Clinical Trial Results:
SGI-110 to potentiate platinum response: A phase Ib/randomised IIa open label clinical trial combining SGI-110 with cisplatin and gemcitabine chemotherapy
Summary
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EudraCT number |
2015-004062-29 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
01 Jun 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
21 Mar 2022
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First version publication date |
21 Mar 2022
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
RHMCAN1142
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN16332228 | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
University Hospital Southampton NHS Foundation
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Sponsor organisation address |
Tremona Road, Southampton, United Kingdom,
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Public contact |
Denise Dunkley, Southampton Clinical Trials Unit, 44 2381205154, ctu@soton.ac.uk
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Scientific contact |
Denise Dunkley, Southampton Clinical Trials Unit, 44 2381205154, ctu@soton.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
01 Jul 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
10 Jul 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Jun 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To find a safe and effective dose of the trial drug when given in combination with gemcitabine and cisplatin chemotherapy.
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Protection of trial subjects |
Independent Ethics Committee (REC): The protocol, amendments and informed consent forms (ICFs) for this study were reviewed and approved by the REC prior to implementation. No subject was treated until the REC had provided written approval of the study and the ICF to the investigator and the sponsor. Protocol amendments and all revisions to the ICF after initial REC approval were submitted for REC review and approval before implementation in accordance with regulatory requirements.
Ethical Conduct of the Study: The study was conducted in accordance with the principles of International Council for Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines, applicable local regulatory requirements, and the principles enunciated in the Declaration of Helsinki.
Subject Information and Consent: The ICF(s) used for each study centre complied with ICH, the principles enunciated in the Declaration of Helsinki, local regulatory requirements, and ICH GCP guidelines and was approved by the sponsor and the REC. The investigator, or a person delegated by the investigator, explained the medical aspects of the study, including the nature and purpose of the study and the treatment, the procedures involved, and the potential benefits and risks. Other tasks in the informed consent process may have been delegated by the investigator. After having been informed that participation was voluntary and that subjects may withdraw from the study at any time, without prejudice, each subject signed the REC-approved ICF prior to undergoing any study specific procedures and enrolment in the study.
Concomitant medications and therapies deemed necessary for supportive care and safety of the subject were allowed, including antiemetics and intravenous hydration, per local institutional policy.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Mar 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 19
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Worldwide total number of subjects |
19
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
10
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From 65 to 84 years |
9
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 8 principal investigators at 8 study centres in the UK enrolled 40 eligible patients in this study between May 2016 and September 2019. Phase I = 17 evaluable patients and 3 non-evaluable patients due to rapid disease progression leading to death (were replaced). Phase II = 20 patients with muscle invasive bladder cancer. | ||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Screening criteria: age ≥16y, ECOG 0-1, glomerular filtration rate ≥60 ml/min, adequate haematological/biochemical parameters, life expectancy >3m, written informed consent. Also in Phase I: incurable metastatic solid cancers; and in Phase II: bladder cancer with pure/predominant transitional cell Carcinoma, T2-4a N0 M0, planned GC for 3-4 cycles. | ||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial Phase I (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort 2 - 20 mg + G-CSF | ||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Guadecitabine
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Investigational medicinal product code |
SGI-110
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Injection , Intraabdominal use , Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
SGI-110 administration has been established as 20 mg/m2, daily, on days 1-5, by sub-cutaneous injection to all patients and preferably in the abdominal area.
• Care must be taken to avoid intradermal injection as this may result in injection site pain.
• SGI-110 should be injected slowly (up to one minute) as some injection site discomfort or pain may occasionally be experienced.
• If injection site pain is reported upon injection, apply ice packs to the injection site both before and after injection. If injection site events are reported at subsequent injections despite slow injection and the use of ice packs, pretreatment with topical or systemic analgesics can be considered.
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Investigational medicinal product name |
Granulocyte Colony Stimulating Factor
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Investigational medicinal product code |
GCSF
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use, Injection
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Dosage and administration details |
300μg GCSF, daily, on days 15-21, by subcutaneous injection
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Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use, Infusion
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Dosage and administration details |
Gemcitabine 1000 mg/m2 on days 8 and 15 of each cycle by IV infusion over 30-60 minutes (and prior to cisplatin on day 8)
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Infusion , Intravenous use
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Dosage and administration details |
Cisplatin 70 mg/m2 on day 8 of each cycle by IV infusion over 2-4 hours
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Arm title
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Cohort 3 - 30 mg + G-CSF | ||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Guadecitabine
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Investigational medicinal product code |
SGI-110
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intraabdominal use , Subcutaneous use, Injection
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Dosage and administration details |
SGI-110 administration has been established as 30 mg/m2, daily, on days 1-5, by sub-cutaneous injection to all patients and preferably in the abdominal area.
• Care must be taken to avoid intradermal injection as this may result in injection site pain.
• SGI-110 should be injected slowly (up to one minute) as some injection site discomfort or pain may occasionally be experienced.
• If injection site pain is reported upon injection, apply ice packs to the injection site both before and after injection. If injection site events are reported at subsequent injections despite slow injection and the use of ice packs, pretreatment with topical or systemic analgesics can be considered.
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Investigational medicinal product name |
Granulocyte Colony Stimulating Factor
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Investigational medicinal product code |
GCSF
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use, Injection
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Dosage and administration details |
300μg GCSF, daily, on days 15-21, by subcutaneous injection
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Infusion , Intravenous use
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Dosage and administration details |
Cisplatin 70 mg/m2 on day 8 of each cycle by IV infusion over 2-4 hours
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Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use, Infusion
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Dosage and administration details |
Gemcitabine 1000 mg/m2 on days 8 and 15 of each cycle by IV infusion over 30-60 minutes (and prior to cisplatin on day 8)
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Arm title
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Cohort 1 20mg | ||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Guadecitabine
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Investigational medicinal product code |
SGI-110
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Injection , Intraabdominal use , Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
SGI-110 administration has been established as 20 mg/m2, daily, on days 1-5, by sub-cutaneous injection to all patients and preferably in the abdominal area.
• Care must be taken to avoid intradermal injection as this may result in injection site pain.
• SGI-110 should be injected slowly (up to one minute) as some injection site discomfort or pain may occasionally be experienced.
• If injection site pain is reported upon injection, apply ice packs to the injection site both before and after injection. If injection site events are reported at subsequent injections despite slow injection and the use of ice packs, pretreatment with topical or systemic analgesics can be considered.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 2 - 20 mg + G-CSF
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3 - 30 mg + G-CSF
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 1 20mg
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 2 - 20 mg + G-CSF
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Cohort 3 - 30 mg + G-CSF
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Cohort 1 20mg
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Reporting group description |
- |
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End point title |
Dose Limiting Toxicity [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Any of the following events occurring between the first dose administration of SGI-110 and day 1 of the second cycle of treatment will constitute a DLT if, in the opinion of the investigator, the event is defined as definitely or probably related to the combination of SGI-110, cisplatin and gemcitabine:
• Greater than 14 days of delay in commencing a second cycle of treatment due to drug toxicity
• Grade 4 neutropenia ≥ 7 days duration
• Grade 3 – 4 neutropenia associated with a temperature ≥ 38.5°C
• Grade 3 – 4 neutropenia associated with bacteriologically proven sepsis
• Any grade 4 thrombocytopenia ≥ 7 days duration
• Grade 3 thrombocytopenia associated with non-traumatic bleeding
• Any other clinically significant grade 3 or above toxicity except nausea or vomiting
A DLT excludes isolated laboratory changes of any grade (except as specified above) without clinical sequelae or clinical significance.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Phase I - Trial Period
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Phase 1 trial, no statistical analyses |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of complete cycles of Guadecitabine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Treatment Period
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Gemcitabine - Number of cycles received | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Treatment Period
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cisplatin - Number of Cycles Received | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Treatment Period
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
G-CSF Administration as Per Protocol [2] | |||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Treatment Period
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Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Phase 1 trial, no statistical analyses |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of deaths on trial | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Trial Period
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean Change in Line 1 Percentage Methylation from Cycle 1 Day 1 | ||||||||||||||||
End point description |
AT EACH TIME-POINT (plot is attached; no mean over all time periods is available).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Trial Period
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Attachments |
Untitled (Filename: Line-1 plot1.pdf) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Hgb-F Fold Change from Cycle 1 Day 1 | ||||||||||||||||
End point description |
AT EACH TIME-POINT (plot is attached; no mean over all time periods is available).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Trial Period
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Attachments |
Untitled (Filename: Hbf panel plot1.pdf) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean Change in LTR12C | ||||||||||||||||
End point description |
AT EACH TIME-POINT (plot is attached; no mean over all time periods is available).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Trial Period
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Attachments |
Untitled (Filename: LTR12C plot1.pdf) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean Change in SAT2 percentage methylation | ||||||||||||||||
End point description |
AT EACH TIME-POINT (plot is attached; no mean over all time periods is available).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Trial Period
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Attachments |
Untitled (Filename: SAT2 plot1.pdf) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean Change in D4Z4 percentage methylation | ||||||||||||||||
End point description |
AT EACH TIME-POINT (plot is attached; no mean over all time periods is available).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Trial Period
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Attachments |
Untitled (Filename: D4Z4 plot1.pdf) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean Change in NBL2 percentage methylation | ||||||||||||||||
End point description |
AT EACH TIME-POINT (plot is attached; no mean over all time periods is available).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Trial Period
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Attachments |
Untitled (Filename: NBL2 plot1.pdf) |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
The reporting requirement applies for all adverse events occurring up to 4 weeks after the last
administration of study drugs. SAEs, SARs and SUSARs should be reported within 24 hours of the site
becoming aware of the event.
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Adverse event reporting additional description |
AE additional description
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Phase I - 20mg + G-CSF
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Phase I - 20mg
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Phase I - 30mg + G-CSF
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 Feb 2016 |
MHRA requested changes to the protocol, PIS/ICF updates and addition of a 4th site (Rob Jones). |
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08 Dec 2016 |
Updated IB v07 18 Aug 2016, updated protocol RIS, PIS/ICF side effects and exposure numbers updated in line with new IB. |
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25 May 2018 |
-Provide clarification to ensure that, as was the original intention, all patients in the control arm (GC alone) should not have a delay in treatment (Gemcitabine and Cisplatin) administration following randomisation, is clear.
-Alter the neutrophil and platelet count criteria for proceeding to subsequent cycles to ensure patients are not unduly delayed. It has been noted in the dose escalation phase that patients were experiencing dose delays enforced by the protocol that would not have usually clinically been implemented and that those patients with reduced neutrophil and platelets counts were returning to within limits within 2 weeks. The TMG have agreed that unnecessary dose delays should be avoided in the neoadjuvant setting that the dose expansion phase will be conducted in.
-Request additional sites to be added for dose expansion phase.
- Include updates to IMPD previously sent only to the MHRA
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07 Feb 2019 |
Updated IB v08 18 Aug 2016, updated protocol RIS, PIS/ICF side effects and exposure numbers updated in line with new IB. |
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02 Jul 2019 |
Amendment changes:
• Pre-treatment assessments permitted within 3 days prior to Day 1, 8 and 15.
• Gemcitabine SmPC updated.
• Cisplatin SmPC updated.
• RSI table in protocol updated.
• PIS – new common side effect of Cisplatin added.
• ICF – updated to reflect change in version of PIS.
• Changes to predicted timelines – recruitment completion, patient follow-up and final report.
Dr Crabb (SPIRE Chief Investigator) has stated ‘The changes within this amendment take into account the greater level of safety data now available for this combination of drugs and brings the protocol into line with standard levels of monitoring and toxicity assessment for this form of treatment.’
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33472913 |