| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Colorectal Cancer |
| Carcinoma Colorettale metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| colorectal cancer spread at distance |
| tumore al colon retto diffuso a distanza |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007050 |
| E.1.2 | Term | Cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Duration of progression-free survival (PFS) in both arms. |
| Durata della sopravvivenza libera da progressione (PFS) in entrambi i bracci di trattamento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Distribution of Overall Response Rate (ORR), safety profile;Duration of Overall Survival (OS),
distribution of Early Tumor Shrinkage (ETS),
association between G8 screening tool score and clinical outcome, association between G8 screening tool score and treatment-related severe (G3-4) toxicity, association between CRASH score risk categories and treatment-related severe (G3-4) toxicity, translational analyses.
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Distribuzione del tasso di risposta complessiva, (ORR) ,profilo di tollerabilità, durata della sopravvivenza globale (OS), dstribuzione della risposta obiettiva precoce (EOR), relazione tra lo screening con il G8 e i risultati clinici, relazione tra lo screening con il G8 e la tossicità severa (G3-4) correlata al trattamento, relazione tra le categorie di rischio del CRASH score e la tossicità severa (G3-4) correlata al trattamento, analisi traslazionali.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Histologically proven diagnosis of colorectal cancer.
Initially unresectable metastatic colorectal cancer not previously treated with chemotherapy for metastatic disease. At least one measurable lesion according to RECIST1.1 criteria.
Availability of a tumoral sample (primary and/or metastatic sites).
Age = 70 years.
ECOG PS 1 or 2 for patients aged 70 to 75 years; ECOG PS 0 or 1 for patients aged > 75 years.
Life expectancy of at least 12 weeks.
Previous adjuvant chemotherapy allowed only if with fluoropyrimidine monotherapy and more than 6 months elapsed between the end of adjuvant and first relapse.
RAS and BRAF status wild-type of primary colorectal cancer or related metastasis, centrally assessed.
Neutrophils =1.5 x 109/L, Platelets =100 x 109/L, Hgb =9 g/dl.
Total bilirubin =1.5 time the upper-normal limits (UNL) of the normal values and ASAT (SGOT) and/or ALAT (SGPT) =2.5 x UNL (or <5 x UNL in case of liver metastases) alkaline phosphatase =2.5 x UNL (or <5 x UNL in case of liver metastases).
Creatinine clearance =50 mL/min or serum creatinine =1.5 x UNL.
Male subjects with female partners of childbearing potential must be willing to use adequate contraception as approved by the investigator (barrier contraceptive measure or oral contraception).
Geriatric assessment by means of G8 screening and CRASH score.
Will and ability to comply with the protocol.
Written informed consent to study procedures and to molecular analyses.
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Diagnosi confermata istologicamente di adenocarcinoma del colon-rettale
Malattia metastatica inizialmente non resecabile e non precedentemente trattata con chemioterapia;
Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1;
Disponibilità di campione tissutale di tumore primitivo e/o metastasi;
Età =70 anni;
ECOG PS 1 o 2 se età compresa tra 70 e 75 anni, ECOG PS 0 o 1 se >75 anni;
Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
Una precedente chemioterapia adiuvante con fluoropirimidine in monoterapia è permessa se sono trascorsi almeno 6 mesi tra la fine dell’adiuvante e la prima recidiva;
Stato mutazionale wild-type di RAS e BRAF sul tumore primitivo o sulla metastasi valutato centralmente;
Neutrofili >1.5 x 109/L, Piastrine >100 x 109/L, Emoglobina >9 g/dl;
Bilirubina totale <1.5 volte il limite superiore del valore normale (UNL) e AST (SGOT) e/o ALT (SGPT) <2.5 x UNL (o 5 x UNL in caso di metastasi epatiche), fosfatasi alcalina <2.5 x UNL (o 5 x UNL in caso di metastasi epatiche);
Clearance della creatinina >50 mL/min o creatinina sierica 1.5 x UNL;
I soggetti maschili con partner fertili devono accettare l’uso di un adeguato metodo contraccettivo approvato dallo sperimentatore (es. barriera contraccettiva o contraccettivo orale);
Valutazione geriatrica con G8 e CRASH score;
Volontà e capacità di aderire il protocollo;
Consenso informato scritto alle procedure dello studio e alle analisi molecolari.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Previous treatment for metastatic disease.
Radiotherapy to any site within 4 weeks before the study.
Previous adjuvant oxaliplatin-containing chemotherapy.
Previous treatment with EGFR inhibitors.
Untreated brain metastases or spinal cord compression or primary brain tumours.
History or evidence upon physical examination of CNS disease unless adequately treated.
Symptomatic peripheral neuropathy >1 grade NCIC-CTG criteria.
Creatinine clearance < 50 mL/min or serum creatinine >1.5 x UNL.
Clinical signs of malnutrition.
Neutrophils <1.5 x 109/L, Platelets <100 x 109/L, Hgb <9 g/dl.
Diagnosis of interstitial pneumonitis or pulmonary fibrosis.
Active uncontrolled infections or other clinically relevant concomitant illness contraindicating chemotherapy administration.
Clinically significant (i.e. active) cardiovascular disease for example cerebrovascular accidents (=6 months), myocardial infarction (=6 months), unstable angina, New York Heart Association (NYHA) grade II or greater congestive heart failure (CHF), serious cardiac arrhythmia requiring medication.
Treatment with any investigational drug within 30 days prior to enrollment or 2 investigational agent half-lives (whichever is longer)
Other co-existing malignancies or malignancies diagnosed within the last 5 years with the exception of localized basal and squamous cell carcinoma or cervical cancer in situ.
Lack of physical integrity of the upper gastrointestinal tract, malabsorption syndrome, or inability to take oral medication.
Definite contraindications for the use of corticosteroids and antihistamines as premedication.
Known hypersensitivity to trial drugs or hypersensitivity to any other component of the trial drugs.
Any concomitant drugs contraindicated for use with the trial drugs according to the product information of the pharmaceutical companies.
Sexually active males unwilling to practice contraception (barrier contraceptive measure or oral contraception) during the study and until 6 months after the last trial treatment.
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Trattamento radioterapico in qualunque sede nelle 4 settimane precedenti lo studio;
Precedente chemioterapia adiuvante con oxaliplatino;
Precedente trattamento con inibitori degli EGFR;
Metastasi cerebrali non trattate o compressione midollare o tumori cerebrali primitivi;
Storia o evidenza obiettiva di malattia a carico del SNC a meno che adeguatamente trattata;
Neuropatia periferica sintomatica di grado > 2 secondo i criteri NCI-CTC;
Clearance della creatinina < 50mL/min o creatinina serica > 1.5 x UNL,
Segni clinici di malnutrizione,
Neutrofili < 1.5x109/L, Piastrine < 100x109/L, Emoglobina < 9g/dl,
Diagnosi di polmonite interstiziale o fibrosi polmonare;
Infezioni attive non controllate o altre malattie concomitanti clinicamente rilevanti che controindicano la somministrazione della chemioterapia;
Malattie cardiovascolari clinicamente significative (in atto) per esempio eventi cerebrovascolari (=6 mesi), infarto del miocardio (=6 mesi), angina instabile, scompenso cardiaco grado NYHA > II, gravi aritmie che necessitano di terapia medica;
Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti l’arruolamento oppure entro la durata di due emivite del farmaco sperimentale (quale dei due periodi sia più lungo);
Altri tumori maligni coesistenti o diagnosticati nei 5 anni precedenti, fatta eccezione per il basalioma, il carcinoma squamocellulare della cute e il carcinoma in situ della cervice uterina;
Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore, sindrome da malassorbimento o impossibilità ad assumere una terapia orale;
Controindicazioni per l’uso di corticosteroidi e antistaminici come premedicazione;
Ipersensibilità nota ai farmaci in studio o ipersensibilità ad altri componenti dei farmaci in studio;
Farmaci concomitanti che controindicano l’utilizzo dei farmaci in studio;
Uomini sessualmente attivi che rifiutano di utilizzare metodi contraccettivi (metodi di barriera o contraccettivi orali) durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l’ultima somministrazione.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is Progression Free Survival (PFS).
PFS is defined as the time from randomization to the first documentation of objective disease progression or death due to any cause, whichever occurs first. Documentation of disease progressive disease is defined as per RECIST 1.1 criteria based on investigator assessment. PFS will be censored on the date of the last evaluable on study tumor assessment documenting absence of progressive disease for patients who are alive, on study and progression free at the time of the analysis. Alive patients having no tumor assessments after baseline will have time to event censored on the date of randomization.
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L'endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
PFS è definito come il tempo dalla randomizzazione alla prima documentazione di progressione obiettiva della malattia o la morte per qualsiasi causa, a seconda del caso. La progressione di malattia è definita secondo i criteri RECIST 1.1basati sulla valutazione dello sperimentatore.
PFS verrà considerata dalla data dell'ultima valutazione tumorale in assenza di progessione di malattia per i pazienti che sono vivi, sullo studio e la progressione libera al momento dell'analisi. I pazienti vivi che non hanno valutazione del tumore al basale la PFS verrà considerata dalla randomizzazione.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| every 8 weeks |
| ogni 8 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints of this study are the following:
Overall survival (OS) is defined as the time from randomization to the date of death due to any cause. For patients still alive at the time of analysis, the OS time will be censored on the last date the patients were known to be alive.
Objective Response Rate is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects, achieving a complete (CR) or partial (PR) response, according to RECIST 1.1 criteria, during the induction and the maintenance phases of treatment. The determination of clinical response will be based on investigator reported measurements. Responses will be evaluated every 8 weeks.
Early Tumor Shrinkage Rate is defined as the percentage of patients, relative to the total of the enrolled subjects, achieving a ¿¿20% decrease in the sum of diameters of RECIST target lesions at week 8 compared to baseline.
R0 Resection Rate is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects, undergoing secondary R0 resection of metastases. Secondary R0 surgery is defined as microscopically margin free complete surgical removal of all residual disease, performed during treatment or after its completion, allowed by tumoral shrinkage and/or disappearance of one or more lesions.
Overall Toxicity Rate is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects, experiencing any adverse event, according to National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (version 4.0), during the induction and the maintenance phases of treatment.
Toxicity Rate is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects, experiencing a specific adverse event of grade 3/4, according to National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (version 4.0), during the induction and the maintenance phases of treatment.
Geriatric Assessment by G8 score is defined as the score resulting from the G8 screening tool dichotomizing patients in two groups (score =14 and >14). G8 score will be correlated with main outcome parameters and with toxicity.
Geriatric Assessment by CRASH score is defined as the identification of four categories of different toxicity risk (low, medium-low, medium-high, high), resulting from the CRASH screening tool. CRASH score will be correlated with toxicity.
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Gli endpoint secondari dello studio sono i seguenti:
La sopravvivenza globale (OS) è definito come il tempo dalla randomizzazione alla data della morte per qualsiasi causa. Per i pazienti ancora in vita al momento al momento dell’analisi, il tempo operativo viene considerato l'ultimo giorno che si ha notizia del paziente in vita.
Obiettivo della risposta in frequenza è definita come la percentuale di pazienti, rispetto al totale dei soggetti arruolati, ottenendo una completa (CR) o parziale (PR) risposta, secondo criteri RECIST 1.1, durante la fasi del trattamento di mantenimento e di induzione. La determinazione della risposta clinica sarà basata sulle misurazioni fatte dal medico. Le risposte saranno valutate ogni 8 settimane.
Early Tumor Shrinkage è definito come la percentuale di pazienti, rispetto al totale dei soggetti arruolati, ottenendo una diminuzione ¿¿20% nella somma dei diametri delle lesioni target RECIST alla settimana 8 rispetto al basale.
R0 Resection Rate: è definito come la percentuale di pazienti, rispetto al totale dei soggetti arruolati, che hanno subito una resezione secondaria delle metastasi. La chirurgia secondaria è definita la rimozione totale del margine microscopico della malattia , eseguito durante il trattamento o dopo il suo completamento, consentito dal ritiro e / o la scomparsa di uno o più lesioni tumorali.
Il coefficiente di tossicità è definito come la percentuale di pazienti, rispetto al totale dei soggetti iscritti, specifico per ogni evento avverso, secondo il National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (versione 4.0), durante l'induzione e le fasi del trattamento di mantenimento.
La tossicità è definita come la percentuale di pazienti, rispetto al totale dei soggetti arruolati, specifica per un evento avverso di grado 3/4, secondo criteri National Cancer Institute Common Toxicity (versione 4.0), durante l'induzione e le fasi di manutenzione trattamento.
Valutazione Geriatrica in base al punteggio del G8 è definito come il punteggio risultante dallo strumento di screening G8 che dividerà i pazienti in due gruppi (punteggio =14 e> 14). Il punteggio G8 sarà correlata con i principali parametri di risultati e con la tossicità.
Valutazione Geriatrica in base al punteggio CRASH è definita come l'individuazione di quattro categorie di rischio di tossicità diverso (basso, medio-basso, medio-alto, alto), derivante dallo strumento di screening CRASH. Punteggio CRASH sarà correlata con la tossicità.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| every 8 weeks |
| ogni 8 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 65 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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