| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| This study is investigating the cardiovascular morbidity and mortality (cardiovascular death, resuscitated cardiac arrest, non-fatal myocardial infarction (MI) and non-fatal stroke) in subjects with a documented recent ACS and the AA genotype at variant rs1967309 in the ADCY9 gene. |
| Este ensayo investiga la morbimortalidad cardiovascular (muerte por causas cardiovasculares, parada cardíaca con reanimación cardiopulmonar, infarto de miocardio (IM) no mortal e ictus no mortal) en pacientes con SCA reciente documentado y el genotipo AA en la variante rs1967309 del gen ADCY9. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| This study is looking after cardiovascular disease, such as myocardial infarction (heart attack), in patients who have recently been hospitalized for this and have a particular genetic profile. |
| Se trata de un ensayo en pacientes a los que se acabe de hospitalizar por SCA y que tengan el perfil genético adecuado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10051592 |
| E.1.2 | Term | Acute coronary syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this trial is to evaluate the potential of dalcetrapib to reduce cardiovascular morbidity and mortality (cardiovascular death, resuscitated cardiac arrest, non-fatal myocardial infarction (MI) and non-fatal stroke) in subjects with a documented recent ACS and the AA genotype at variant rs1967309 in the ADCY9 gene. |
| El objetivo principal de este ensayo es evaluar la capacidad de dalcetrapib para reducir la morbimortalidad cardiovascular (muerte por causas cardiovasculares, parada cardíaca con reanimación cardiopulmonar, infarto de miocardio (IM) no mortal e ictus no mortal) en pacientes con SCA reciente documentado y el genotipo AA en la variante rs1967309 del gen ADCY9. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Time to first occurrence of:
? The composite of CV death, resuscitated cardiac arrest, non-fatal MI, non-fatal stroke, or hospitalization for ACS (with ECG abnormalities) requiring coronary revascularization
? The composite of CV death, resuscitated cardiac arrest, non-fatal MI, non-fatal stroke, hospitalization for ACS (with ECG abnormalities), or unanticipated coronary revascularization
? The composite of all cause death, resuscitated cardiac arrest, non-fatal MI, or non-fatal stroke |
Tiempo transcurrido hasta la aparición por primera vez de:
? El criterio compuesto de valoración de muerte por causas CV, parada cardíaca con reanimación cardiopulmonar, IM no mortal, ictus no mortal u hospitalización por SCA (con alteraciones en el ECG) que precise revascularización coronaria
? El criterio compuesto de valoración de muerte por causas CV, parada cardíaca con reanimación cardiopulmonar, IM no mortal, ictus no mortal, hospitalización por SCA (con alteraciones en el ECG) o revascularización coronaria imprevista
? El criterio compuesto de valoración de muerte por cualquier causa, parada cardíaca con reanimación cardiopulmonar, IM no mortal o ictus no mortal |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects with the appropriate genetic background and recently hospitalized for ACS (between 4 and 12 weeks following the index event), will be enrolled in this trial. ACS is defined as the occurrence of at least one of the following events:
Myocardial Infarction (MI)
Spontaneous MI
A diagnosis of a qualifying MI event will be defined by a rise and/or fall of cardiac biomarkers (preferably cardiac troponin) with at least one determination greater than the 99th percentile upper reference limit (URL) plus at least one of the following described below:
? Symptoms of myocardial ischemia, or
? New or presumed new significant ST-segment-T wave (ST-T) changes or new left bundle branch block, or
? Development of pathological Q waves in the ECG, or
? Imaging evidence of new loss of viable myocardium or new regional wall motion abnormality, or
? Identification of an intracoronary thrombus by angiography
Procedure-Related MI after Percutaneous Coronary Intervention (PCI)
A procedure-related MI after PCI is defined as an increase of cardiac troponin values with at least one determination greater than 5 times the 99th percentile URL in patients with normal baseline values (less than or equal to 99th percentile URL) or a rise of cardiac troponin values > 20% if the baseline values are elevated and are stable or falling; plus at least one of the following described below:
? Symptoms suggestive of myocardial ischemia
? New ischemic ECG changes
? Imaging demonstration of new loss of viable myocardium or new regional wall motion abnormality
? Angiographic findings consistent with a procedural complication
Hospitalization for ACS (ECG Abnormalities without Biomarkers):
A diagnosis of a qualifying ACS event without increases in cardiac biomarkers will require admission to hospital or emergency room (exceeding 23 hrs) with symptoms presumed to be caused by myocardial ischemia with an accelerating tempo in the prior 48 hrs and/or prolonged (at least 20 min) rest chest discomfort and new ECG findings (or presumed new if no prior ECG available) as described below and at least one of the following:
? at least 50% stenosis of an epicardial coronary artery
? positive exercise or pharmacologic stress indicating reversible ischemia
? presence of pathologic Q-waves on ECG
Examples of New ECG findings include:
? New or presumed new ST depression of at least 0.5mm in at least 2 contiguous leads or T wave inversion of at least 1mm in leads with predominant R wave or R/S >1 in at least 2 contiguous leads
? New or presumed new ST elevation at the J point in ? 2 contiguous leads with the following cut-off points: ? 0.2mV in men or ? 0.15mV in women in leads V2-V3 and/or ?0.1 mV in other leads or new or presumed new left bundle branch block (LBBB)
? New tall R wave of at least 40ms in V1 and/or V2 and R/S ? 1 in V1 with concordant positive T-wave in the absence of a conduction defect
? New Q waves ? 30 ms wide and at least 1mm deep in any 2 leads of a contiguous lead grouping or Q wave >20ms or QS complex in leads V2 and V3 (these criteria also apply to silent MI detected during a routine follow-up visit)
In addition, the following inclusion criteria apply:
1. Both male and female subjects age 45 years and over at screening visit (V1)
2. Signed informed consent (approved by Institutional Review Board [IRB]/Independent Ethics Committee [IEC]) obtained prior to any study specific screening procedures
3. AA genotype at variant rs 1967309 in the ADCY9 gene as determined by cobas® ADCY9 Genotype CTA testing, conducted at a designated investigational testing site (ITS)
4. Clinically stable, ie, free of ischemic symptoms at rest or with minimal exertion for at least 1 week prior to randomization
5. Prior to randomization, subject must have evidence of guidelines-based management of LDL-C, at a minimum to include medical and dietary treatment to a target level of LDL-C <100 mg/dl (<2.6 mmol/L). Subjects with an LDL-C level ?100 mg/dL (? 2.6 mmol/L) may be randomized if they cannot reach the target goal of less than 100 mg/dL despite lipid-lowering regimen, or are unable to tolerate lipid-lowering regimen. |
Se incluirán en este ensayo pacientes con el perfil genético adecuado que hayan sido hospitalizados hace poco por SCA (entre 4 y 12 semanas después del acontecimiento inicial). El SCA se define como la aparición de un mínimo de uno de los acontecimientos siguientes:
Infarto de miocardio (IM)
IM espontáneo
El diagnóstico de un acontecimiento de IM que reúna los requisitos exigidos se definirá por aumento o descenso de biomarcadores cardíacos (...), con al menos una determinación mayor que el límite superior de referencia (LSR) del percentil 99 más como mínimo uno de los siguientes criterios que se describen a continuación:
?Síntomas de isquemia miocárdica, o
?Presencia de nuevos o presumiblemente nuevos cambios significativos en la onda T del segmento ST o de un nuevo bloqueo de rama izquierda, o
?Aparición de ondas Q patológicas en el ECG, o
?Signos radiológicos de una nueva perdida de miocardio viable o de una nueva anomalía en la motilidad parietal regional, o
?Identificación de un trombo intracoronario mediante angiografía
IM relacionado con el procedimiento después de intervención coronaria percutánea (ICP)
Un IM relacionado con el procedimiento después de una ICP se define como un aumento de los valores de troponina cardíaca ...% si los valores basales están elevados y estables o caen; más al menos uno de los siguientes criterios que se describen a continuación:
?Síntomas indicativos de isquemia miocárdica
?Nuevos cambios isquémicos en el ECG
?Demostración radiológica de una nueva perdida de miocardio viable o de una nueva anomalía en la motilidad parietal regional
?Signos angiográficos sugestivos de una complicación del procedimiento
Hospitalizaciones por SCA (anomalías en el ECG sin biomarcadores):
Un diagnóstico de un acontecimiento de SCA que reúna los requisitos exigidos sin aumentos de los niveles de biomarcadores cardíacos requerirá el ingreso en un hospital o la estancia en urgencias (durante más de 23 horas) con síntomas presuntamente causados por isquemia miocárdica con un ritmo acelerado en las 48 horas previas o molestias torácicas en reposo de duración prolongada (como mínimo 20 minutos) y alteraciones en el ECG nuevas (o presumiblemente nuevas si no se dispone de un ECG anterior), como se describe a continuación, y como mínimo uno de los criterios siguientes:
?estenosis del 50 % como mínimo de una arteria coronaria epicárdica
?resultado positivo en una prueba de esfuerzo físico o con provocación farmacológica que indica isquemia reversible
?presencia de ondas Q patológicas en el ECG
Entre los ejemplos de signos nuevos en el ECG se incluyen:
?Depresión del segmento ST nueva o presuntamente nueva de 0,5 mm como mínimo en al menos 2 derivaciones contiguas o inversión de la onda T de al menos 1 m en derivaciones con predominio de onda R o R/S > 1 en 2 derivaciones contiguas como mínimo
?Elevación nueva o presumiblemente nueva del segmento ST en el punto J en ? 2 derivaciones contiguas con los siguientes valores límite: ? 0,2 mV en varones o ? 0,15 mV en mujeres en las derivaciones V2-V3 o ? 0,1 mV en otras derivaciones o nuevo (o presuntamente nuevo) bloqueo de rama izquierda (BRI).
?Nueva onda R alta de como mínimo 40 ms en V1, V2 o ambas y R/S ? 1 en V1 con onda T positiva concordante en ausencia de un defecto de la conducción.
?Ondas Q nuevas ? 30 ms de anchura y al menos 1 mm de profundidad en 2 derivaciones cualquiera de un grupo de derivaciones contiguas u onda Q > 20 ms o complejo QS en las derivaciones V2 y V3 (estos criterios también se aplican al IM asintomático detectado en una visita de seguimiento habitual)
Además, se aplican los criterios de inclusión siguientes:
1. Varones y mujeres que en la visita de screening (V1) tengan de 45 años en adelante.
2. Obtener el consentimiento informado firmado (aprobado por la Junta de revisión institucional [JRI]/Comité ético de investigación clínica [CEIC] antes de realizar cualquier procedimiento de screening específico del estudio.
3. Presentar genotipo AA en la variante rs1967309 del gen ADCY9 según la prueba de determinación del genotipo para el gen ADC79 específica para este ensayo clínico de cobas®, efectuada en un centro de investigación designado para la realización de pruebas.
4. Paciente estable desde el punto de vista clínico, es decir, sin síntomas de isquemia en reposo o con esfuerzo mínimo durante un mínimo de 1 semana antes de la aleatorización.
5. Antes de la aleatorización, el paciente debe tener signos de control del C-LDL basado en las directrices, que debe incluir, como mínimo, tratamiento farmacológico y alimentario para conseguir una concentración ideal de C-LDL < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l). Los pacientes con una concentración de C-LDL ? 100 mg/dl (? 2,6 mmol/l) podrán aleatorizarse si no alcanzan la concentración ideal inferior a 100 mg/dl a pesar de recibir tratamiento hipolipemiante o presentan intolerancia a un tratamiento de este tipo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Females who are pregnant (negative pregnancy test required for all women of child-bearing potential at Visit 2, Day 0) or breast-feeding
2. Women of childbearing potential (women who are not surgically sterile or postmenopausal defined as amenorrhea for >12 months) who are not simultaneously using two effective contraceptive methods, and one of which being a barrier method (diaphragm, cervical cap, male condom, etc.)
3. New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure
4. Last known hemoglobin <10 g/dL
5. Index ACS event presumed due to uncontrolled hypertension
6. Systolic blood pressure (BP) >180 mmHg and/or diastolic blood pressure >110 mmHg by the time of randomization despite anti-hypertensive therapy
7. Last known serum triglyceride level > 500 mg/dL (> 5.65 mmol/L) as assessed within 6 months prior to randomization
8. Last known hemoglobin A1c (HbA1c) >10% as assessed within 6 months prior to randomization
9. Subjects with clinically apparent liver disease, eg, jaundice, cholestasis, hepatic synthetic impairment, or active hepatitis
10. Last known ALT or AST level > 3 times the upper limit of normal (ULN) or last known alkaline phosphatase level > 2 times the ULN as assessed within 6 months prior to randomization (excluding index event)
11. History of persistent and unexplained creatine phosphokinase (CPK) levels > 3 times the ULN as assessed within 6 months prior to randomization (excluding index event)
12. Last known serum creatinine > 2.2 mg/dL (195 ?mol/l) as assessed within 6 months prior to randomization
13. Previous exposure to anacetrapib or evacetrapib or documented allergic reaction to any CETP inhibitor
14. History of malignancy (except for curatively treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin) during the 1 year prior to the screening
15. Any clinically significant medical condition that according to the investigator could interfere with the conduct of the study
16. Subjects whose life expectancy is shorter than 3 years
17. Presence of any last known laboratory value as evaluated prior to randomization that is considered by the investigator to potentially limit the patient?s successful participation in the study
18. Current alcohol or drug abuse or history thereof within 2 years prior to screening that would likely interfere with compliance, based on investigator assessment
19. Subjects who have received any investigational drug within 1 month of randomization, or who expect to participate in any other investigational drug or device study during the conduct of this trial
20. Subjects unable or unwilling to comply with protocol requirements, or deemed by the investigator to be unfit for the study
21. Subjects who have undergone coronary artery bypass graft (CABG) surgery between the index event and randomization |
1. Mujeres embarazadas (resultado negativo en una prueba de embarazo que debe realizarse en la visita 1, día 0, en todas las mujeres que puedan quedarse embarazadas) o en periodo de lactancia.
2. Mujeres que pueden quedarse embarazadas (mujeres que no estén esterilizadas quirúrgicamente ni sean posmenopáusicas, definiéndose el estado posmenopáusico como mujeres con amenorrea durante > 12 meses) que no estén utilizando simultáneamente dos métodos anticonceptivos eficaces, uno de los cuales debe ser un método de barrera (diafragma, capuchón cervical, preservativo masculino, etc.).
3. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la New York Heart Association (NYHA).
4. Último valor conocido de hemoglobina < 10 g/dl.
5. Acontecimiento inicial de SCA presuntamente debido a hipertensión no controlada.
6. Presión arterial (PA) sistólica > 180 mm Hg o presión arterial diastólica > 110 mm Hg (o ambas) en el momento de la aleatorización, a pesar de recibir tratamiento antihipertensor.
7. Última concentración conocida de triglicéridos séricos > 500 mg/dl (> 5,65 mmol/l) según evaluación realizada en los 6 meses previos a la aleatorización.
8. Última concentración conocida de hemoglobina A1c (HbA1c) > 10 % según evaluación realizada en los 6 meses previos a la aleatorización.
9. Pacientes con hepatopatía manifiesta desde el punto de vista clínico, p. ej., ictericia, colestasis, alteración de la síntesis hepática o hepatitis activa.
10. Última concentración conocida de ALT o AST > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o último valor conocido de la fosfatasa alcalina > 2 veces el LSN, según evaluación en los 6 meses previos a la aleatorización (excluido el acontecimiento inicial).
11. Antecedentes de niveles persistentemente elevados sin causa conocida de creatina-fosfocinasa (CPK) > 3 veces el LSN, según evaluación en los 6 meses previos a la aleatorización (excluido el acontecimiento inicial).
12. Última concentración conocida de creatinina sérica > 2,2 mg/dl (> 195 ?mol/l) según evaluación realizada en los 6 meses previos a la aleatorización.
13. Tratamiento previo con anacetrapib o evacetrapib o reacción alérgica documentada a un inhibidor de la actividad de la CETP.
14. Antecedentes de una neoplasia maligna (excepto carcinoma cutáneo basocelular o epidermoide tratado con intención curativa) durante el año anterior al screening.
15. Cualquier proceso patológico clínicamente significativo que, en opinión del investigador, pudiera interferir en la realización del estudio.
16. Pacientes con una esperanza de vida inferior a 3 años.
17. Presencia de algún valor analítico evaluado antes de la aleatorización que el investigador considere que puede limitar la participación satisfactoria del paciente en el estudio.
18. Presencia o antecedentes de alcoholismo o drogadicción en los 2 años anteriores al screening que, en opinión del investigador, probablemente interferirían en el cumplimiento.
19. Pacientes que hayan recibido algún fármaco en investigación en el mes previo a la aleatorización o que tengan previsto participar en otro estudio con un medicamento o producto sanitario en investigación mientras se está llevando a cabo este ensayo.
20. Pacientes que no pueden o no quieren cumplir con los requisitos del protocolo o a los que el investigador no considera aptos para el estudio.
21. Pacientes a los que se ha realizado cirugía de derivación de la arteria coronaria (CDAC) entre el acontecimiento inicial y la aleatorización |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of this study is the time from randomization to first occurrence of any component of the composite endpoint as adjudicated by the CEC. Components of the primary endpoint are:
? Cardiovascular death
? Resuscitated cardiac arrest
? Non-fatal MI
? Non-fatal stroke |
El criterio principal de valoración de este estudio es el tiempo transcurrido hasta la aparición por primera vez de alguno de los componentes del criterio de valoración compuesto, según validación del Comité de criterios de valoración clínicos (CCVC). Los componentes del criterio principal de valoración son:
? Muerte por causas cardiovasculares (CV)
? Parada cardíaca con reanimación cardiopulmonar
? IM no mortal
? Ictus no mortal |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the time 434 primary CEC adjudicated events occur in the combined treatment groups. |
| hasta que en los grupos de tratamiento combinados se produzcan aproximadamente 434 acontecimientos iniciales validados como tales por el CCVC. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Time to first occurrence of
? The composite of CV death, resuscitated cardiac arrest, non-fatal MI, non-fatal stroke, or hospitalization for new or worsening heart failure
? The composite of CV death, resuscitated cardiac arrest, non-fatal MI, non-fatal stroke, hospitalization for ACS (with ECG abnormalities) requiring coronary revascularization, or hospitalization for new or worsening heart failure
? The composite of all-cause death, resuscitated cardiac arrest, non-fatal MI, non-fatal stroke, or hospitalization for new or worsening heart failure
? Fatal or non-fatal MI
? All-cause death |
?El criterio compuesto de valoración de muerte por causas CV, parada cardíaca con reanimación cardiopulmonar, IM no mortal, ictus no mortal u hospitalización por aparición o empeoramiento de insuficiencia cardíaca
?El criterio compuesto de valoración de muerte por causas CV, parada cardíaca con reanimación cardiopulmonar, IM no mortal, ictus no mortal, hospitalización por SCA (con alteraciones en el ECG) que precise revascularización coronaria u hospitalización por aparición o empeoramiento de insuficiencia cardíaca
?El criterio compuesto de valoración de muerte por cualquier causa, parada cardíaca con reanimación cardiopulmonar, IM no mortal, ictus no mortal u hospitalización por aparición o empeoramiento de insuficiencia cardíaca
?IM mortal o no mortal
?Muerte por cualquier causa |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the time 434 primary CEC adjudicated events occur in the combined treatment groups. |
| hasta que en los grupos de tratamiento combinados se produzcan aproximadamente 434 acontecimientos iniciales validados como tales por el CCVC. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 21 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 417 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Portugal |
| Puerto Rico |
| Romania |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Turkey |
| United Arab Emirates |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| This is an event driven study and therefore the last visit will fall when approximately 434 primary events have occured. |
| Este es un estudio dirigido por eventos y por lo tanto la última visita será cuando se hayan producido aproximadamente 434 eventos primarios. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 54 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 54 |
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