| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| achondroplasia |
| acondroplasia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Bones and nerves physological processes [G11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000452 |
| E.1.2 | Term | Achondroplasia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate change from baseline in mean annualized growth velocity at 52 weeks in subjects treated with BMN 111 compared with control subjects in the placebo group. |
| Evaluar el cambio respecto al inicio en la velocidad de crecimiento anualizada a las 52 semanas en pacientes tratados con BMN 111 en comparación con pacientes control en el grupo de placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluate change from baseline in mean height Z-score in subjects treated with BMN 111 compared with control subjects in the placebo group at 52 weeks
• Evaluate change from baseline in mean upper:lower segment body ratio in subjects treated with BMN 111 compared with control subjects in the placebo group at 52 weeks
• Evaluate safety and tolerability of BMN 111 in children with ACH
• Evaluate the pharmacokinetics of BMN 111 |
•Evaluar el cambio respecto al inicio en la media de puntuación Z de la estatura en pacientes tratados con BMN 111 en comparación con pacientes control del grupo de placebo a las 52 semanas.
•Evaluar el cambio respecto al inicio en la media de la relación segmento superior:inferior del cuerpo en pacientes tratados con BMN 111 en comparación con pacientes control del grupo de placebo a las 52 semanas.
•Evaluar la seguridad y tolerabilidad de BMN 111 en niños con AC.
•Evaluar la farmacocinética de BMN 111. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Parent(s) or guardian(s) are willing and able to provide written, signed informed consent after the nature of the study has been explained and prior to performance of any research-related procedure. Also, subjects under the age of 18 are willing and able to provide written assent (if required by local regulations or the IRB/EC) after the nature of the study has been explained and prior to performance of any research-related procedure.
2. 5 to < 15 years old at study entry
3. Have ACH, documented by clinical grounds and confirmed by genetic testing
4. Have at least a 6-month period of pretreatment growth assessment in Study 111-901 immediately before study entry, and has one documented standing height at least 6 months (+/- 10 days) prior to the screening visit for Study 111-301
5. Females ≥ 10 years old or who have begun menses must have a negative pregnancy test at the Screening Visit and be willing to have additional pregnancy tests during the study
6. If sexually active, willing to use a highly effective method of contraception while participating in the study
7. Are ambulatory and able to stand without assistance
8. Are willing and able to perform all study procedures as physically possible
9. Caregivers are willing to administer daily injections to the subjects and complete the required training |
1.El/Los progenitor(es) o tutor(es) deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar y firmar un consentimiento informado por escrito después de explicarles la naturaleza del estudio y antes de llevar a cabo cualquier procedimiento relacionado con la investigación. Además, los pacientes menores de 18 años deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar un asentimiento por escrito (si es necesario según la normativa local o el comité de ética) después de explicarles la naturaleza del estudio y antes de llevar a cabo cualquier procedimiento relacionado con la investigación.
2.De 5 a <15 años de edad en el momento de incorporarse al estudio.
3.Tener AC documentada según criterios clínicos y confirmada mediante análisis genético.
4.Tener un periodo mínimo de 6 meses de evaluación del crecimiento previa al tratamiento en el estudio 111-901, inmediatamente antes de la inclusión en este estudio, y tener una estatura en bipedestación documentada de al menos 6 meses (+/- 10 días) antes de la visita de selección del estudio 111-301.
5.Las mujeres de ≥10 años de edad o que han tenido la primera menstruación deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en la visita de selección y deben estar dispuestas a realizarse más pruebas de embarazo durante el estudio.
6.Si son sexualmente activas, deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo muy eficaz mientras participen en el estudio.
7.Ser capaces de deambular y de mantenerse en pie sin ayuda.
8.Estar dispuestos y ser capaces de realizar todos los procedimientos del estudio según sus posibilidades físicas.
9.Los cuidadores estarán dispuestos a administrar las inyecciones diarias a los pacientes y realizar la formación necesaria. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Have hypochondroplasia or short stature condition other than ACH (e.g., trisomy 21, pseudoachondroplasia)
2. Have any of the following: Hypothyroidism or hyperthyroidism; Insulin-requiring diabetes mellitus; Autoimmune inflammatory disease (including celiac disease, lupus (SLE), juvenile dermatomyositis, scleroderma, and others); Inflammatory bowel disease; Autonomic neuropathy
3. Have a history of any of the following: Renal insufficiency defined as serum creatinine > 2 mg/dl; Chronic anemia; Baseline systolic blood pressure (BP) < 70 millimeters of mercury (mm Hg) or recurrent symptomatic hypotension (defined as episodes of low BP generally accompanied by symptoms i.e., dizziness, fainting) or recurrent symptomatic orthostatic hypotension; Cardiac or vascular disease (including Cardiac dysfunction (abnormal echocardiogram) at Screening Visit; Hypertrophic cardiomyopathy; Pulmonary hypertension; Congenital heart disease; Cerebrovascular disease; Aortic insufficiency or other clinically significant valvular dysfunction; Clinically significant atrial or ventricular arrhythmias)
4. Have a clinically significant finding or arrhythmia on screening electrocardiogram (ECG) that indicates abnormal cardiac function or conduction or QTc-F > 450 msec
5. Have an unstable condition likely to require surgical intervention during the study (including progressive cervical medullary compression or severe untreated sleep apnea)
6. Evidence of growth plate closure (proximal tibia, distal femur) based on bilateral lower extremity X-rays (including both anterior-posterior [AP] and lateral views) obtained at the Screening visit
7. Documented Vitamin D deficiency (concentration of blood 25-hydroxy-vitamin D <12 ng/mL or <30 nmol/L)
8. Require any investigational agent prior to completion of study period9. Have received another investigational product or investigational medical device within 6 months before the Screening Visit
10. Have used any investigational product or investigational medical device for the treatment of ACH or short stature at any time, including BMN 111
11. Current therapy with antihypertensive medications, angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin II receptor blockers, diuretics, beta-blockers, calcium-channel blockers, cardiac glycosides, systemic anticholinergic agents, GnRH agonists, any medication that may impair or enhance compensatory tachycardia, diuretics, or other drugs known to alter renal or tubular function (Table 9.3.2.1)
12. Have been treated with growth hormone, insulin-like growth factor 1 (IGF-1), or anabolic steroids in the previous 6 months or treatment greater than 6 months at any time
13. Have had > 1 month treatment with oral corticosteroids (low-dose ongoing inhaled steroid for asthma, or intranasal steroids, are acceptable) in the previous 12 months
14. Planned or expected to have limb-lengthening surgery during the study period. Subjects with previous limb-lengthening surgery may enroll if surgery occurred at least 18 months prior to the study and healing is complete without sequelae.
15. Planned or expected bone-related surgery (ie. surgery involving disruption of bone cortex), during the study period. Subjects with previous bone-related surgery may enroll if surgery occurred at least 12 months prior to the study and healing is complete without sequelae.
16. Have had a fracture of the long bones or spine within 6 months prior to screening
17. Pregnant or breastfeeding at the Screening Visit or planning to become pregnant (self or partner) at any time during the study
18. Have aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) at least 3x upper limit of normal (ULN) or total bilirubin at least 2x ULN (except for subjects with known history of Gilbert’s disease)
19. History of severe untreated sleep apnea
20. Have had new initiation of sleep apnea treatment (e.g. CPAP or sleep apnea-mitigating surgery) in the previous 2 months prior to screening
21. Have current malignancy, history of malignancy, or currently under work-up for suspected malignancy
22. Have known hypersensitivity to BMN 111 or its excipients
23. Have a history of hip surgery or hip dysplasia atypical for achondroplasia subjects
24. Have a history of clinically significant hip injury in the 30 days prior to screening
25. History of slipped capital femoral epiphysis or avascular necrosis of the femoral head
26. Are unable to lie flat when in prone position (needed for hip exam)
27. Have abnormal findings on baseline clinical hip exam or imaging assessments that are determined to be clinically significant as determined by the investigator
28. Concurrent disease or condition that, in the view of the investigator, would interfere with study participation or safety evaluations, for any reason
29. Have a condition or circumstance that, in the view of the investigator, places the subject at high risk for poor treatment compliance or for not completing the study |
1.Presentar hipocondroplasia o estatura baja por motivos distintos a la AC.
2.Tener algo de lo siguiente-: Hipotiroidismo o hipertiroidismo, Diabetes mellitus que requiera tto con insulina, Enfermedad inflamatoria autoinmunitaria, Enfermedad intestinal inflamatoria, Neuropatía autónoma.
3.Presentar antecedentes de cualquiera de los siguientes: Insuficiencia renal definida como una creatinina sérica >2 mg/dl, Anemia crónica, Tensión arterial (TA) sistólica al inicio <70 milímetros de mercurio (mm Hg) o hipotensión recurrente sintomática o hipotensión ortostática recurrente sintomática, Enfermedad cardíaca o vascular, incluidas las siguientes: Disfunción cardíaca en la visita de selección, Miocardiopatía hipertrófica, Hipertensión pulmonar, Cardiopatía congénita, Enfermedad cerebrovascular, Insuficiencia aórtica u otra disfunción valvular clínicamente significativa, Arritmias ventriculares o auriculares clínicamente significativas.
4.Presentar un hallazgo o arritmia clínicamente significativos ECG de la selección que indique una función cardíaca o conducción anómalas o un QTc-F >450 ms.
5.Tener una enfermedad inestable que probablemente requiera una intervención quirúrgica durante el studio.
6.Indicios de cierre del cartílago de crecimiento en radiografías bilaterales de la extremidad inferior obtenidas en la visita de selección.
7.Deficiencia documentada de vitamina D.
8.Necesidad de algún agente en investigación antes de finalizar el periodo del estudio.
9.Haber recibido otro producto en investigación o producto sanitario en investigación en los 6 meses previos a la visita de selección.
10.Haber usado cualquier producto en investigación o producto sanitario en investigación destinado al tratamiento de la AC o la estatura baja en cualquier momento, incluido BMN 111.
11.Tratamiento actual con medicamentos antihipertensivos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas del receptor de la angiotensina II, diuréticos, betabloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio, glucósidos cardíacos, agentes anticolinérgicos sistémicos, agonistas de GnRH, cualquier medicamento que pueda impedir o potenciar la taquicardia compensatoria u otros fármacos que se sepa que alteran la función renal o tubular (Tabla 9.3.2.1)
12.Haber recibido tratamiento con hormona del crecimiento, factor de crecimiento análogo a la insulina 1 (IGF-1) o esteroides anabólicos en los 6 meses anteriores o como tratamiento de larga duración (>6 meses) en cualquier momento.
13.Haber recibido tratamiento durante >1 mes con corticoesteroides orales en los 12 meses previos.
14.Cirugía de alargamiento de las extremidades programada o prevista durante el periodo del estudio. Los pacientes con cirugía previa de alargamiento de las extremidades pueden participar si dicha cirugía ha tenido lugar por lo menos 18 meses antes del estudio y la curación es completa y sin secuelas.
15.Cirugía relacionada con los huesos programada o prevista durante el periodo del estudio. Los pacientes con cirugía previa relacionada con los huesos pueden participar si dicha cirugía ha tenido lugar por lo menos 12 meses antes del estudio y la curación es completa y sin secuelas.
16.Haber tenido una fractura de huesos largos o columna en los 6 meses anteriores a la selección.
17.Estar embarazada o en periodo de lactancia en la visita de selección o tener previsto quedarse embarazada en cualquier momento durante el estudio.
18.Tener un nivel de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) de al menos 3 veces (x) el límite superior de la normalidad (LSN) o de bilirrubina total al menos 2 x LSN (excepto pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad de Gilbert).
19.Antecedentes de apnea del sueño grave no tratada.
20.Haber comenzado un tratamiento nuevo para la apnea del sueño.
21.Presencia actual de una neoplasia maligna, antecedentes de neoplasia maligna o realización de pruebas por una presunta neoplasia maligna en ese momento.
22.Hipersensibilidad conocida a BMN 111 o sus excipientes.
23.Antecedentes de cirugía de cadera o displasia de cadera atípica en pacientes con acondroplasia.
24.Antecedentes de cirugía de cadera clínicamente significativa en los 30 días previos a la selección.
25.Antecedentes de epifisiólisis de la cabeza femoral o necrosis avascular de la cabeza femoral.
26.Incapacidad para tumbarse en decúbito prono.
27.Presentar hallazgos anómalos en la exploración clínica de cadera o en las exploraciones por imagen en el inicio que el investigador determine como clínicamente significativas.
28.Enfermedad o afección simultánea que, en opinión del investigador, podría interferir con la participación en el estudio o las evaluaciones de seguridad, por cualquier motivo.
29.Presentar cualquier trastorno que, en opinión del investigador, sitúe al paciente en una situación de riesgo elevado de un mal cumplimiento terapéutico o de no completar el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the change from baseline in annualized growth velocity (AGV) at Week 52 (12- month). |
| Evaluar el cambio respecto al inicio en la velocidad de crecimiento anualizada (VCA) a las 52 semanas (12meses) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Anthropometric measurements: Screen, Day 1, Week 13, Week 26, Week 29, Week 52 |
| Medidas antropometricas: Screen, Dia 1, Semana 13, semana26, semana 29, semana 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary efficacy endpoints include the change from baseline in height Z-score and the change from baseline in upper:lower body segment ratio. |
| Los criterios de valoración secundarios de la eficacia incluyen el cambio respecto al inicio en la puntuación Z de la estatura y el cambio respecto al inicio en la relación segmento superior:inferior del cuerpo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Anthropometric measurements: Screen, Day 1, Week 13, Week 26, Week 29, Week 52 |
| Meidas antropometricas: screen, dia 1, semana 13, semana 26, semana 29, semana 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| France |
| Germany |
| Japan |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| UVUP: Ultima visita Ultimo paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 52 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 52 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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