| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) habouring an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) or an isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2) mutation, respectively, who are not candidates to receive intensive induction chemotherapy (IC) |
| Leucemia mieloide acuta (AML) di nuova diagnosi portatori di una mutazione dell'isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1) o dell'isocitrato deidrogenasi 2 (IDH2), rispettivamente, che non sono candidati a ricevere chemioterapia di induzione (IC) intensiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of subjects with newly diagnosed AML that have mutations in enzymes isocitrate dehydrogenase 1 or 2 (IDH1 or IDH2) and who are not candidates to receive intensive induction chemotherapy |
| Trattamento di soggetti con AML di nuova diagnosi portatori di mutazioni negli enzimi isocitrato deidrogenasi 1 o 2 (IDH1 o IDH2) e che non sono candidati a ricevere chemiot di induzione intensiva |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Ph Ib: -Dose finding stage:- To assess the safety and tolerability of the combination treatments of oral AG-120 when administered with subcutaneous (SC) azacitidine and oral AG-221 when administered with SC azacitidine in subjects with newly diagnosed AML with an IDH1 or an IDH2 mutation, respectively, who are not candidates to receive intensive (IC).
- To establish the recommended combination dose (RCD) of oral AG-120 and oral AG-221 when administered with SC azacitidine.
Ph Ib AG-120 Expansion Stage : - To assess the safety and tolerability of the combination treatments of oral AG-120 when administered with SC azacitidine in subjects with newly diagnosed AML with an IDH1 mutation who are not candidates to receive intensive IC.
PhII AG -221 Randomised Stage :- To assess the efficacy of oral AG -221 when administered with SC azacitidine versus SC azacitidine alone in subjects with newly diagnosed AML with an IDH2 mutation, who are not candidates to receive intensive IC. |
Fase 1b - Stadio di determinazione della dose: - Valutare la sicurezza e la tollerabilità dei trattamenti combinati di AG-120 orale quando somministrati con azacitidina per via sottocutanea (SC) e AG-221 orale più azacitidina SC in soggetti con AML di nuova diagnosi con una mutazione di IDH1 o di IDH2, rispettivamente, che non sono candidati a ricevere IC intensiva.
- Stabilire la dose combinata raccomandata (RCD) di AG-120 orale e AG-221 orale somministrati con azacitidina SC.
Fase 1b - Stadio di espansione di AG-120:- Valutare la sicurezza e la tollerabilità dei trattamenti combinati di AG-120 orale somministrato con azacitidina SC in soggetti con AML di nuova diagnosi con una mutazione di IDH1 che non sono candidati a ricevere IC intensiva.
Fase 2 - Stadio di randomiz di AG-221:
- Valutare l'efficacia di AG-221 somministrato con AZA SC rispetto a AZA SC in monoterapia in soggetti con AML di nuova diagnosi con una mutazione di IDH2, che non sono candidati a ricevere IC intensiva. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Ph Ib Dose Finding Stage : - To assess the preliminary efficacy of the combination treatments of oral AG-120 when administered with SC azacitidine and oral AG-221 when administered with SC azacitidine in subjects with newly diagnosed AML with an IDH1 or an IDH2 mutation, respectively, who are not candidates to receive intensive IC.
Ph Ib AG -120 Expansion Stage I: - To assess the preliminary efficacy of the combination treatments of oral AG-120 when administered with SC azacitidine in subjects with newly diagnosed AML with an IDH1 mutation , who are not candidates to receive intensive IC.
Ph II AG-221 Randomized Stage :- To evaluate the safety of oral AG-221 when administered with SC azacitidine
- To characterize the (PK) of oral AG-221 when administered with SC azacitidine.
- To evaluate the effect of oral AG-120 and oral AG-221 when administered with SC azacitidine versus SC azacitidine alone on health-related quality-of-life (HRQoL) outcomes. |
Fase 1b - Stadio di determinazione della dose:
- Valutare l’efficacia preliminare dei trattamenti combinati di AG-120 orale somministrato con azacitidina SC e AG-221 orale somministrato con azacitidina SC in soggetti con AML di nuova diagnosi con 1 mutazione di IDH1 o di IDH2, rispettivamente, che non sono candidati a ricevere IC intensiva.
Fase 1b - Stadio di espansione di AG-120 - Valutare l’efficacia preliminare dei trattamenti combinati di AG-120 orale somministrato con azacitidina SC in soggetti con AML di nuova diagnosi con una mutazione di IDH1 che non sono candidati a ricevere IC intensiva.
Fase 2 - Stadio di randomizzazione di AG-221: - Valutare la sicurezza di AG-221 orale somministrato con azacitidina SC.
- Caratterizzare la PK di AG-221 orale somministrato con azacitidina SC.
- Valutare l'effetto di AG-120 orale e AG-221 orale somministrati con azacitidina SC rispetto ad azacitidina SC in monoterapia su
esiti relativi a qualità di vita correlata allo stato di salute (HRQoL) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject is ≥ 18 years of age at the time of signing the informed consent form (ICF).
2. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related
assessments/procedures being conducted.
3. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol
requirements.
4. Subject has newly diagnosed, primary (ie, de novo) or secondary (progression of MDS or myeloproliferative neoplasms [MPN], or therapy-related) AML according to the
WHO classification (Appendix B) with ≥ 20% leukemic blasts in the bone marrow:
a. Have an IDH1 or IDH2 gene mutation (R132, R140, or R172)
- IDH mutational status will be assessed locally; for sites without local testing capabilities, a referral lab will be identified.
b. By the investigator’s assessment who are not candidates to receive intensive IC.
5. Subject has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1
or 2 (Appendix D).
6. Subject has adequate organ function defined as:
- Serum aspartate aminotransferase/serum glutamic oxaloacetic transaminase (AST/SGOT) and alanine aminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 3 x ULN, unless
considered due to leukemic organ involvement.
- Serum total bilirubin < 1.5 x ULN. Higher levels are acceptable if these can be attributed to ineffective erythropoiesis, 3 times the upper limit of normal for Gilbert’s syndrome (eg, a gene mutation in
UGT1A1), or leukemic organ involvement.
- Serum creatinine < 2 x ULN or creatinine clearance > 30 mL/min based on the
Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) glomerular filtration rate (GFR) :
GFR (mL/min/1.73 m2) = 175 × (Scr)-1.154 × (Age)-0.203 × (0.742 if female) × (1.212 if African American)
(140 - Age) x (weight in kg) x (0.85 if female) / 72 x serum creatinine
7. Agree to serial bone marrow aspirate/biopsies.
8. Females of childbearing potential (FCBP)* may participate, providing they meet the
following conditions:
- Agree to practice true abstinence ** from sexual intercourse or to use at least two highly effective contraceptive methods (eg, combined [containing estrogen and progestogen] or progestogen only associated with inhibition of ovulation, oral, injectable, intravaginal ,patch, or implantable hormonal contraceptive; bilateral tubal occlusion; intra-uterine device; intrauterine hormone-releasing system; or male partner sterilization)[note that a vasectomized partner is a highly effective birth control method provided that partner is the sole sexual partner of the FCBP trial participant and that a vasectomized partner has received medical assessment of the surgical success]) at screening and throughout the study, and for 4 months following the last study treatment ; and
- Have a negative serum β-subunit of human chorionic gonadotropin (β-hCG)
pregnancy test (sensitivity of at least 25 mIU/mL) at screening; and
- Have a negative serum or urine (investigator's discretion under local regulations ) β-hCG pregnancy test (sensitivity of at least 25 mIU/mL) within 72 hours prior to the start of study treatment in the Treatment Period (note that the screening serum pregnancy test can be used as the test prior to the start of study treatment in the Treatment Period if it is performed within the 72-hour timeframe).
9. Male subjects must agree to practice true abstinence from sexual intercourse or agree to the use of at least 2 highly effective contraceptive methods (as described above ) with non -pregnant female partners of child bearing potetnial at screening and throughout the course of the study and should avoid conception with their partners during the course of the study and for 4 months following the last study treatment (6 months following the last dose of azacitidine in Canada).
Furthermore, the male subject must agree to use a condom while treated with azacitidine and for at least 4 months following the last azacitidine dose |
| 1.Soggetto deve avere > o =18 anni al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato (ICF).2.Soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che sia effettuata qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.3.Soggetto intende ed è in grado di attenersi al programma di visite dello studio e agli altri requisiti del protocollo.4.Soggetto presenta AML primaria di nuova diagnosi (de novo) o secondaria (progressione di MDS o neoplasie mieloproliferative [MPN] oppure correlata alla terapia) in base allaclassificazione dell'OMS (Appendice B) con > o =20% di blasti leucemici nel midollo osseo:a. Presenta una mutazione del gene IDH1 o IDH2 (R132, R140 o R172)- Lo stato mutazionale di IDH sarà valutato a livello locale; per i centri che non dispongono di strutture locali per le analisi sarà identificato un laboratorio di riferimento.b. Secondo la valutazione dello sperimentatore il soggetto non è candidato a ricevere IC intensiva.5.Soggetto presenta uno stato di validità ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2 (Appendice D).6.Soggetto presenta una funzione degli organi adeguata, definita come:-Aspartato aminotransferasi sierica/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) < o =3 x ULN, salvo se si ritiene che siano imputabili al coinvolgimento leucemico degli organi.- Bilirubina sierica totale <1,5 x ULN. Livelli più elevati sono accettabili se attribuibili a eritropoiesi inefficiente, 3 volte il limite superiore della norma per la sindrome di Gilbert (ad es. una mutazione genetica inUGT1A1), o coinvolgimento leucemico degli organi.- Creatinina sierica <2 x ULN o clearance della creatinina >30 mL/min sulla base del calcolo di stima della filtrazione glomerulare (GFR) relativo alla modifica della dieta nella malattia renale (MDRD): GFR (mL/min/1.73 m2)= 175 × (Scr)-1.154 × (età)-0.203 × (0.742 sedi sesso femminile) × (1.212 se afro-americano).7. Consenso all'esecuzione di aspirati/biopsie del midollo osseo in serie.8. Donne potenzialmente fertili (FCBP) possono partecipare, a condizione che soddisfino le condizioni seguenti:- Accettino di astenersi** dai rapporti sessuali o di usare metodi contraccettivi altamente efficaci (per l’elenco completo vedasi sinossi del protocollo) allo screening e per tutta la durata dello studio, nonché nei 4 mesi successivi all'ultimo trattamento in studio; e:- Presentino un test di gravidanza su siero negativo per la subunità ß della gonadotropina corionica umana o ß-hCG (sensibilità di almeno 25 mIU/ml) allo screening; e:- Presentino un test di gravidanza sul siero o sulle urine (a discrezione dello sperimentatore in funzione delle normative locali) negativo per ßhCG (sensibilità di almeno 25 mIU/mL) nelle 72 ore precedenti l'inizio del trattamento in studio nel Periodo di trattamento (si osservi che il test di gravidanza sul siero allo screening può essere usato come test prima dell'inizio del trattamento in studio nel Periodo di trattamento se viene eseguito entro la finestra temporale delle 72 ore).9.Soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dai rapporti sessuali o acconsentire all'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci (come descritto sopra) con partner di sesso femminile in età fertile non in stato di gravidanza allo screening e per tutta la durata dello studio e devono evitare il concepimento con le loro partner durante tutto lo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio (6 mesi dopo l'ultima dose di azacitidina in Canada).Inoltre, deve accettare di usare un preservativo durante il trattamento con azacitidina e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di azacitidina. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject is suspected or proven to have acute promyelocytic leukemia based on
morphology, immunophenotype, molecular assay, or karyotype (Appendix B).
2. Subject has AML secondary to chronic myelogenous leukemia (CML; Appendix C).
3. Subject has received a targeted agent against an IDH1 or IDH2 mutation.
4. Subject has received prior systemic anticancer therapy, HSCT, or radiotherapy for AML.
Note that hydroxyurea is allowed prior to enrollment for the control of peripheral leukemic blasts in subjects with leukocytosis .(however,
hydroxyurea should not be given within 72 hours prior to and after administration of
azacitidine). For subjects with secondary AML (eg, MDS or MPN) treatment for prior
cancer is not exclusionary; full treatment information will be collected within the CRF.
The use of all trans retinoic acid (ATRA) for suspected APL is not
exclusionary provided it is discontinued prior to initiation of treatment in the protocol.
5. Subject has received more than 1 cycle of prior treatment with azacitidine, or subject has received any prior treatment with decitabine for MDS.
6. Subject has or is suspected of having central nervous system (CNS) leukemia.
Evaluation of cerebrospinal fluid is only required if CNS involvement by leukemia is
suspected during screening.
7. Subject has immediate life-threatening, severe complications of leukemia such as
uncontrolled bleeding, pneumonia with hypoxia or shock, and/or disseminated
intravascular coagulation.
8. Subject has significant active cardiac disease within 6 months prior to the start of study
treatment, including New York Heart Association (NYHA) class III or IV congestive
heart failure (Appendix E); acute coronary syndrome (ACS); and/or stroke; or left
ventricular ejection fraction (LVEF) < 40% by echocardiogram (ECHO) or multi-gated
acquisition (MUGA) scan obtained within 28 days prior to the start of study treatment.
9. Subject has prior history of malignancy, other than MDS, MPN, or AML, unless the
subject has been free of the disease for ≥ 1 year prior to the start of study treatment.
However, subjects with the following history/concurrent conditions are allowed:
-Basal or squamous cell carcinoma of the skin
-Carcinoma in situ of the cervix
-Carcinoma in situ of the breast
-Incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the tumor, node,
metastasis clinical staging system)
10. Subject is known seropositive for or has active viral infection with human immunodeficiency virus (HIV), or active infection with hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV)
11. Subject is known to have dysphagia, short-gut syndrome, gastroparesis, or other
conditions that limit the ingestion or gastrointestinal absorption of drugs administered
orally
12. Subject has uncontrolled hypertension (systolic blood pressure [BP] > 180 mmHg or
diastolic BP > 100 mmHg)
13. Subject is taking the following sensitive CYP substrate medications that have a narrow
therapeutic range are excluded from the study unless the subject can be transferred to
other medications at least 5 half-lives prior to the start of study treatment: phenytoin
(CYP2C9), S-mephenytoin (CYP2C19), thioridazine (CYP2D6), theophylline, and
tizanidine (CYP1A2) (Appendix K).
14. Subject is taking the breast cancer resistance protein (BCRP) transporter-sensitive
substrate rosuvastatin; subject should be excluded from the study unless he/she can be
transferred to other medications at least 5 half-lives prior to the start of study treatment
(Appendix L).
15. Subject has active uncontrolled systemic fungal, bacterial, or viral infection (defined as
ongoing signs/symptoms related to the infection without improvement despite
appropriate antibiotics, antiviral therapy, and/or other treatment).
16. Subject has known or suspected hypersensitivity to any of the components of study
therapy.
17. Subject is taking medications that are known to prolong the QT interval (Appendix M)
unless he/she can be transferred to other medications within ≥ 5 half-lives prior to the start of study treatment. (If equivalent medication is not available, QTc will be closely monitored as defined in Section 8.1.)
18. Subject has QTc interval (ie, Fridericia’s correction [QTcF]) ≥ 450 ms or other factors
that increase the risk of QT prolongation or arrhythmic events (eg, heart failure,
hypokalemia, family history of long QT interval syndrome) at screening.
19. Female subject who is pregnant or lactating.
20. Subject has any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric
illness that would prevent the subject from participating in the study.
21. Subject has any condition, including the presence of laboratory abnormalities, that places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.
22. Subject has any condition that confounds the ability to interpret data from the study. |
1.Si sospetta o è stato dimostrato che il soggetto presenta leucemia promielocitica acuta sulla base di morfologia, immunofenotipizzazione, esame molecolare o cariotipo.2.Soggetto presenta AML secondaria a leucemia mielocitica cronica (CML).3.Soggetto ha ricevuto un agente mirato contro una mutazione di IDH1 o IDH2.4.Soggetto ha ricevuto precedente terapia anticancro sistemica, HSCT o radioterapia per l'AML. Note: L’idrossiurea è consentita prima dell’arruolamento per il controllo dei blasti leucemici periferici in soggetti con leucocitosi. (Tuttavia l'idrossiurea non deve essere somministrata nelle 72 ore precedenti e successive alla somministrazione di azacitidina). Per soggetti con AML secondaria (ad es. sindromi mielodisplastiche [MDS] o neoplasie mieloproliferative [MPN]) un precedente trattamento per il cancro non è motivo di esclusione; le informazioni complete relative al trattamento saranno registrate nella CRF. L'uso di tutti gli acidi trans-retinoici (ATRA) per sospetta leucemia promielocitica acuta (APL) non è previsto in maniera esclusiva che sia interrotto prima di iniziare il trattamento secondo il protocollo.5.Soggetto ha ricevuto più di 1 ciclo di trattamento precedente con azacitidina, oppure il soggetto ha ricevuto un qualsiasi trattamento precedente con decitabina per MDS.6.Soggetto presenta o si sospetta che presenti leucemia del sistema nervoso centrale (SNC). La valutazione del liquido cerebrospinale è necessaria solo se si sospetta coinvolgimento del SNC dovuto alla leucemia durante lo screening.7.Soggetto presenta gravi complicazioni della leucemia potenzialmente letali nell'immediato quali sanguinamento non controllato, polmonite con ipossia o shock e/o coagulazione intravascolare diffusa.8.Soggetto presenta una malattia cardiaca attiva significativa nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, compresi insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA), sindrome coronarica acuta (ACS) e/o ictus oppure frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40% misurata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.9.Soggetto presenta anamnesi di tumore maligno, diverso da MDS, MPN o AML, a meno che il soggetto non presenti tracce di malattia da > o = 1 anno prima dell'inizio del trattamento in studio. Sono tuttavia ammessi i soggetti con anamnesi/condizioni concomitanti seguenti:- Carcinoma della pelle a cellule basali o cellule squamose - Carcinoma in situ della cervice - Carcinoma mammario in situ- Riscontro istologico accidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b usando il sistema di classificazione clinica di tumore, nodo, metastasi).10.Il soggetto presenta sieropositività nota o infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione attiva da virus dell’epatite B (HBV) o da virus dell’epatite C (HCV).11.Soggetto presenta disfagia, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre patologie note che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci assunti oralmente.12.Soggetto presenta ipertensione non controllata (pressione arteriosa [BP] sistolica > 180 mmHg o BP diastolica > 100 mmHg).13.Soggetto che assume i seguenti farmaci che sono substrati sensibili dei CYP con range terapeutico ristretto è escluso dallo studio, a meno che il soggetto possa passare ad altri farmaci almeno 5 emivite prima dell'inizio del trattamento in studio: fenitoina (CYP2C9), S-mefenitoina (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofillina e tizanidina (CYP1A2).14.Il soggetto che assume il substrato del trasportatore della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) rosuvastatina deve essere escluso dallo studio, a meno che il soggetto possa passare ad altri farmaci almeno 5 emivite prima dell'inizio del trattamento in studio
Per l’elenco completo vedasi la sinossi del protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Ph Ib:Dose finding and AG-120 Expansion
1. Recommended Combination Dose - Review of dose-limiting toxicities (DLTs), safety, and possibly, PK / pharmacodynamic, biomarker, and preliminary efficacy data by DRT.
2. Safety / tolerability - Type, frequency, seriousness and severity of AEs, and relationship of AEs to study treatment.
Ph II:
3. Overall Response Rate _as assessd by the investigator)- Rate of MLFS + CR + CRi + CRp + PR according to modified IWG AML response criteria (Appendix F). |
Fase 1b - Determinazione della dose e Espansione di AG-120:
1. Dose combinata raccomandata - Esame delle tossicità dose-limitanti (DLT), della sicurezza, dei dati relativi a PK/farmacodinamica, biomarcatori ed efficacia preliminare da parte del DRT.
2. Sicurezza/tollerabilità - Tipo, frequenza, serietà e gravità degli AE e correlazioni degli AE con il trattamento in studio.
Fase 2:
3. Tasso di risposta globale (come valutato dallo sperimentatore)- Tasso di CR + CRi + CRp + MLFS + PR secondo i criteri di risposta modificati dell'IWG per l'AML (Appendice F). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Ph Ib: Dose Finding AG-120 Expnsion
1. Recommended Combination Dose - Approximately 8 months
2. Safety / tolerability - Approximately 13 months
Ph II:
3. Overall Response Rate - (as asssessed by the investigator) Approximately 30 months |
Fase 1b - Determinazione della dose e Espansione di AG-120:
1. Dose combinata raccomandata - Circa 8 mesi
2. Sicurezza / tollerabilità - Circa 13 mesi
Fase 2:
3. Tasso di risposta globale (come valutato dallo sperimentatore- Circa 30 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Ph Ib: Dose Finding and AG-120 Expansion
1. Overall Response Rate(as assessed by the investigator) - Rate of + CR + CRi + CRp + MLFS+ PR according to modified IWG AML response criteria (Appendix F).
2. Sponsor Derived CR and CRh - Rate of CR/ CRh and CR + CRh based on laboratory data
3. Pharmacodynamics (Exploratory) - To evaluate the pharmacodynamics of oral AG-120 + SC azacitidine and oral AG-221 + SC azacitidine when administered in combination in this population.
Ph II:
4. Event-Free Survival - Time from randomization to documented morphologic relapse, progression according to modified IWG AML response criteria (Appendix F), or death from any cause, whichever occurs first.
5. Safety / tolerability - Type, frequency, seriousness and severity of AEs, and relationship of AEs to study treatment.
6. Complete remission rate - Rate of CR according to modified IWG AML response criteria (Appendix F)
7. Sponsor Derived CR - Rate of CR based on laboratory data
8. Sponsor Derived CR and CRh - Rate of CR +CRh based on laboratory data
9. Hematologic improvement rate - Rate of HI-N + HI-P + HI-E according to IWG MDS HI criteria (Appendix G).
10. Duration of Response - Time from the first documented MLFS/CR/CRi/CRp/PR to documented morphologic relapse, progression according to modified IWG AML response criteria (Appendix F), or death due to any cause, whichever occurs first
11. Time to response - Time from first dose of study drug to first documented CR/CRi/CRp/MLFS/PR according to modified IWG AML response criteria (Appendix F)
12. Time to sponsored assessed CR and CRh - Time from first dose of study drug to first documented CR / CRh
13. Duration of sponsor assessed CR and CRh - Time from the first documented CR/CRh to documented morphologic relapse, progression
14. Overall Survival - Time from randomization to death due to any cause.
15. One-year survival - The probability of survival at 1 year from randomization
16. PK parameters - Plasma concentrations and pharmacokinetic parameters of AG-120 or AG-221.
17. HRQoL outcomes - European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life questionnaire (EORTC QLQ-C30) (Appendix N) and EuroQoL Group EQ-5D-5L instrument (Appendix O)
18. Healthcare resource utilization (Exploratory) - Information about all resource use
(eg, hospitalization)
19. Days alive and out of hospital (Exploratory)- Measurement of days without hospitalization
20. Pharmacodynamics (Exploratory) - Evaluation of 2-HG and α-KG levels in plasma and bone marrow.
Evaluate methylation in PB and/or transcription in BM.
21. Correlative studies (Exploratory) - Evaluation of molecular, cellular and metabolic markers which may be predictive of antitumor activity and/or resistance.
Evaluation of minimal residual disease (MRD),by flow cytometry and by IDH2 variant allele fraction (VAF) in blood and bone marrow cells.
Evaluation of changes in cellular differentiation and changes in histone and deoxyribonucleic acid (DNA) methylation profiles of IDH1 and IDH2 mutated leukemic cells |
Fase 1b - Determinazione della dose e Espansione di AG-120:
1.Tasso di risposta globale (come valutato dallo sperimentatore) - Tasso di CR+ CRi + CRp + MLFS + PR secondo i criteri di risposta modificati dell'IWG per l'AML (App F).
2. Dati di CR forniti dallo Sponsor - Tasso di CR sulla base di dati di laboratorio
3.Farmacodinamica (esplorativo) - Valutare la farmacodinamica di AG-120 orale + azacitidina SC e AG-221 orale + azacitidina SC somministrati in combinazione in questa popolazione.
Fase 2:
4. Sopravvivenza libera da eventi - Tempo trascorso tra la randomizzazione e la recidiva morfologica documentata, la progressione secondo i criteri di risposta modificati dell'IWG per l'AML (App F) o il decesso per qualsiasi causa, a seconda dell’evento che si verifica prima.
5. Sicurezza/tollerabilità - Tipo, frequenza, serietà e gravità degli AE e correlazioni degli AE con il trattamento in studio.
6. Tasso di remissione completa - Tasso di CR secondo i criteri di risposta modificati dell'IWG per l'AML (App F).
7. Dati di CR forniti dallo Sponsor - Tasso di CR sulla base di dati di laboratorio
8. Dati di CR e CRh forniti dallo Sponsor - Tasso di CR+CRh sulla base di dati di laboratorio
9. Tasso di miglioramento ematologico - Tasso di HI-N + HI-P + HI-E secondo i criteri dell'IWG per l'HI delle MDS (Appendice G).
10. Durata della risposta - Tempo trascorso tra la prima documentazione di MLFS/CR/CRi/CRp/PR e la recidiva morfologica documentata, la progressione secondo i criteri di risposta modificati dell'IWG per l'AML (App F) o il decesso per qualsiasi causa, a seconda dell’evento che si verifica prima.
11. Tempo alla risposta - Tempo dalla somministrazione della prima dose di farmaco di studio alla prima CR/CRi/CRp/MLFS/PR documentata secondo i criteri di risposta modificati dell'IWG per l'AML (App F)
12. Tempo alla CR e CRh valutato dallo Sponsor - Tempo dalla somministrazione della prima dose di farmaco di studio alla prima CR / CRh documentata
13. Durata della CR/CRh valutata dallo Sponsor - Tempo dalla prima CR/CRh documentata alla recidiva morfologica, progressione documentata
14. Sopravvivenza complessiva - Tempo trascorso tra la randomizzazione e il decesso per qualsiasi motivo.
15. Sopravvivenza a 1 anno - Probabilità di sopravvivenza a 1 anno dalla randomizzazione
16. Parametri PK - Concentrazioni plasmatiche e parametri farmacocinetici di AG-120 o AG-221.
17. Esiti del HRQoL - Questionario sulla qualità di vita redatto dall'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC QLQ-C30) (App N) e strumento EuroQoL Group EQ5D5L (App O)
18. Utilizzo delle risorse sanitarie (esplorativo) - Informazioni sull'utilizzo di tutte le risorse(ad esempio ricovero osped)
19. Giorni di sopravvivenza e senza ricovero (esplorativo)- Conteggio dei giorni senza ricovero osped
20. Farmacodinamica (esplorativo) - Valut dei livelli di 2-HG e a-KG nel plasma e/o nel midollo osseo. Valut della metilazione nel PB e/o della trascrizione nel BM |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Ph Ib: All secondary and Exploratory objectives - Approximately 13 months
Ph II: All secondary and Exploratory objectives - Approximately 30 months |
Fase 1b - Determinazione della dose e Espansione di AG-120: Tutti gli obiettivi secondari ed esplorativi - circa 13 mesi
Fase 2: Tutti gli obiettivi secondari ed esplorativi - circa 30 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose escalation |
| Incremento graduale della dose |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Portugal |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Trial is defined as either the date of the last visit of the last subject to complete the post-treatment follow-up, or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary, and/or exploratory analysis, as pre-specified in the protocol, whichever is the later date. |
| La conclusione della sperimentazione è definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo soggetto che conclude il follow-up posttrattamento o la data di ricezione dell'ultimo dato dall'ultimo soggetto, dato necessario per un'analisi primaria, secondaria e/o esplorativa, come preliminarmente specificato nel protocollo, a seconda di quale delle due date sia l'ultima. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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