E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Atrial fibrillation (AF) is one cause of stroke. Stroke rate is increased in patients with atrial high rate episodes (AHRE, an early stage of AF) as well, even if stroke rates are lower when compared to stroke rates in patients with diagnosed AF. Prevention of stroke, systemic embolism or cardiovascular death in patients with AHRE but without diagnosed atrial fibrillation (AF) and in addition at least two stroke risk factors by intake of NOACs shall be investigated. |
La FA es una causa de ictus. La tasa de ictus es mayor en los pacientes que presentan EFAR, (un estadio temprano de FA) también, aunque las tasas de ictus son menores en comparación con las observadas en pacientes con FA diagnosticada. Se investigará la prevención de ictus, embolia sistémica o muerte por causas cardiovasculares en pacientes con EFAR pero sin fibrilación auricular diagnosticada y, además, al menos dos factores de riesgo de ictus mediante el tratamiento con ACON. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
AF is a common type of heart rhythm disorder. It carries the risk of increased clotting of blood particles which can occlude blood vessels. AHRE are atrial tachyarrhythmia episodes, a pre-stage of AF. |
FA es un tipo frec. de trastorno del ritmo cardíaco. Conlleva un riesgo de aum. de la formación de coágulos de sangre, que pueden obstruir los vasos sang.EFAR son episodios de taquiarritmia auricular |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10003656 |
E.1.2 | Term | Atrial arrhythmia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate that oral anticoagulation with the NOAC edoxaban is superior to current therapy (antiplatelet therapy or no therapy depending on cardio-vascular risk) to prevent stroke, systemic embolism, or cardiovascular death in patients with AHRE but without overt AF and at least two stroke risk factors. |
Demostrar que la anticoagulación oral con el ACON edoxabán es superior al tratamiento actual (tratamiento antiagregante plaquetario o ningún tratamiento en función del riesgo cardiovascular) para prevenir los ictus, la embolia sistémica o la muerte de origen cardiovascular en pacientes con EFAR pero sin FA manifiesta y con al menos dos factores de riesgo de ictus. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
-Pacemaker or defibrillator implanted for any reason with feature of detection of AHRE, implanted at least 2 months prior to randomisation. -AHRE detection feature activated adequately according to “Suggestions for optimal programming of devices for adequate detection of AHRE” -AHRE (≥ 180 bpm atrial rate and ≥ 6 min duration) documented by the implanted device via its atrial lead and stored digitally. Any AHRE episode recorded after adequate setting of AHRE detection algorithms is potentially eligible, but AHRE episodes detected in the first 2 months after implantation of a new device involving placement or repositioning of atrial electrodes are not eligible. AHRE episodes recorded in the first two months after a simple “box change” operation, i.e. exchange of a pacemaker or defibrillator device without exchange or repositioning of atrial electrodes, are eligible. -Age ≥ 65 years -In addition, at least one of the following cardiovascular conditions leading to a CHA2DS2VASc score of 2 or more: Age ≥ 75 years, heart failure (clinically overt or LVEF < 45%), arterial hypertension (chronic treatment for hypertension, estimated need for continuous antihypertensive therapy or resting blood pressure > 145/90 mmHg), diabetes mellitus, prior stroke or transient ischemic attack (TIA), vascular disease (peripheral, carotid/cerebral, or aortic plaques on transesophageal echocardiogram [TEE]). -Provision of signed informed consent |
-Portador de un marcapasos o un desfibrilador por cualquier motivo, con función de detección de EFAR, implantado al menos 2 meses antes de la aleatorización. -EFAR (frecuencia auricular ≥ 180 min-1 y duración ≥ 6 min) documentado por el dispositivo implantado a través de su electrodo auricular y almacenado digitalmente. -Todo EFAR registrado tras el establecimiento adecuado de algoritmos de detección de EFAR es potencialmente elegible, pero los EFAR detectados en los dos primeros meses tras la implantación de un nuevo dispositivo que implique la colocación o el cambio de posición de electrodos auriculares no son elegibles. Los EFAR registrados en los dos primeros meses después de una operación sencilla de “cambio de caja”, es decir, sustitución de un marcapaso o desfibrilador sin sustituir ni cambiar de posición los electrodos auriculares, son elegibles. -Edad ≥ 65 años. - Además, al menos uno de los factores cardiovasculares siguientes que dan lugar a una puntuación CHA2DS2VASc igual o superior a 2: -Edad ≥ 75 años. -Insuficiencia cardíaca (clínicamente manifiesta o FEVI < 45 %). -Hipertensión arterial (tratamiento crónico para la hipertensión, necesidad prevista de tratamiento antihipertensivo continuo o presión arterial en reposo > 145/90 mm Hg). -Diabetes mellitus. -Ictus o accidente isquémico transitorio (AIT) previo. -Enfermedad vascular (periférica, carotídea/cerebral o placas aórticas en un ecocardiograma transesofágico [ETE]). -Provisión del consentimiento informado firmado |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
-Any disease that limits life expectancy to less than 1 year. -Participation in another controlled clinical trial, either within the past two months or still ongoing. -Previous participation in the present trial NOAH - AFNET 6. -Drug abuse or clinically manifest alcohol abuse. -Any history of overt AF or atrial flutter. -Indication for oral anticoagulation (e.g. deep venous thrombosis). -Contraindication for oral anticoagulation in general. -Contraindication for edoxaban as stated in the current SmPC. -Indication for long-term antiplatelet therapy other than acetylsalicylic acid, especially dual antiplatelet therapy (DAPT) with acetylsalicylic acid and one of the following agents: clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor. Patients with a transient requirement for DAPT (e.g. after receiving a stent) will be eligible when the need for DAPT is no longer present. -Acute coronary syndrome, coronary revascularisation (PCI or bypass surgery), or overt stroke within 30 days prior to randomisation. -End stage renal disease (creatinine clearance (CrCl) < 15 ml/min as calculated by the Cockcroft-Gault method) |
- Toda enfermedad que limite la esperanza de vida a menos de 1 año. - Participación en otro ensayo clínico controlado en los dos últimos meses o en el momento actual. - Participación previa en el presente ensayo NOAH - AFNET 6. - Abuso de sustancias o abuso de alcohol clínicamente evidente. - Antecedentes de aleteo auricular o de FA manifiestos. - Indicación de anticoagulación oral (p. ej., trombosis venosa profunda). - Contraindicación para la anticoagulación oral en general. - Contraindicación para el edoxabán tal como se indica en la ficha técnica actual. - Indicación para tratamiento antiagregante plaquetario a largo plazo distinto del ácido acetilsalicílico, especialmente el tratamiento antiagregante plaquetario doble (TAPD) con ácido acetilsalicílico y uno de los siguientes fármacos: clopidogrel, prasugrel o ticagrelor. Los pacientes que presenten una necesidad temporal de TAPD (p. ej., después de la implantación de un stent) serán elegibles cuando ya no requieran TAPD. - Síndrome coronario agudo, revascularización coronaria (intervención coronaria percutánea o derivación quirúrgica) o ictus manifiesto en los 30 días previos a la aleatorización. - Insuficiencia renal terminal (aclaramiento de creatinina [CrCl] < 15 ml/min calculado con el método de Cockcroft-Gault) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Time from randomisation to the first occurrence of stroke, systemic embolism, or cardiovascular death. |
Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera aparición de ictus, embolia sistémica o muerte de origen cardiovascular. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Evaluation of stroke, systemic embolism, or cardiovascular death by CRO: within 24 hours after SAE reporting by the investigator. Evaluation of stroke, systemic embolism, or cardiovascular death by an Critical Event Committee (CEC) during the course of the trial on a regular basis (monthly). |
Evaluación de ictus, embolia sistémica o muerte por causas cardiovasculares por la organización de investigación por contrato (CRO, por sus siglas en inglés): en las 24 horas siguientes a la notificación del acontecimiento adverso grave (AAG) por el investigador. Evaluación de ictus, embolia sistémica o muerte por causas cardiovasculares por un Comité de acontecimientos críticos (CAC) durante el transcurso del ensayo de forma periódica (una vez al mes). |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. components of the primary outcome, 2. all-cause death, 3. major bleeding events according to the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) definitions, 4. quality of life changes at 12 and 24 months compared to baseline (assessed by EQ-5D including its visual-analogue scale and by the Karnofsky scale), 5. patient satisfaction at 12 and 24 months compared to baseline (assessed by modified EHRA score and PACT-Q)) 6. cost effectiveness and health resource utilisation estimated by quantification of relevant events, interventions, nights spent in hospital and cardiovascular therapies, 7. changes of autonomy status only in patients with stroke during study participation, potentially assessed at each clinical follow-up visit by modified Rankin scale; a maximum of 2 subsequent assessments in follow-up per patient with stroke should be performed, 8. cognitive function (MoCA) at 12 and 24 months compared to baseline |
1. Componentes del criterio principal de valoración. 2. Mortalidad por cualquier causa. 3. Episodios hemorrágicos importantes conforme a las definiciones de la ISTH. 4. Cambios en la calidad de vida a los 12 y 24 meses en comparación con el momento basal. 5. Satisfacción del paciente a los 12 y 24 meses en comparación con el momento basal. 6. Coste-efectividad y utilización de recursos sanitarios. 7. Cambios en el estado de autonomía únicamente en pacientes con ictus durante la participación en el estudio, potencialmente evaluados en cada visita de seguimiento clínico mediante la escala de Rankin modificada; deberá realizarse un máximo de dos evaluaciones subsiguientes durante el seguimiento para cada paciente con ictus. 8. Función cognitiva a los 12 y 24 meses en comparación con el momento basal. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Evaluation of 1., 2., 3. by CRO: within 24 hours after SAE reporting by the investigator. Evaluation of 1., 2., 3. by an Critical Event Committee (CEC) during the course of the trial on a regular basis (monthly). Evaluation of 4., 5., 7. by Investiagtors at month 12 and 24 after randomisation. Evaluation of 4., 5., 6., 7. by study statistician after the end of the trial. |
Evaluación de 1, 2 y 3 por la CRO: en las 24 horas siguientes a la notificación del AAG por el investigador. Evaluación de 1, 2 y 3 por un Comité de acontecimientos críticos (CAC) durante el transcurso del ensayo de forma periódica (una vez al mes). Evaluación de 4, 5 y 7 por los investigadores 12 y 24 meses después de la aleatorización. Evaluación de 4, 5, 6 y 7 por el estadístico del estudio después del final del ensayo. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 220 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |