| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
This study is investigating the cardiovascular morbidity and mortality (cardiovascular death, resuscitated cardiac arrest, non-fatal
myocardial infarction (MI) and non-fatal stroke) in subjects with a documented recent ACS and the AA genotype at variant
rs1967309 in the ADCY9 gene. |
Lo studio si propone di investigare la morbilità e la mortalità (morte CV, arresto cardiaco trattato con rianimazione, infarto
miocardico (IM) non fatale e ictus non fatale) in soggetti con SCA recente documentata e genotipo AA nella variante rs1967309 del
gene ADCY9. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
This study is looking after cardiovascular disease, such as myocardial infarction (heart attack), in
patients who have recently been hospitalized for this and have a particular genetic profile. |
Questo studio è realizzato per lo studio delle malattie
cardiovascolari, come l'infarto del
miocardio (attacco cardiaco), in pazienti che sono stati recentemente ricoverati in ospedale
per questo e ch |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10051592 |
| E.1.2 | Term | Acute coronary syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this trial is to evaluate
the potential of dalcetrapib to reduce cardiovascular morbidity and mortality (cardiovascular death, resuscitated cardiac arrest,
non-fatal myocardial infarction (MI) and non-fatal stroke) in subjects with a documented recent ACS and the AA genotype at
variant rs1967309 in the ADCY9 gene. |
L’obiettivo primario della presente sperimentazione è valutare il potenziale di dalcetrapib per ridurre
la morbilità e la mortalità (morte CV, arresto cardiaco trattato con rianimazione cardiopolmonare, infarto miocardico (IM) non
fatale e ictus non fatale) in soggetti con SCA recente documentata e genotipo AA nella variante rs1967309 del gene ADCY9 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Time to first occurrence of:
• The composite of CV death, resuscitated cardiac arrest, non-fatal MI, non-fatal stroke, or hospitalization for ACS (with ECG
abnormalities) requiring coronary revascularization
• The composite of CV death, resuscitated cardiac arrest, non-fatal MI, non-fatal stroke, hospitalization for ACS (with ECG
abnormalities), or unanticipated coronary revascularization
• The composite of all cause death, resuscitated cardiac arrest, non-fatal MI, or non-fatal stroke |
Intervallo fino alla prima occorrenza di:
- Il composito di morte CV, arresto cardiaco trattato con rianimazione cardiopolmonare, IM non fatale, ictus non fatale o ricovero
per SCA (con alterazioni ECG) che richiede un intervento di rivascolarizzazione coronarica
- Il composito di morte CV, arresto cardiaco trattato con rianimazione cardiopolmonare, IM non fatale, ictus non fatale, ricovero per
SCA (con alterazioni ECG) o intervento di rivascolarizzazione coronarica non previsto
- Il composito di morte per tutte le cause, arresto cardiaco trattato con rianimazione cardiopolmonare, IM non fatale o ictus non
fatale |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects with the appropriate genetic background and recently hospitalized for ACS (between 1 and 3 months following the index
event), will be enrolled in this trial. ACS is defined as the occurrence of at least one of the following events:
Myocardial Infarction (MI)
Spontaneous MI
A diagnosis of a qualifying MI event will be defined by a rise and/or fall of cardiac biomarkers (preferably cardiac troponin) with at
least one determination greater than the 99th percentile upper reference limit (URL) plus at least one of the following described
below:
• Symptoms of myocardial ischemia, or
• New or presumed new significant ST-segment-T wave (ST-T) changes or new left bundle branch block, or
• Development of pathological Q waves in the ECG, or
• Imaging evidence of new loss of viable myocardium or new regional wall motion abnormality, or
• Identification of an intracoronary thrombus by angiography
Procedure-Related MI after Percutaneous Coronary Intervention (PCI)
A procedure-related MI after PCI is defined as an increase of cardiac troponin values with at least one determination greater than
5 times the 99th percentile URL in patients with normal baseline values (less than or equal to 99th percentile URL) or a rise of
cardiac troponin values > 20% if the baseline values are elevated and are stable or falling; plus at least one of the following
described below:
• Symptoms suggestive of myocardial ischemia
• New ischemic ECG changes
• Imaging demonstration of new loss of viable myocardium or new regional wall motion abnormality
• Angiographic findings consistent with a procedural complication
Hospitalization for ACS (ECG Abnormalities without Biomarkers):
A diagnosis of a qualifying ACS event without increases in cardiac biomarkers will require admission to hospital or emergency
room (exceeding 23 hrs) with symptoms presumed to be caused by myocardial ischemia with an accelerating tempo in the prior
48 hrs and/or prolonged (at least 20 min) rest chest discomfort and new ECG findings (or presumed new if no prior ECG available)
as described below and at least one of the following:
• at least 50% stenosis of an epicardial coronary artery
• positive exercise or pharmacologic stress indicating reversible ischemia
• presence of pathologic Q-waves on ECG
Examples of New ECG findings include:
• New or presumed new ST depression of at least 0.5mm in at least 2 contiguous leads or T wave inversion of at least 1mm in
leads with predominant R wave or R/S >1 in at least 2 contiguous leads
• New or presumed new ST elevation at the J point in >= 2 contiguous leads with the following cut-off points: >= 0.2mV in men or >=
0.15mV in women in leads V2-V3 and/or >=0.1 mV in other leads or new or presumed new left bundle branch block (LBBB)
• New tall R wave of at least 40ms in V1 and/or V2 and R/S >= 1 in V1 with concordant positive T-wave in the absence of a
conduction defect
• New Q waves >= 30 ms wide and at least 1mm deep in any 2 leads of a contiguous lead grouping or Q wave >20ms or QS
complex in leads V2 and V3 (these criteria also apply to silent MI detected during a routine follow-up visit)
In addition, the following inclusion criteria apply:
1. Both male and female subjects age 45 years and over at screening visit (V1)
2. Signed informed consent (approved by Institutional Review Board [IRB]/Independent Ethics Committee [IEC]) obtained prior to
any study specific screening procedures
3. AA genotype at variant rs 1967309 in the ADCY9 gene as determined by cobas® ADCY9 Genotype CTA testing, conducted at a
designated investigational testing site (ITS)
4. Clinically stable, ie, free of ischemic symptoms at rest or with minimal exertion for at least 1 week prior to randomization
5. Prior to randomization, subject must have evidence of guidelines-based management of LDL-C, at a minimum to include
medical and dietary treatment to a target level of LDL-C <100 mg/dl (<2.6 mmol/L). Subjects with an LDL-C level >=100 mg/dL (>=
2.6 mmol/L) may be randomized if they cannot reach the target goal of less than 100 mg/dL despite lipid-lowering regimen, or are
unable to tolerate lipid-lowering regimen. |
Saranno arruolati per questa sperimentazione i soggetti con profilo genetico appropriato e recentemente ricoverati per SCA (tra 1
e 3 mesi dopo l’evento indice). Si definisce SCA il verificarsi di almeno uno dei seguenti eventi:
Infarto miocardico (IM)
IM spontaneo
La diagnosi di IM qualificante sarà definita da un innalzamento e/o calo dei biomarcatori cardiaci
(preferibilmente troponina cardiaca) con almeno una determinazione maggiore del 99° percentile
del limite superiore di riferimento (LSR) più almeno uno dei seguenti criteri:
- Sintomi di ischemia miocardica, oppure
- Nuove o presunte nuove variazioni significative del tratto ST-onda T (ST-T) oppure nuovo blocco di branca sinistra, oppure
- Sviluppo di onde Q patologiche all’ECG, oppure
- Evidenza alla scansione di nuova perdita di miocardio vitale o di nuova anomalia nel moto regionale della parete, oppure
- Identificazione di un trombo intracoronarico all’angiografia IM
Correlato alla procedura dopo intervento coronarico percutaneo (PCI)
Si definisce IM correlato alla procedura dopo PCI un innalzamento dei valori della troponina cardiaca con almeno una
determinazione maggiore di 5 volte al 99° percentile del LSR in pazienti con valori basali normali (inferiori o uguali al 99o
percentile del LSR) oppure un innalzamento dei valori della troponina cardiaca > 20% se i livelli basali sono alti e sono stabili o in
diminuzione; più almeno uno dei seguenti criteri:
- Sintomi suggestivi di ischemia miocardica
- Nuove variazioni ECG ischemiche
- Evidenza alla scansione di nuova perdita di miocardio vitale o di nuova anomalia nel moto regionale della parete
- Risultati angiografici coerenti con una complicanza della procedura
Ricovero per SCA (alterazioni ECG senza biomarcatori):
Una diagnosi di SCA qualificante senza innalzamento dei biomarcatori cardiaci renderà necessario il ricovero in ospedale o
l’accesso al pronto soccorso (per più di 23 ore) con sintomi presumibilmente dovuti a ischemia miocardica con un colpo
accelerante nelle precedenti 48 ore e/o fastidio toracico prolungato (almeno 20 minuti) insorto a riposo e nuovi riscontri ECG (o
presumibilmente nuovi in mancanza di un precedente ECG) come descritto di seguito e almeno uno dei seguenti criteri:
- Stenosi di almeno il 50% di un’arteria coronaria epicardica
- Esercizio positivo o stress farmacologico a indicare un’ischemia reversibile
- Presenza di onde Q patologiche all’ECG
Esempi di nuovi riscontri ECG includono:
- Depressione nuova o presunta nuova del tratto ST di almeno 0,5 mm in almeno 2 derivazioni contigue oppure inversione
dell’onda T di almeno 1 mm nelle derivazioni con onda R predominante oppure con R/S >1 in almeno 2 derivazioni contigue
- Elevazione nuova o presunta nuova del tratto ST nel punto J in >= 2 derivazioni contigue con i seguenti punti di cut-off: >= 0,2 mV
negli uomini oppure >= 0,15 mV nelle donne nelle derivazioni V2-V3 e/o >= 0,1 mV in altre derivazioni oppure blocco di branca
sinistra (BBS) nuovo o presunto nuovo
- Nuova onda R elevata di almeno 40 ms in V1 e/o V2 e R/S >= 1 in V1 con onda T positiva concomitante in assenza di difetto di
conduzione
- Nuove onde Q larghe >= 30 ms e profonde almeno 1 mm in 2 derivazioni qualsiasi di un gruppo di derivazioni contigue oppure
onda Q > 20 ms oppure complesso QS nelle derivazioni V2 e V3 (questi criteri valgono anche per l’IM silente diagnosticato nel
corso di una visita di controllo di routine)
Inoltre, si applicano i seguenti criteri di inclusione:
1. Soggetti maschi e femmine di almeno 45 anni alla visita di screening (V1)
2. Consenso informato (approvato dal Comitato Etico [CE]/Comitato Etico Indipendente [CEI]) firmato, ottenuto prima di eseguire
qualunque procedura di screening specifica per lo studio
3. Genotipo AA nella variante rs1967309 del gene ADCY9 secondo quanto misurato dal test cobas® ADCY9 Genotype CTA
condotto presso l’ITS (investigational testing site [centro di test sperimentale]) designato
4. Condizioni clinicamente stabili, vale a dire senza sintomi ischemici a riposo o con il minimo sforzo per almeno 1 settimana prima
della randomizzazione
5. Prima della randomizzazione, il soggetto deve avere evidenza di trattamento dell’LDL-C secondo le linee guida, quanto meno
con trattamento medico e dietetico fino a un livello target di LDL-C <100 mg/dl (<2,6 mmol/l). I soggetti con livello di LDL-C >=100
mg/dl (>= 2,6 mmol/l) possono essere randomizzati, se non possono raggiungere il livello target di meno di 100 mg/dl, nonostante il
regime ipolipidemizzante oppure non sono in grado di tollerare il regime ipolipidemizzante. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Females who are pregnant (negative pregnancy test required for all women of child-bearing potential at Visit 2, Day 0) or
breast-feeding
2. Women of childbearing potential (women who are not surgically sterile or postmenopausal defined as amenorrhea for >12
months) who are not using at least one method of contraception.
3. New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure
4. Last known hemoglobin <10 g/dL
5. Index ACS event presumed due to uncontrolled hypertension
6. Systolic blood pressure (BP) >180 mmHg and/or diastolic blood pressure >110 mmHg by the time of randomization despite
anti-hypertensive therapy
7. Last known serum triglyceride level > 500 mg/dL (> 5.65 mmol/L) as assessed within 6 months prior to randomization
8. Last known hemoglobin A1c (HbA1c) >10% as assessed within 6 months prior to randomization
9. Subjects with clinically apparent liver disease, eg, jaundice, cholestasis, hepatic synthetic impairment, or active hepatitis
10. Last known ALT or AST level > 3 times the upper limit of normal (ULN) or last known alkaline phosphatase level > 2 times the
ULN as assessed within 6 months prior to randomization (excluding index event)
11. History of persistent and unexplained creatine phosphokinase (CPK) levels > 3 times the ULN as assessed within 6 months
prior to randomization (excluding index event)
12. Last known serum creatinine > 2.2 mg/dL (195 µmol/l) as assessed within 6 months prior to randomization
13. Previous exposure to anacetrapib or evacetrapib or documented allergic reaction to any CETP inhibitor
14. History of malignancy (except for curatively treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin) during the 1 year prior
to the screening
15. Any clinically significant medical condition that according to the investigator could interfere with the conduct of the study
16. Subjects whose life expectancy is shorter than 3 years
17. Presence of any last known laboratory value as evaluated prior to randomization that is considered by the investigator to
potentially limit the patient’s successful participation in the study
18. Current alcohol or drug abuse or history thereof within 2 years prior to screening that would likely interfere with compliance,
based on investigator assessment
19. Subjects who have received any investigational drug within 1 month of randomization, or who expect to participate in any
other investigational drug or device study during the conduct of this trial
20. Subjects unable or unwilling to comply with protocol requirements, or deemed by the investigator to be unfit for the study
21. Subjects who have undergone coronary artery bypass graft (CABG) surgery between the index event and randomization |
1. Donne in gravidanza (test di gravidanza negativo richiesto per tutte le donne in età fertile alla Visita 2, Giorno 0) o che
allattano
2. Donne potenzialmente fertili (donne non sterili a seguito di intervento chirurgico o in postmenopausa definita come amenorrea
da >12 mesi) che non fanno uso di almeno un metodo contraccettivo.
3. Insufficienza cardiaca di classe III o IV NYHA
4. Ultimo livello noto di emoglobina <10 g/dl
5. Evento SCA indice dovuto a ipertensione non controllata
6. Pressione sistolica >180 mmHg e/o pressione diastolica >110 mmHg all’atto della randomizzazione, nonostante la terapia
antipertensiva
7. Ultimo livello noto dei trigliceridi >500 mg/dl (>5,65 mmol/l) secondo quanto osservato entro 6 mesi prima della
randomizzazione
8. Ultimo livello noto di emoglobina A1c (HbA1c) >10% secondo quanto osservato nell’arco dei 6 mesi prima della
randomizzazione
9. I soggetti con epatopatia clinicamente apparente, es. ittero, colestasi, danno epatico sintetico
oppure epatite attiva
10. Ultimo livello noto di ALT o AST > 3 volte il limite superiore della norma (LSN) oppure ultimo livello noto di fosfatasi alcalina >
2 volte il LSN secondo quanto osservato nell’arco dei 6 mesi prima della randomizzazione (escluso l’evento indice)
11. Storia di livelli persistenti o inspiegati della creatinfosfochinasi (CPK) > 3 volte oltre il LSN
secondo quanto osservato nell’arco dei 6 mesi prima della randomizzazione (escluso l’evento indice)
12. Ultimo livello noto di creatinina > 2,2 mg/dl (195 µmol/l) secondo quanto osservato nell’arco dei 6 mesi prima della
randomizzazione
13. Precedente trattamento con anacetrapib o evacetrapib o reazione allergica documentata a qualunque inibitore CETP
14. Pregressa neoplasia (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose
della pelle trattato) nell’anno prima dello screening
15. Qualunque condizione medica clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la
conduzione dello studio
16. Soggetti con aspettativa di vita inferiore a 3 anni
17. Presenza di qualunque ultimo parametro di laboratorio noto secondo quanto osservato prima della randomizzazione che lo
sperimentatore ritenga potenzialmente limitante per la positiva partecipazione del soggetto allo studio
18. Attuale o pregresso abuso di alcool o droga nel corso dei 2 anni prima dello screening, che, a giudizio dello sperimentatore,
potrebbe interferire con la compliance
19. Soggetti che hanno ricevuto un farmaco sperimentale nell’arco di 1 mese dalla randomizzazione oppure che prevedono di
partecipare a qualunque altro studio su un farmaco o dispositivo sperimentale durante la conduzione della presente
sperimentazione
20. Soggetti che non sono in grado o disposti a rispettare i requisiti del protocollo oppure che lo sperimentatore ritiene non idonei
allo studio
21. Soggetti che sono stati sottoposti a intervento di bypass aortocoronarico (CABG) tra l’evento indice e la randomizzazione |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of this study is the
time from randomization to first occurrence of any component of the composite endpoint as adjudicated by the CEC. Components
of the primary endpoint are:
• Cardiovascular death
• Resuscitated cardiac arrest
• Non-fatal MI
• Non-fatal stroke |
L’endpoint primario del presente studio è l’intervallo fino alla prima occorrenza di un qualunque
componente dell'endpoint composito, secondo quanto valutato dal Comitato per gli Endpoint Clinici (CEC). I componenti
dell'endpoint primario sono:
- Morte CV
- Arresto cardiaco trattato con rianimazione cardiopolmonare
- IM non fatale
- Ictus non fatale |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the time 434 primary CEC adjudicated events occur in the combined treatment groups. |
Al momento in cui si verificano 434 eventi primari valutati positivamente dal
CEC nei gruppi di trattamento congiunti |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Time to first occurrence of
• The composite of CV death, resuscitated cardiac arrest, non-fatal MI, non-fatal stroke, or hospitalization for new or worsening
heart failure
• The composite of CV death, resuscitated cardiac arrest, non-fatal MI, non-fatal stroke, hospitalization for ACS (with ECG
abnormalities) requiring coronary revascularization, or hospitalization for new or
worsening heart failure
• The composite of all-cause death, resuscitated cardiac arrest, nonfatal MI, non-fatal stroke, or hospitalization for new or
worsening heart
failure
• Fatal or non-fatal MI
• All-cause death |
Intervallo fino alla prima occorrenza di
- Il composito di morte CV, arresto cardiaco trattato con rianimazione cardiopolmonare, IM non fatale, ictus non fatale o ricovero
per insufficienza cardiaca che si è sviluppata o è peggiorata
- Il composito di morte CV, arresto cardiaco trattato con rianimazione cardiopolmonare, IM non fatale, ictus non fatale o ricovero
per SCA (con alterazioni ECG) che richiede un intervento di rivascolarizzazione coronarica o ricovero per insufficienza cardiaca che
si è sviluppata o è peggiorata
- Il composito di morte per tutte le cause, arresto cardiaco trattato con rianimazione cardiopolmonare, IM non fatale, ictus non
fatale o ricovero per insufficienza cardiaca che si è sviluppata o è peggiorata
- IM fatale o non fatale
- Morte per tutte le cause |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the time 434 primary CEC adjudicated events occur in the combined treatment groups. |
Al momento in cui si verificano 434 eventi primari valutati positivamente dal
CEC nei gruppi di trattamento congiunti |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 31 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 417 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| Czechia |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Portugal |
| Puerto Rico |
| Romania |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Turkey |
| United Arab Emirates |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| This is an event driven study and therefore the last visit will fall when approximately 434 primary events have occured. |
| Questo è un "event driven study" quindi l'ultima visita avverrà quando si saranno verificati circa 434 eventi primari. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 54 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 54 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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