons using Dunnett's Test.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, Day 180
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Statistical analysis title |
Placebo versus 200 mg | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Two-sample t-tests were performed to test the superiority of any dosing group over placebo.
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Comparison groups |
Single Dose Placebo v Single Dose 200 mg
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Number of subjects included in analysis |
124
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [1] | ||||||||||||||||||||
Method |
Dunnett's Test | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment Difference | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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| Notes [1] - The p value was adjusted for multiple comparisons using Dunnett's Test. |
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Statistical analysis title |
Placebo versus 300 mg | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Two-sample t-tests were performed to test the superiority of any dosing group over placebo.
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Comparison groups |
Single Dose Placebo v Single Dose 300 mg
|
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Number of subjects included in analysis |
124
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [2] | ||||||||||||||||||||
Method |
Dunnett's Test | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment Difference | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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| Notes [2] - The p value was adjusted for multiple comparisons using Dunnett's Test. |
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Statistical analysis title |
Placebo versus 500 mg | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Two-sample t-tests were performed to test the superiority of any dosing group over placebo.
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Comparison groups |
Single Dose Placebo v Single Dose 500 mg
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Number of subjects included in analysis |
124
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [3] | ||||||||||||||||||||
Method |
Dunnett's Test | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment Difference | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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| Notes [3] - The p value was adjusted for multiple comparisons using Dunnett's Test. |
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End point title |
Change From Baseline In LDL-C Levels For Double-Dose Inclisiran At Day 180 | ||||||||||||||||||||
End point description |
This outcome measure evaluated the effect of double-dose (100 mg, 200 mg, 300 mg) inclisiran treatments on LDL-C levels in the mITT population at Day 180. The LS mean was calculated using a repeated measurement linear effect model. The model included treatment group, baseline value, scheduled visit, and the interaction of treatment group with scheduled visit. The p value was adjusted for multiple comparisons using Dunnett's Test.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, Day 180
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Statistical analysis title |
Placebo versus 100 mg | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Two-sample t-tests were performed to test the superiority of any dosing group over placebo.
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Comparison groups |
Double Dose Placebo v Double Dose 100 mg
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Number of subjects included in analysis |
120
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [4] | ||||||||||||||||||||
Method |
Dunnett's Test | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment Difference | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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| Notes [4] - The p value was adjusted for multiple comparisons using Dunnett's Test. |
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Statistical analysis title |
Placebo versus 200 mg | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Two-sample t-tests were performed to test the superiority of any dosing group over placebo.
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Comparison groups |
Double Dose Placebo v Double Dose 200 mg
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Number of subjects included in analysis |
121
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [5] | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Dunnett's Test | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment Difference | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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| Notes [5] - The p value was adjusted for multiple comparisons using Dunnett's Test. |
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Statistical analysis title |
Placebo versus 300 mg | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Two-sample t-tests were performed to test the superiority of any dosing group over placebo.
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Comparison groups |
Double Dose Placebo v Double Dose 300 mg
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Number of subjects included in analysis |
120
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [6] | ||||||||||||||||||||
Method |
Dunnett's Test | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment Difference | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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| Notes [6] - The p value was adjusted for multiple comparisons using Dunnett's Test. |
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End point title |
Change From Baseline In LDL-C Levels at Day 90 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
This outcome measure evaluated the effects of single- and double-dose inclisiran on LDL-C levels in the mITT population at Day 90. The LS mean was calculated using a repeated measurement linear effect model. The model included treatment group, baseline value, scheduled visit, and the interaction of treatment group with scheduled visit.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 90
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline In LDL-C Levels At Day 60, Day 120, and Day 210 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This outcome measure evaluated the effects of both single- and double-dose inclisiran on LDL-C levels in the mITT population from baseline to Day 60, Day 120, and Day 210.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 60, Day 120, and Day 210
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| Notes [7] - Day 60 (62); Day 210 (62) [8] - Day 120 (58) [9] - Day 60 (58); Day 120 (57) [10] - Day 210 (60) [11] - Day 90 (58); Day 120 (58) [12] - Day 120 (59) [13] - Day 120 (58); Day 210 (58) |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Proportion Of Participants With An LDL-C Greater Than 80% Of The Baseline Value At Day 180 and Day 210 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This outcome measure evaluated the number of participants (single and double dose) in the mITT population with an LDL-C greater than 80% of the baseline value at Day 180 and Day 210.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 180, Day 210
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| Notes [14] - Day 180 (64); Day 210 (62) [15] - Day 180 (61); Day 210 (60) |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Proportion Of Participants With Individual Responsiveness as Measured By LDL-C Levels At Day 90 and Day 180 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This outcome measure evaluated the individual responsiveness of participants to inclisiran (single and double dose) in the mITT population as defined by an LDL-C level of <25 mg/deciliter [dL] at Day 90 and Day 180.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 90, Day 180
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| Notes [16] - Day 90 (63) [17] - Day 90 (59) [18] - Day 90 (60) |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Proportion Of Participants With Greater Or Equal To 50% LDL-C Reduction From Baseline At Day 180 | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This outcome measure evaluated the number of participants (single and double dose) in the mITT population with an LDL-C reduction greater than 50% of the baseline value at Day 180.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 180
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage Change In PCSK9 Levels From Baseline At Day 180 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This outcome measure evaluated the percent change in proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) from baseline to Day 180 in participants (single and double dose) in the mITT population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 180
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage Change In Other Lipids and Apolipoproteins From Baseline To Day 180 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This outcome measure evaluated the percent change from baseline to Day 180 in cholesterol (total, high-density lipoprotein [HDL], non-HDL) and apolipoproteins (B, A1) in participants (single and double dose) in the mITT population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 180
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Proportion Of Participants Who Attained Global Lipid Modification Targets For Level Of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This outcome measure evaluated the proportion of participants (single and double dose) in the mITT population who attained a global lipid modification target by baseline cardiovascular risk group, looking specifically at LDL-C levels (mg/dL) in the category of cardiovascular disease (CVD).
CVD was defined as a participant who had at least 1 of the following: prior myocardial infarction, prior percutaneous coronary intervention, prior coronary artery bypass graft, prior stroke, prior transient ischemic attack, peripheral artery disease.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 180
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage Change In Other Lipids And Inflammatory Markers From Baseline To Day 180 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This outcome measure evaluated the percent change from baseline to Day 180 in triglycerides, very-low-density lipoprotein (VLDL) cholesterol, lipoprotein(a), and high sensitivity C-reactive protein (hsCRP) in participants (single and double dose) in the mITT population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 180
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to 360 days (± 3 days) post randomization and treatment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo - Single Dose
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Reporting group description |
Participants received an SC injection of placebo (0.9% saline) that matched the doses administered in the Single Dose Arm. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
200 mg - Single Dose
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Reporting group description |
Participants in this group only received a 200-mg SC injection of inclisiran on Day 1 of the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
300 mg - Single Dose
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Reporting group description |
Participants in this group only received a 300-mg SC injection of inclisiran on Day 1 of the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
500 mg - Single Dose
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Reporting group description |
On Day 1 only of the study, participants in this group received a 500-mg dose of inclisiran as 2 injections, 1 of 300 mg and 1 of 200 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo - Double Dose
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Reporting group description |
Participants received SC injections of placebo (0.9% saline) in amounts that matched doses administered in the Double Dose Arm. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
100 mg - Double Dose
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Reporting group description |
Participants in this group received their first 100-mg SC injection of inclisiran on Day 1 of the study. This was followed by a second injection on Day 90. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
200 mg - Double Dose
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Reporting group description |
Participants in this group received their first 200-mg SC injection of inclisiran on Day 1 of the study. This was followed by a second injection on Day 90. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
300 mg - Double Dose
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Reporting group description |
Participants in this group received their first 300-mg SC injection of inclisiran on Day 1 of the study. This was followed by a second injection on Day 90. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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11 Jan 2016 |
• Addition of an interim analysis of lipids and PCSK9 at Day 90. Addition of a secondary endpoint for LDL-C levels at Day 90
• The exploratory objective has been re-worded to provide a more specific description of the event terms that will be reported
• Any participants in whom LDL-C levels have not returned to >80% of baseline values will continue to be followed-up monthly as part of this study until either this level has been reached or until Day 360. Additional follow-up visits added to schedule
• Anti-drug antibodies will be assessed when LDL-C returns to >80% baseline or at Day 360
• Amended exclusion criterion 11 to state that contraception must be used during the entire study period
• Additional exclusion criterion 17 to exclude participants that have received monoclonal antibodies directed towards PCSK9
• Additional description of sample size calculation and statistical methods
• Removal of description of the open-label extension study
• Neurological examination added as part of the physical examination
• Addition of monthly pregnancy test for women of childbearing potential
• Addition of Sampson Criteria for diagnosing anaphylaxis |
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18 Mar 2016 |
• Additional anti-drug antibody assessments at Day 60 and Day 90 (and at Day 150 and Day 180 in participants that received a second dose).
• Addition of reference to the open-label extension study
• Additional information on completed in vitro and in vivo non-clinical studies
• Specify that height and weight to be recorded as part of the physical examination |
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12 Apr 2016 |
• Amended exclusion criterion 13 to exclude participants with a history of alcohol / drug abuse within the last five years
• Amended exclusion criteria 17 to clarify that participants should not have received monoclonal antibodies directed towards PCSK9 within 90 days of screening
• Specified that abnormal neurological examination or anaphylactic reaction must be recorded on the source documentation and the electronic case report form |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
