| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Over active bladder (OAB) in men with Lower Urinary Tract Symptoms
(LUTS) due to Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) |
| Vescica Iperattiva (OAB) in soggetti maschi con sintomi delle basse vie urinarie dovuti a Iperplasia Porstatica Benigna (IPB) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Over active bladder in men who also have an enlarged prostate with voiding problems |
| Vescica iperattiva in soggetti maschi con ingrossamento della prostata con problemi di svuotamento della vescica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Male diseases of the urinary and reproductive systems [C12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10046543 |
| E.1.2 | Term | Urinary incontinence |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To study the efficacy of mirabegron versus placebo in men with OAB symptoms while taking
tamsulosin hydrochloride for LUTS due to BPH. |
| Valutare l¿efficacia di mirabegron rispetto a placebo in uomini con sintomi da OAB in trattamento con tamsulosina cloridrato per LUTS dovuti a IPB. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess safety and tolerability of mirabegron versus placebo in men with OAB symptoms while
taking tamsulosin hydrochloride for LUTS due to BPH. |
| Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ di mirabegron rispetto a placebo in uomini con sintomi da OAB in trattamento con tamsulosina cloridrato per LUTS dovuti a IPB |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Institutional Review Board (IRB)/ Independent Ethics Committee (IEC)-approved written Informed Consent and privacy language as per national regulations (e.g., HIPAA Authorization for US sites) must be obtained from the subject or legally authorized representative prior to any study-related procedures (including withdrawal of prohibited
medication, if applicable).
2. Men =40 years of age with history of OAB symptoms (urinary frequency and urgency with or without incontinence) while taking tamsulosin hydrochloride 0.4 mg daily for at least 2 months to treat LUTS due to BPH.
3. Subject has symptoms of OAB (frequency of =8 micturitions per day and urgency episodes of =2 per day) for =3 months prior to Screening.
4. Subject has an IPSS score =8.
5.Subject has Prostate-Specific Antigen (PSA) <4 ng/mL OR PSA =4 but <10 ng/mL with a prostate biopsy that is negative for cancer in the past year.
6. Subject is willing and able to complete the 3-day diary (including urine volumes, vital sign measurements), and Quality of Life questionnaires.
7. Subject and their spouses/partners who are of childbearing potential must be using a highly effective method of birth control, which includes
established use of oral, injected or implanted hormonal methods of contraception, placement of an IUD or IUS. Birth control must be practiced from Screening and continue throughout the study and for 30 days after the final study drug administration. In addition, sperm donation will not be allowed throughout the study and for 30 days after the final study drug administration.
8. Subject agrees not to participate in another interventional study while on treatment.
Inclusion Criteria assessed at Visit 2 (Baseline) based on the 3-day diary:
9. Subject continues to meet all inclusion criteria of Visit 1 (Screening).
10. Subject must experience an average of 8 or more micturitions per day over the 3-day diary period.
11. Subject must experience an average of 2 episodes of urgency per day (grade 3 or 4) over the 3-day diary period. |
1.Consenso informato scritto e autorizzazione al trattamento dei dati ai sensi della normativa nazionale rilasciati dal soggetto o dal suo rappresentante legale su modulo approvato dal Comitato Etico, prima di poter eseguire qualsiasi procedura richiesta dallo studio (compresa l’interruzione di medicinali proibiti dal protocollo, se applicabile).
2.Soggetto di sesso maschile di età =40 anni con storia di sintomi da OAB (frequenza urinaria e urgenza con o senza incontinenza) in trattamento con tamsulosina cloridrato 0.4mg QD da almeno 2 mesi per il trattamento di LUTS dovuti a IPB.
3.Soggetto con sintomi da OAB (frequenza urinaria =8 minzioni al giorno e =2 episodi di urgenza al giorno) da = 3 mesi prima dello Screening.
4.Soggetto con punteggio IPSS =8.
5.Soggetto con livelli di PSA (Prostate-Specific Antigen) < 4 ng/mL o con livelli di PSA =4 ma <10 ng/mL per i quali è stata confermata assenza di neoplasia prostatica mediante biopsia effettuata nell’ultimo anno;
6.Soggetto disposto ed in grado di compilare il diario elettronico (compresa la registrazione dei volumi di svuotamento, e la misurazione di segni vitali) e i questionari relativi alla qualità di vita.
7.Il soggetto e la coniuge/partner in età fertile devono fare uso di contraccezione altamente efficace che comprenda l’uso, regolare da tempo, di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettabili o impiantabili, dispositivo o sistema intrauterino (IUD o IUS). La contraccezione dovrà essere praticata a partire dallo Screening per l’intera durata dello studio, fino a 30 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose del medicinale sperimentale. Inoltre non sarà permessa la donazione di sperma per l’intera durata dello studio e per 30 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose del medicinale sperimentale.
8.Soggetto che acconsente a non prendere parte ad altri studi interventistici durante il trattamento con il medicinale sperimentale.
Criteri di Inclusione valutati alla Visita 2 (Baseline) in base ai dati registrati nel diario:
9.Soggetto che continua a soddisfare tutti i criteri di inclusione previsti alla Visita 1 (Screening).
10.Soggetto con una media di 8 o più minzioni al giorno durante i 3 giorni di compilazione del diario.
11.Soggetto con una media di 2 episodi di urgenza (di grado 3 o 4) al giorno durante i 3 giorni di compilazione del diario.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has PVR >200 mL.
2. Subject has Qmax <5.0 mL/second with a minimum voided volume of 125 mL.
3. Subject has hematuria >3 rbc/hpf that has not been fully evaluated.
4. Subject has evidence of Urinary Tract Infection (UTI). Urine culture and sensitivity will
be performed for positive leukocytes, nitrites, or turbidity, or at the Investigator’s discretion, and will be confirmed with a culture greater than 100,000 cfu/mL. If a subject
has a UTI, at Screening (Visit 1) the subject may be rescreened after successful treatment
of the UTI (confirmed by a laboratory result of negative urine culture).
5. Subject has neurogenic bladder (spinal cord injury, multiple sclerosis, Parkinson’s etc.).
6. Subject has diabetic neuropathy.
7. Previous open, robotic or minimally invasive prostate surgery (including transurethral
procedures). Planned (scheduled) pelvic or prostate surgery planned during the study
period.
8. Planned (scheduled) cataract surgery during the study period.
9. Subject with significant stress incontinence as determined by the Investigator.
10. Subject with clinically significant bladder outlet obstruction as determined by the
Investigator.
11. Subject has an indwelling catheter or practices intermittent self-catheterization.
12. Subject has experienced 3 or more episodes of recurrent urinary tract infection within the
last 12 months.
13. Subject has a symptomatic urinary tract infection, prostatitis, chronic inflammation such
as interstitial cystitis, bladder stones, previous pelvic radiation therapy, or previous or
current malignant disease of the pelvic organs (i.e., within the confines of the pelvis
including the bladder, prostate and rectum; organs of the lower gastrointestinal tract are
not necessarily considered pelvic organs as the distal ascending colon, the full transverse
colon and proximal portion of the descending colon are in the abdomen).
14. Subject has received intravesical injection in the past 12 months with botulinum toxin,
resiniferatoxin, or capsaicin.
15. Subject has ever received electro-stimulation therapy for OAB (e.g. sacral nerve
stimulation or Percutaneous Tibial Nerve Stimulation [PTNS]).
16. Subject began or has changed a bladder training program or pelvic floor exercises less
than 30 days prior to Screening.
17. Subject has postural hypotension or syncope or postural orthostatic tachycardia.
18. Subject has moderate or severe hepatic impairment defined as Child-Pugh Class B or C.
19. Subject has severe renal impairment defined as estimated creatinine clearance less than
29 mL/min/1.73m2 as determined by central laboratory calculation of eGFR. A subject
with End Stage Renal Disease (ESRD) or undergoing dialysis is also not a candidate for
the study.
Subject has severe uncontrolled hypertension, which is defined as a sitting systolic blood
pressure =180 mmHg and/or diastolic blood pressure =110 mmHg.
21. Subject has baseline resting pulse rate <60 BPM or >90 BPM.
22. Subject has evidence of QT prolongation on Screening (Visit 1) or Baseline (Visit 2)
electrocardiogram (ECG) defined as QTcF >450 msec.
23. Subject has a clinically significant ECG abnormality, as determined by the Investigator.
24. Subject has AST or ALT >2x upper limit of normal (ULN), or ¿-GT >3x ULN and
considered clinically significant by the Investigator.
25. Subject has a hypersensitivity to any components of mirabegron, tamsulosin
hydrochloride, or any of the inactive ingredients.
26. Subject has a history of angioedema.
27. Subject has any clinically significant condition, which in the opinion of the Investigator
makes the subject unsuitable for study participation.
28. Subject has been treated with an experimental device within 28 days or received an
investigational agent within 28 days or 5 half-lives, whichever is longer, prior to
Screening.
29. Subject has a concurrent malignancy or history of any malignancy (within the past
5 years), except non-metastatic basal or squamous cell carcinoma of the skin that has
been treated successfully.
30. Subject has ongoing alcohol and/or drug abuse.
31. Subject is using prohibited medications defined in Appendix 1, Part A within 30 days
prior to Screening (Visit 1) through Follow-Up Phone Call (Visit 6).
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1.Soggetto con PVR >200 mL.
2.Soggetto con Qmax <5,0 mL/secondo con volume minimo di svuotamento pari a 125 mL.
3.Soggetto con ematuria >3 rbc/hpf che non sia ancora stata oggetto di indagini approfondite.
4.Soggetto con evidenza di infezione delle vie urinarie (UTI). Saranno eseguiti urinocoltura e antibiogramma in caso di presenza nelle urine di leucociti o nitriti o di aspetto torbido delle urine, oppure a discrezione dello sperimentatore, e l’infezione urinaria sarà confermata in presenza di 100.000 UFC/ml all’urinocoltura). Se il soggetto presenta UTI allo Screening (Visita 1), potrà essere sottoposto a rescreening dopo trattamento e conferma di risoluzione dell’UTI (confermato da urinocoltura negativa).
5.Soggetto con vescica neurologica (lesione midollare, sclerosi multipla, morbo di Parkinson, ecc.).
6.Soggetto con neuropatia diabetica.
7.Pregresso intervento chirurgico prostatico a cielo aperto, robotico o mini invasivo (comprese le procedure transuretrali). Pianificazione di intervento chirurgico pelvico o prostatico già programmato per il periodo dello studio.
8.Intervento chirurgico per la cataratta pianificato (programmato) per la durata dello studio.
9.Soggetto con significativa incontinenza da sforzo, a giudizio dello sperimentatore.
10.Soggetto con ostruzione al collo vescicale clinicamente significativa, a giudizio dello sperimentatore.
11.Soggetto con catetere a dimora o che fa ricorso autonomamente a cateterismo a intermittenza.
12.Soggetto che ha avuto 3 o più episodi ricorrenti di infezione delle vie urinarie negli ultimi 12 mesi.
13.Soggetto con infezione sintomatica delle vie urinarie, prostatite, infiammazione cronica (es. cistite interstiziale), calcolosi vescicale, pregressa radioterapia nella zona pelvica, neoplasia maligna pregressa o in atto a carico degli organi pelvici (organi all’interno della cavità pelvica, compresi vescica, prostata e retto; non tutti gli organi del tratto gastrointestinale inferiore sono necessariamente considerati organi pelvici, ad esempio il colon ascendente distale, l’intero colon trasverso e la porzione prossimale del colon discendente sono organi addominali).
14.Soggetto che ha ricevuto iniezione intravescicale con tossina botulinica, resiniferatossina o capsaicina negli ultimi 12 mesi.
15.Soggetto che in qualsiasi momento del passato è stato sottoposto a elettrostimolazione per OAB (ad esempio stimolazione elettrica del nervo sacrale oppure stimolazione percutanea del nervo tibiale [PTNS]).
16.Il soggetto ha iniziato o modificato un programma di addestramento vescicale o esercizi del pavimento pelvico meno di 30 giorni prima dello Screening.
17.Soggetto con ipotensione posturale oppure sincope o tachicardia posturale ortostatica.
18.Soggetto con compromissione epatica moderata o grave, definita in base alla Classe B o C sec Child-Pugh.
19.Soggetto con compromissione renale grave, determinata in base a valori di clearance della creatinina stimata inferiori a 29 mL/min/1,73m2 secondo calcolo dell’eGFR da parte del laboratorio centrale. Parimenti, i soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) o dializzati non sono eleggibili per lo studio.
20.Soggetto con ipertensione grave non controllata, definita in base a valori pressori sistolici =180 mmHg e/o diastolici =110 mmHg.
21.Soggetto con valori baseline di frequenza cardiaca a riposo <60 b/min o >90 b/min.
22.Soggetto con evidenza di prolungamento dell’intervallo QT (QTcF >450 msec) all’elettrocardiogramma eseguito allo Screening (Visita 1) o al Baseline (Visita 2).
23.Soggetto con qualsiasi alterazione ECG considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore.
24.Soggetto con valori di AST o ALT >2 volte il limite superiore della norma (ULN), o valori di ¿-GT >3x ULN, considerati clinicamente significativi dallo sperimentatore.
25.Soggetto con ipersensibilità a qualsiasi fra i componenti di mirabegron, tamsulosina cloridrato o a qualsiasi degli ingredienti inattivi.
26.Soggetto con storia di angioedema.
27.Soggetto con qualsiasi patologia clinicamente significativa e che a giudizio dello sperimentatore lo rende non adatto a partecipare allo studio.
28.Soggetto che ha ricevuto trattamento con un dispositivo sperimentale nei 28 giorni precedenti lo Screening o che ha ricevuto un farmaco sperimentale nei 28 giorni o entro un periodo corrispondente a 5 emivite del farmaco sperimentale (quale dei due periodi sia più lungo) precedenti lo Screening.
29.Soggetto con neoplasia maligna in atto o storia pregressa (negli ultimi 5 anni) di qualsiasi neoplasia maligna, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare non metastatico che è stato trattato con successo.
30.Soggetto con abuso attuale di alcolici/o stupefacenti.
31.Soggetto che assume un medicinale proibito fra quelli elencati nell’Appendice 1, Parte A nei 30 giorni precedenti lo Screening (Visita 1) e fino al contatto telefonico di follow-up (Visita 6).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from Baseline (Visit 2) to Week 12/ End of Treatment (Visit 5) in mean number of micturitions per day based on a 3-day diary |
| • Variazione rispetto al Baseline (Visita 2) del numero medio di minzioni/24 ore secondo le informazioni registrate nel diario dei tre giorni, alla Settimana 12/Fine del Trattamento (Visita 5). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
¿ Change from Baseline (Visit 2) to Week 4, Week 8, and Week 12/End of Treatment (Visit 5) in mean volume voided per micturition.
¿ Change from Baseline (Visit 2) to Week 4, Week 8, and Week 12/End of Treatment (Visit 5) in mean number of incontinence episodes per day (FAS-I).
¿ Change from Baseline (Visit 2) to Week 4, Week 8, and Week 12/End of Treatment (Visit 5) in mean number of urgency episodes (grade 3 and 4) per day.
¿ Change from Baseline (Visit 2) to Week 4, Week 8, and Week 12/End of Treatment (Visit 5) in IPSS total score and subscales (Voiding, Storage, and Quality of Life).
¿ Change from Baseline (Visit 2) to Week 4, Week 8, and Week 12/End of Treatment (Visit 5) in mean number of urgency incontinence episodes per day
(FAS-I).
¿ Change from Baseline (Visit 2) to Week 4, Week 8, and Week 12/End of Treatment (Visit 5) in Symptom Bother Total Health Related Quality of Life and subscale (coping, concern, sleep, social interaction, and symptom bother) scores as assessed by OAB-q questionnaire.
¿ Change from Baseline (Visit 2) to Week 4, Week 8, and Week 12/End of Treatment (Visit 5) as assessed by EQ-5D-5L questionnaire.
¿ Change from Baseline (Visit 2) to Week 4, Week 8, and Week 12/End of Treatment (Visit 5) in PPBC.
¿ Change from Baseline (Visit 2) to Week 4, Week 8, and Week 12/End of Treatment (Visit 5) in Total Urgency and Frequency Score (TUFS) using PPIUS
(Grade 3 or 4).
¿ Change from Baseline (Visit 2) to Week 4, Week 8, and Week 12/End of Treatment (Visit 5) in mean number of nocturia episodes per day.
¿ Change from Baseline (Visit 2) to Week 4, Week 8, and Week 12/End of Treatment (Visit 5) in TS-VAS scores.
¿ Change from Baseline (Visit 2) to Week 4, Week 8, and Week 12/End of Treatment (Visit 5) in the number of protective garments (e.g. absorbent pads,
incontinence briefs, disposable underwear). |
¿Variazione rispetto al Baseline (Visita 2) del volume medio di urine emesso per minzione, alla Settimana 4, Settimana 8 e Settimana 12/Fine del Trattamento (Visita 5).
¿Variazione rispetto al Baseline (Visita 2) del numero medio di episodi di incontinenza/24 ore (FAS-I), rilevato alla Settimana 4, Settimana 8 e Settimana 12/Fine del Trattamento (Visita 5).
¿Variazione rispetto al Baseline (Visita 2) del numero medio di episodi di urgenza (di grado 3 e 4)/24 ore alla Settimana 4, Settimana 8 e Settimana 12/Fine del Trattamento (Visita 5).
¿Variazione rispetto al Baseline (Visita 2) del punteggio IPSS, totale e sottocategorie (Svuotamento, Riempimento e Qualit¿ di Vita) alla Settimana 4, Settimana 8 e Settimana 12/Fine del Trattamento (Visita 5).
¿Variazione rispetto al Baseline (Visita 2) del numero medio di episodi di incontinenza da urgenza/24 ore (FAS-I), alla Settimana 4, Settimana 8 e Settimana 12/Fine del Trattamento (Visita 5).
¿Variazione rispetto al Baseline (Visita 2) del punteggio inerente l¿Impatto dei Sintomi e la Qualit¿ di Vita Correlata alla Salute e relative sottocategorie (capacit¿ di affrontare la situazione, preoccupazioni, sonno, interazione sociale, e il fastidio dovuto ai sintomi) mediante questionario OAB-q rilevati alla Fine del Trattamento (Visita 5).
¿Variazione rispetto al Baseline (Visita 2) del punteggio EQ-5D-5L alla Settimana 4, Settimana 8 e Settimana 12/Fine del Trattamento (Visita 5).
¿Variazione rispetto al Baseline (Visita 2) del punteggio PPBC alla Settimana 4, Settimana 8 e Settimana 12/Fine del Trattamento (Visita 5).
¿Variazione rispetto al Baseline (Visita 2) del punteggio TUFS (Total Urgency and Frequency Score) mediante questionario PPIUS (Grado 3 o 4) alla Settimana 4, Settimana 8 e Settimana 12/Fine del Trattamento (Visita 5).
¿Variazione rispetto al Baseline (Visita 2) del numero medio di episodi di nicturia/notte alla Settimana 4, Settimana 8 e Settimana 12/Fine del Trattamento (Visita 5).
¿Variazione rispetto al Baseline (Visita 2) dei punteggi TS-VAS alla Settimana 4, Settimana 8 e Settimana 12/Fine del Trattamento (Visita 5).
¿Variazione rispetto al Baseline (Visita 2) del numero di indumenti protettivi usati (es, assorbenti, slip per incontinenza, biancheria usa e getta), alla Settimana 4, Settimana 8 e Settimana 12/Fine del Trattamento (Visita 5).
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 4, 8 and 12 |
| 4, 8 e 12 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Slovakia |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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