E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis (aPAP) |
Proteinosis alveolar pulmonar autoinmune |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Pulmonary Alveolar Proteinosis, commonly known by the acronym PAP, is a rare lung disease characterized by the build-up of proteinaceous material in the alveoli (air sacs) of the lungs. |
La proteinosis alveolar pulmonar, comúnmente conocida por PAP, es una enfermedad pulmonar rara que se caracteriza por la acumulación de material proteínico en los alvéolos de los pulmones. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10037316 |
E.1.2 | Term | Pulmonary alveolar proteinosis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare efficacy of inhaled molgramostim on the Alveolar-arterial oxygen difference ((A-a)DO2) with placebo after 24-weeks treatment. |
Comparar la eficacia de molgramostim inhalado frente a placebo mediante la diferencia alveolo-arterial de oxígeno [(A-a)DO2] tras 24 semanas de tratamiento. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary objectives: - To compare efficacy of inhaled molgramostim on requirement for, and time to, Whole Lung Lavage (WLL) with placebo after 24-weeks treatment - To compare efficacy of inhaled molgramostim on Vital Capacity (VC) with placebo after 24-weeks treatment
Further Secondary objectives:
To compare efficacy of inhaled molgramostim with placebo after 24-weeks treatment on - Diffusion Capacity of the Lung for Carbon Monoxide (DLCO), Forced Expiratory Volume in one second (FEV1), Forced Vital Capacity (FVC) and Arterial oxygen tension (PaO2) - the categorical change of (A-a)DO2, VC , DLCO, FEV1, and PaO2 - tolerance to exercise - dyspnoea, and cough - disease severity by Computer Tomography (CT) scoring
- To compare safety of inhaled molgramostim with placebo in terms of reported AEs, SAEs, ADRs, severe AEs and withdrawals due to AEs during 24-weeks treatment |
Objetivos secundarios: Comparar tras 24 semanas de tratamiento La eficacia de molgramostim inhalado frente a placebo en la necesidad y el tiempo de realizar un lavado pulmonar total (TLP) La eficacia de molgramostim inhalado frente a placebo en la capacidad vital (CV) . Objetivos secundarios adicionales: Comparar tras 24 semanas de tratamiento La eficacia de molgramostim inhalado frente a placebo: en la capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO), en el volumen espiratorio forzado en el primer (1) segundo (VEMS), en la capacidad vital forzada (CVF) y en la presión parcial arterial de oxígeno (PaO2). en el cambio categórico de (A-a)DO2, VC, DLCO, VEMS, CVF y PaO2 en la tolerancia al ejercicio en la disnea y la tos en la gravedad de la enfermedad mediante tomografía computarizada (TC) en cuanto a acontecimientos adversos declarados (AA), (AAG), (RAM), AA severos y reducciones de dosis debidas a AA durante el tratamiento de 24 semanas. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- aPAP diagnosed by CT, or by biopsy, or by Broncho Alveolar Lavage (BAL), and by increased GM-CSF autoantibodies in serum. - Stable or progressive aPAP (i.e. absolute VC not improved by more than 5% and/or DLCO not improved by more than 10% - assessed from medical records) during a minimum period of two months prior to the Baseline visit. - PaO2 <75 mmHg/<10 kPa at rest, OR desaturation of >4 percentage points on the 6 Minute Walk Test (6MWT) - An (A-a)DO2 at Screening of minimum 25 mmHg/3.33 kPa - Female or male ≥18 years of age - Females who have been post-menopausal for > 1 year or females of childbearing potential after a confirmed menstrual period using a highly efficient method of contraception (i.e. a method with < 1% failure rate such as combined hormonal contraception, progesterone-only hormonal contraception, intrauterine device, intrauterine hormone- releasing system, bilateral tubal occlusion, vasectomised partner, sexual abstinence ), during and until 30 days after last dose of double-blind trial treatment. Females of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at Screening (Visit 1) and a negative urine pregnancy test at dosing at Baseline (Visit 2) and must not be lactating - Males agreeing to use condoms during and until 30 days after last dose of double-blind medication, or males having a female partner who is using adequate contraception as described above - Willing and able to provide signed informed consent - Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other trial procedures specified in the protocol as judged by the investigator |
• PAP autoinmune diagnosticada mediante TC, biopsia o lavado broncoalveolar (LBA) y mediante el incremento de anticuerpos GM-CSF en suero. • PAP autoinmune estable o progresiva (por ejemplo, CV absoluta que no ha mejorado en más de un 5 % o DLCO que no ha mejorado en más de un 10 %, valorado a partir de informes médicos) durante un período mínimo de dos meses antes de la vista basal. • PaO2 <75 mmHg / <10 kPa en reposo o desaturación de >4 puntos porcentuales en la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M). • Un (A-a)DO2 en la evaluación de 25 mmHg / 3,33 kPa, como mínimo. • Mujer u hombre ≥18 años de edad. • Mujeres que lleven más de 1 año con menopausia o mujeres en edad reproductiva después de un período menstrual confirmado y que utilicen un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento experimental doble ciego y hasta 30 días después de la última dosis del mismo (por ejemplo, un método con un índice de fracaso inferior al 1 %, como un anticonceptivo hormonal combinado, un anticonceptivo de progestágeno solo, un dispositivo intrauterino, un sistema intrauterino liberador de hormonas, una obstrucción tubárica bilateral, abstinencia sexual o una pareja con vasectomía). Las mujeres en edad reproductiva deberán contar con una prueba de embarazo negativa en suero en la visita de selección (visita 1) y una prueba de embarazo negativa en orina durante la administración en la visita basal (visita 2); además, no podrán estar en período de lactancia. • Hombres que accedan a usar preservativo durante el tratamiento doble ciego y hasta 30 días después de la última dosis del mismo, u hombres cuyas parejas femeninas estén utilizando un método anticonceptivo adecuado, como se describe anteriormente. • Estar dispuestos y ser capaces de proporcionar voluntariamente el consentimiento informado . • Estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del ensayo especificados en el protocolo, según los criterios del investigador. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Diagnosis of hereditary or secondary pulmonary alveolar proteinosis (PAP) - WLL within two months of Baseline - Treatment with GM-CSF within three months of Baseline - Treatment with rituximab within six months of Baseline - Treatment with plasmapheresis within three months of Baseline - Treatment with any investigational medicinal product within four weeks of Screening - Concomitant use of sputum modifying drugs such as carbocystein or ambroxol - History of allergic reactions to GM-CSF - Connective tissue disease, inflammatory bowel disease or other autoimmune disorder requiring immunosuppressive treatment (systemic corticosteroid 10 mg/day or less is allowed. All other immunosuppressive treatment is prohibited) - Previous experience of severe and unexplained side-effects during aerosol delivery of any kind of medicinal product - History of, or present, myeloproliferative disease or leukaemia - Significant liver impairment (aspartate aminotransferase [AST] or alanine aminotransferase [ALT] level >3 times the upper normal limit) or renal impairment (estimated Glomerular Filtration Rate [eGFR] <30 mL/min/1.73m2) at Screening. - Known active infection (viral, bacterial, fungal or mycobacterial) - Apparent pre-existing concurrent pulmonary fibrosis - Any other serious medical condition which in the opinion of the investigator would make the subject unsuitable for the trial |
• Diagnóstico de proteinosis alveolar pulmonar (PAP) hereditaria o secundaria. • TLP durante los dos meses previos a la visita basal. • Tratamiento con GM-CSF durante los tres meses previos a la visita basal. • Tratamiento con rituximab durante los seis meses previos a la visita basal. • Tratamiento con plasmaféresis durante los tres meses previos a la visita basal. • Tratamiento con cualquier producto en fase de investigación clínica durante las cuatro semanas previas a la selección. • Uso concomitante de medicamentos mucolíticos como la carbocisteína y el ambroxol. • Antecedentes de reacciones alérgicas a GM-CSF. • Enfermedad del tejido conectivo, enfermedad inflamatoria intestinal u otro trastorno autoinmune que necesite un tratamiento inmunosupresor (se permite el uso de 10 mg al día de un corticosteroide sistémico, pero se prohíbe el uso de cualquier otro tratamiento inmunosupresor). • Antecedentes previos de efectos secundarios graves e inexplicados durante la administración por aerosol de cualquier tipo de producto farmacéutico. • Antecedentes o presencia de una enfermedad mieloproliferativa o leucemia. • Insuficiencia hepática importante (nivel de aspartato transaminasa [AST] o alanina transaminasa [ALT] >3 veces el límite superior normal) o insuficiencia renal (tasa estimada de filtración glomerular [TFG estimada] <30 mL / min / 1,73 m2) durante la selección. • Infección activa conocida (vírica, bacteriana, micótica o microbacteriana). • Fibrosis pulmonar concurrente, evidente y preexistente. • Cualquier otro problema médico grave que según la opinión del investigador volvería al sujeto inadecuado para el ensayo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Absolute change from baseline of (A-a)DO2 after 24-weeks treatment |
Cambio absoluto respecto a los valores de referencia de (A-a)DO2 tras 24 semanas de tratamiento. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Endpoints: - Number of subjects in need of WLL during 24-weeks treatment - Time to WLL during 24-weeks treatment - Absolute change from baseline in VC (% predicted) after 24-weeks treatment
Further Secondary Endpoints: - Absolute change from baseline in DLCO (% predicted), FEV1 (% predicted), FVC (% predicted) and and relative change from baseline in PaO2 after 24-weeks treatment - Number of subjects with >5 mmHg/>0.67 kPa and number of subjects with >10 mmHg/>1.33 kPa improvement in (A-a)DO2 after 24-weeks treatment - Number of subjects with >5 percentage points and number of subjects with >10 percentage points improvement in VC (% predicted) after 24-weeks treatment - Number of subjects with >10 percentage points improvement in DLCO (% predicted) after 24 weeks treatment - Number of subjects with >10 percentage points improvement in FEV1 (% predicted), FVC (% predicted) after 24-weeks treatment - Number of subjects with >10% relative improvement in PaO2 after 24-weeks treatment - Number of subjects with improved tolerance to exercise (increase in distance walked ≥50 m or desaturation <4 percentage points on the 6MWT) after 24-weeks treatment - Change from baseline in dyspnoea score and cough scores after 24-weeks treatment - Number of subjects with improved CT score after 24-weeks treatment - Number of AEs, SAEs, ADRs, severe AEs and AEs leading to treatment discontinuation, including clinically significant changes in laboratory tests and echocardiographic (ECG) variables, during 24-weeks treatment
Exploratory Endpoints: Double-blind treatment period - Absolute change from baseline of (A-a)DO2, VC (% predicted), DLCO (% predicted), FEV1 (% predicted), FVC (% predicted), and relative change from baseline of PaO2 after 4 and 12-weeks treatment - Time period during which the (A-a)DO2 level is maintained below Baseline –10mmHg - Number of subjects with improved tolerance to exercise (increase in distance walked ≥50 m or desaturation <4 percentage points on the 6MWT) after 4 and 12-weeks treatment - Time period during which the improvement in tolerance to exercise is maintained - Change from baseline in dyspnoea score and cough scores after 4 and 12-weeks treatment - Number of subjects with improved QoL (change of ≥4 units on the SGRQ/number of subjects with ‘no problems’ in EQ-5D-5L), after 4, 12, and 24-weeks treatment - Change in serum concentration of biomarkers: Krebs von den Lungen-6 (KL-6), Carcinoembryonic antigen (CEA), Surfactant Protein A (SP-A), Surfactant Protein B (SP-B) , Surfactant Protein C (SP-C), Surfactant Protein D (SP-D), Cytokeratin 19 Fragment (Cyfra 21-1) and Lactate Dehydrogenase (LDH) after 4, 12, and 24-weeks treatment - Levels of antibodies towards Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (anti-GM-CSF) after 12 and 24-weeks treatment - Change in serum concentration of GM-CSF post first dose of trial drug and after 4-weeks of treatment - Number of subjects in need for oxygen supplement therapy (PaO2 on room air <55 mmHg/<7.3 kPa) during 24-weeks treatment. - The distribution of DSS at Screening and at Week 24 - The percentage of subjects with DSS 1 or 2 at Screening and at Week 24.
Follow-up period: - Number of subjects requiring WLL, new treatment with GM-CSF, or other treatment for aPAP and number of treatment courses required during 48-weeks follow-up. - Time to WLL, new treatment with GM-CSF, or other treatment for aPAP during 48-weeks follow up. - Absolute change from baseline in (A-a)DO2 and VC (% predicted), DLCO (% predicted), FEV1 (% predicted) , FVC (% predicted), and and relative change from baseline of PaO2 after 12, 24, 36 and 48-weeks follow-up - Number of subjects with improved tolerance to exercise (increase in distance walked ≥50 m or desaturation <4 percentage points on the 6MWT) after 12, 24, 36 and 48-weeks follow-up - Number of AEs, severe AEs, SAEs and ADRs , including clinically significant changes in laboratory tests and ECG variables, during 48-weeks follow-up - Levels of anti-GM-CSF after 12 and 24 weeks follow-up. - The distribution of DSS after 24 and 48-weeks follow-up - The percentage of subjects with DSS 1 or 2 after 24 and 48-weeks follow-up. |
Criterios de valoración secundarios fundamentales: Número de sujetos que necesitan un TLP durante el tratamiento de 24 semanas. Tiempo transcurrido hasta el TLP durante el tratamiento de 24 semanas. Cambio absoluto respecto a los valores de referencia de la CV (% pronosticado) tras el tratamiento de 24 semanas. Criterios de valoración adicionales: Cambio absoluto respecto a los valores de referencia de DLCO (% pronosticado), VEMS (% pronosticado) y CVF (% pronosticado), así como el cambio relativo respecto a los valores de referencia de PaO2 tras 24 semanas de tratamiento. Número de sujetos: con una mejora de >5 mmHg / >0,67 kPa y de >10 mmHg / >1,33 kPa en (A-a)DO2 tras 24 semanas de tratamiento. con una mejora de >5 y de >10 en los puntos porcentuales de la CV (% pronosticado) tras 24 semanas de tratamiento. con una mejora de >10 en los puntos porcentuales de DLCO (% pronosticado) tras 24 semanas de tratamiento. con una mejora de >10 en los puntos porcentuales de VEMS (% pronosticado) y CVF (% pronosticado) tras 24 semanas de tratamiento. con una mejora relativa de >10 % en PaO2 tras 24 semanas de tratamiento. con una tolerancia al ejercicio mejorada (aumento de la distancia recorrida ≥50 m o puntos porcentuales de desaturación <4 en la prueba PM6M) tras 24 semanas de tratamiento. con una evaluación mejorada de la TC tras 24 semanas de tratamiento. Cambio respecto a los valores de referencia en las evaluaciones de la disnea y de la tos tras 24 semanas de tratamiento. Número de AA, AAG, RAM y AA severos que llevaron a una interrupción del tratamiento antes de las 24 semanas, incluyendo cambios clínicos importantes en las pruebas de laboratorio y en las variables del electrocardiograma (ECG). Criterios de valoración de la exploración Período de tratamiento doble ciego Cambio absoluto respecto a los valores de referencia de (A-a)DO2, CV (% pronosticado), DLCO (% pronosticado), VEMS (% pronosticado) y CVF (% pronosticado), así como el cambio relativo respecto a los valores de referencia de PaO2 tras 4 y 12 semanas de tratamiento. Período de tiempo durante el cual el nivel de (A-a)DO2 se mantiene debajo de los valores de base (10 mmHg). Número de sujetos con una tolerancia al ejercicio mejorada (aumento de la distancia recorrida ≥50 m o puntos porcentuales de desaturación <4 en la prueba PM6M) tras 4 y 12 semanas de tratamiento. Período de tiempo durante el que se mantiene la mejora en la tolerancia al ejercicio. Cambio respecto a los valores de referencia en las evaluaciones de la disnea y de la tos tras 4 y 12 semanas de tratamiento. Número de sujetos con una CDV mejorada (cambio de ≥4 unidades en el SGRQ / número de sujetos «sin problemas» en el EQ-5D-5L) tras 4, 12 y 24 semanas de tratamiento. Cambio en la concentración de marcadores biológicos en suero: Krebs von den Lungen-6 (KL-6), antígeno carcinoembrionario (CEA), proteína surfactante A (SP-A), proteína surfactante B (SP-B), proteína surfactante C (SP-C), proteína surfactante D (SP-D), fragmentos de citoqueratina 19 (Cyfra 21-1) y lactato deshidrogenasa (LDH) tras 4, 12 y 24 semanas de tratamiento. Niveles de anticuerpos contra el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (anti GM-CSF) tras 12 y 24 semanas de tratamiento. Cambio en la concentración en suero del GM-CSF después de la primera dosis del medicamento experimental y tras 4 semanas de tratamiento. Número de sujetos que necesitan una terapia con suplementación de oxígeno (PaO2 en aire ambiental <55 mmHg / <7,3 kPa) durante el tratamiento de 24 semanas. La distribución de la DSS en el momento de la selección y en la semana 24. El porcentaje de sujetos con DSS 1 o 2 en el momento de la selección y en la semana 24. Período de seguimiento Número de sujetos que necesiten un TLP, un tratamiento nuevo con GM-CSF u otro tratamiento para la PAP autoinmune, así como el número de tratamientos requeridos durante el seguimiento de 48 semanas. Tiempo transcurrido hasta el TLP, el nuevo tratamiento con GM-CSF u otro tratamiento para la PAP autoinmune durante el seguimiento de 48 semanas. Cambio absoluto respecto a los valores de referencia de (A-a)DO2, CV (% pronosticado), DLCO (% pronosticado), VEMS (% pronosticado) y CVF (% pronosticado), así como el cambio relativo respecto a los valores de referencia de PaO2 tras 12, 24, 36 y 48 semanas de seguimiento. Número de sujetos con una tolerancia al ejercicio mejorada (aumento de la distancia recorrida ≥50 m o puntos porcentuales de desaturación <4 en la prueba PM6M) tras 12, 24, 36 y 48 semanas de seguimiento. Número de AA, AA severos, AAG y RAM, incluyendo cambios clínicos importantes en las pruebas de laboratorio y en las variables del ECG, durante el seguimiento de 48 semanas. Niveles de anti GM-CSF tras 12 y 24 semanas de seguimiento. La distribución de la DSS tras 24 y 48 semanas de seguimiento. El porcentaje de sujetos con DSS 1 o 2 tras 24 y 48 semanas de seguimiento. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Denmark |
France |
Germany |
Greece |
Israel |
Italy |
Japan |
Netherlands |
Russian Federation |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |