| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Type II Refractory Celiac Disease (RCD-II) |
| Enfermedad celíaca refractaria de tipo II (ECR-II) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| RCD-II is a lymphoma of the gut, which occurs in patients with celiac disease who have malignant immune cells. |
| ECR-2 es un linfoma del intestino que ocurre en pacientes con enfermedad celiaca y que presentan células immunólogicas malignas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Primary Objective: To assess the efficacy of AMG 714 in treating RCD-II in adult patients |
| Evaluar la eficacia de AMG 714 en el tratamiento de pacientes adultos con ECR-2 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary Objective: To assess the safety and tolerability of AMG 714 when administered to adult patients with RCD-II |
| Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de AMG 714 cuando se administra a pacientes adultos con ECR-2 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult males or females 18 years of age or older.
2. Demonstrated willingness to participate in the study as documented by signed informed consent.
3. Females of non-childbearing potential defined as postmenopausal (>45 years of age with amenorrhea for at least 12 months or any age with amenorrhea for at least 6 months and a serum follicle stimulating hormone [FSH] level >40 IU/L at Screening); or permanently sterilized (e.g., bilateral tubal occlusion, hysterectomy, bilateral salpingectomy, oophorectomy); or otherwise incapable of pregnancy
OR
Females of child bearing potential (FOCBP) or males who agree to practice two highly effective methods of birth control (as determined by the Investigator; one of the methods must be a barrier technique) from Screening through the end of study participation (Visit 9, Week 16/Day 112).
4. Prior confirmed diagnosis of RCD-II defined by the following criteria: celiac disease confirmed by histology, endoscopy or serology; with persistent and recurrent symptoms (e.g., diarrhea, weight loss, abdominal pain); with abnormal small bowel histology; with aberrant intraepithelial lymphocytosis of > 20 aberrant intraepithelial lymphocytes (IEL) per 100 CD45+ cells as determined by flow cytometry (or >50% if determined by immunohistochemistry); despite adherence to a strict GFD for at least 6 months; and after exclusion of other potential causes of symptomatic non-response (e.g., microscopic colitis, bacterial overgrowth, lactose intolerance, exocrine pancreatic insufficiency, hyperthyroidism, etc.) and intestinal histological abnormality (autoimmune enteropathy, giardiasis, immunodeficiency, collagenous sprue, Whipple?s disease, etc.).
NOTE: Subjects who have been treated for RCD-II must continue to have increased aberrant IELs (>20% by flow cytometry or 50% by IHC) and abnormal small bowel histology (Marsh ?1) and must have had prior history of symptoms, however symptoms are not required of previously treated subjects, or subjects being treated with steroids, at the time of study entry.
5. Total attempted adherence to a GFD for at least 6 consecutive months prior to screening. Subjects must also agree to make no changes to their current GFD for the duration of study participation.
6. Anti-tissue transglutaminase (IgA and IgG) at screening <2 x the diagnostic level for celiac disease (weak positive or negative).
7. Human leukocyte antigen DQ (HLA-DQ) typing compatible with celiac disease provided or obtained prior to baseline biopsy.
8. Life expectancy > 4 months.
9. Laboratory values:
a) Estimated creatinine clearance (CCr) > 30 mL/min/1.73m2 using the Cockcroft-Gault equation
b) Serum alkaline phosphatase (AP), alanine transaminase (ALT/SGPT), and aspartate aminotransferase (AST/SGOT) less than 3x the upper limits of normal (ULN)
c) Total bilirubin of less than 2.5 x ULN
d) Total white blood cell count (WBC) > 300/mm3
e) Platelet count > 85,000/mm3
f) INR less than 1.5
g) Albumin of more than 10 g/L (i.e., 1 g/dL or 1.45 mol/L)
10. Subjects receiving systemic steroids must be on a stable dose for at least 4 weeks prior to randomization, the dose should not exceed 20 mg of prednisone, prednisolone or equivalent per day. Oral budesonide will be accepted at a maximum dose of 9 mg per day.
11. Willingness and ability to comply with study procedures and protocol stipulated concomitant medication guidelines.
12. Willingness to return for all scheduled follow-up visits. |
Los pacientes deben cumplir todos y cada uno de los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para la participación, en la selección y en la visita 1 (semana 0/día 0):
1. Varones o mujeres adultos de 18 años de edad en adelante.
2. Deseo manifiesto de participar en el estudio confirmado mediante la firma del consentimiento informado.
3. Mujeres sin capacidad para concebir, es decir, en periodo posmenopáusico (mayores de 45 años de edad con amenorrea desde al menos 12 meses, o de cualquier edad con amenorrea durante al menos 6 meses y concentración sérica de folitropina [FSH] > 40 UI/l en la selección); o esterilizadas de forma permanente (p. ej., oclusión tubárica bilateral, histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía); o si no estéril.
ó
Mujeres con capacidad para concebir (MCC) o varones que accedan a utilizar dos métodos anticonceptivos altamente eficaces (determinados por el investigador; uno de los métodos debe ser de barrera) desde la selección hasta el fin de la participación en el estudio (visita 9, semana 16/día 112).
4. Diagnóstico previo confirmado de ECR-2 definido según los criterios siguientes: enfermedad celíaca confirmada por histología, endoscopia o serología; con síntomas crónicos y recidivantes (p. ej., diarrea, pérdida de peso, dolor abdominal); con histología anómala del intestino delgado; con linfocitosis intraepitelial anómala de > 20 linfocitos intraepiteliales anómalos (LIE) por cada 100 células CD45+ según citometría de flujo (o > 50 % según inmunohistoquímica); a pesar de seguir una DSG estricta durante al menos 6 meses; y tras la exclusión de otras causas posibles de ausencia de respuesta sintomática (p. ej., colitis microscópica, proliferación bacteriana, intolerancia a la lactosa, insuficiencia pancreática exocrina, hipertiroidismo, etc.) y anomalía histológica intestinal (enteropatía autoinmunitaria, giardiasis, inmunodeficiencia, esprúe colagenoso, enfermedad de Whipple, etc.).
NOTA: Los pacientes que han recibido tratamiento para la ECR-2 deben continuar presentando un aumento de LIE anómalos (> 20 % por citometría de flujo o 50 % por IHQ), una histología anómala del intestino delgado (Marsh ?1) y antecedentes previos de sintomatología. Sin embargo, no es necesario que los pacientes previamente tratados o los pacientes en tratamiento con corticoesteroides presenten síntomas en el momento de la inclusión en el estudio.
5. Intento de cumplimiento total de la DSG durante al menos 6 meses consecutivos antes de la selección. Los pacientes también deben aceptar no introducir cambios en su DSG actual durante la participación en el estudio.
6. Antitransglutaminasa tisular (IgA e IgG) en la selección < 2 x el nivel diagnóstico para la enfermedad celíaca (positiva débil o negativa).
7. Tipificación del antígeno leucocitario humano DQ (HLA-DQ) compatible con celiaquía, proporcionada u obtenida antes de la biopsia inicial.
8. Esperanza de vida > 4 meses.
9. Valores analíticos: a) Aclaramiento de creatinina estimado (CCr) > 30 ml/min/1,73m2 mediante la fórmula de Cockcroft-Gault b) Niveles séricos de fosfatasa alcalina (FA), alanina-aminotransferasa (ALT/SGPT) y aspartato-aminotransferasa (AST/SGOT) inferiores a 3 veces el límite superior de normalidad (LSN) c) Bilirrubina total inferior a 2,5 x LSN d) Cifra total de leucocitos (LEU) > 300/mm3 e) Recuento de plaquetas > 85.000/mm3 f) INR inferior a 1,5 g) Concentración de albúmina superior a 10 g/l (es decir, 1 g/dl o 1,45 micromol/l)
10. Los pacientes en tratamiento con corticoesteroides sistémicos deben haber recibido una dosis estable durante al menos las 4 semanas previas a la aleatorización, la cual no debe exceder 20 mg de prednisona, prednisolona o equivalente al día. SeEsperanza de vida > 4 meses.
9. Valores analíticos: a) Aclaramiento de creatinina estimado (CCr) > 30 ml/min/1,73m2 mediante la fórmula de Cockcroft-Gault b) Niveles séricos de fosfatasa alcalina (FA), alanina-aminotransferasa (ALT/SGPT) y aspartato-aminotransferasa (AST/SGOT) inferiores a 3 veces el límite superior de normalidad (LSN) c) Bilirrubina total inferior a 2,5 x LSN d) Cifra total de leucocitos (LEU) > 300/mm3 e) Recuento de plaquetas > 85.000/mm3 f) INR inferior a 1,5 g) Concentración de albúmina superior a 10 g/l (es decir, 1 g/dl o 1,45 micromol/l)
10. Los pacientes en tratamiento con corticoesteroides sistémicos deben haber recibido una dosis estable durante al menos las 4 semanas previas a la aleatorización, la cual no debe exceder 20 mg de prednisona, prednisolona o equivalente al día. Se aceptará el tratamiento con budesónida oral a una dosis máxima de 9 mg al día.
11. Disposición y capacidad para cumplir los procedimientos del estudio y las normas sobre la medicación concomitante estipuladas en el protocolo.
12. Disposición para acudir a todas las visitas de seguimiento programadas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of Type I Refractory Celiac Disease (RCD-I) or enteropathy-associated T cell lymphoma (EATL, excluded by the site?s standard imaging techniques for this purpose).
2. Presence of any of the following related to infection:
a) Active acute infection requiring systemic antibiotic, parenteral antifungal, or systemic antiviral treatments
b) Severe infection within the 3 months prior to screening
c) History of tuberculosis (TB)
d) Positive Interferon Gamma Release Assay (IGRA) test at screening OR known recent exposure (within 6 months prior to screening) to a patient with active TB; the subject can be enrolled if he or she has been successfully treated with appropriate chemoprophylaxis.
e) History within the 3 years prior to screening of an opportunistic infection typical of those seen in immunocompromised subjects (e.g., systemic candida infection, or systemic fungal infection).
3. Current diagnosis or history of cancer within the past 5 years, except RCD-II, successfully-treated basal cell or squamous cell carcinoma, cervical carcinoma-in-situ, or early stage prostate cancer
4. History or presence of clinically significant disease that in the opinion of the Investigator would confound the subject?s participation and follow-up in the clinical trial or put the subject at unnecessary risk including but not limited to:
a) Cardiovascular disease [e.g., uncontrolled hypertension (defined as office systolic blood pressure [BP] equal to or greater than 180 mmHg or office diastolic BP equal or greater than 110 mm/Hg), unstable angina, congestive heart failure worse than the New York Heart Association Class II, coronary angioplasty or myocardial infarction within the last 6 months, uncontrolled atrial or ventricular cardiac arrhythmias clinically significant pleural or pericardial effusion or ascites)
b) pulmonary disease (e.g., severe chronic pulmonary disease)
c) renal, hematological, gastrointestinal, endocrine (e.g., poorly controlled diabetes), immunologic, dermatologic, neurological, or psychiatric disease
5. History of significant immune suppression:
- Bone marrow transplant (BMT) or cladribine therapy less than 6 months prior to baseline. In other words, cladribine and bone marrow transplant naïve, primary non-responders (treatment resistant), secondary non-responders (relapse after response/remission) and incomplete responders may be enrolled in the study if cladribine therapy and/or BMT were not provided within the 6 months prior to randomization.
- Potent systemic immune suppressants (e.g., azathioprine) in the 3 months prior to baseline.
6. History of alcohol or drug abuse that would interfere with the ability to comply with the study protocol.
7. History of clinically significant hypersensitivity to the study drug or any related drugs or to any of the excipients.
8. Positive hepatitis B (Hep B), hepatitis C (Hep C), or Human immunodeficiency virus (HIV) infection test results at the time of screening.
9. Females who are pregnant or are planning to become pregnant during the study participation period or 6 months after last dose, or are currently breastfeeding.
10. Participation in another investigational drug or device study or treatment with an investigational drug within 30 days or 5 half-lives, whichever is longer, prior to randomization
11. Any additional reason, which in the opinion of the Investigator, would prevent the subject from safely participating in the study or complying with protocol requirements. |
Los pacientes serán excluidos de su participación en este estudio si hay indicios de cualquiera de los siguientes, en la selección (visita 1):
1. Diagnóstico de enfermedad celíaca refractaria de tipo 1 (ECR-I) o linfoma de células T asociado a enteropatía (LCTE, excluido por las técnicas estándar de diagnóstico por la imagen del centro para este fin).
2. Presencia de cualquiera de los ítems listados a continuación relacionados con infección:
a) Infección aguda activa que precise tratamiento antibiótico sistémico, antifúngico parenteral o antiviral sistémico.
b) Infección grave en los 3 meses previos a la selección.
c) Antecedentes de tuberculosis (TB).
d) Determinaciones de liberación de interferón gamma (IGRA) positivas en la selección O exposición reciente conocida (en los 6 meses previos a la selección) a un paciente con TB activa. El paciente podrá incluirse si ha sido tratado con éxito con quimioprofilaxis adecuada.
e) Antecedentes de infección oportunista característica de pacientes inmunodeprimidos (p. ej., infección sistémica por cándidas o infección fúngica sistémica) en los 3 años previos a la selección.
3. Diagnóstico actual o antecedentes de cáncer en los últimos 5 años, excepto ECR-2, carcinoma basocelular o epidermoide tratado con éxito, carcinoma localizado de cuello uterino o cáncer de próstata en estadio inicial
4. Antecedentes o presencia de enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del investigador, pudiera confundir la participación y el seguimiento del paciente en el ensayo clínico o suponer un riesgo innecesario para el paciente, incluidos, entre otros:
Enfermedad cardiovascular [p. ej., hipertensión no controlada (definida como presión arterial [PA] sistólica en la consulta igual o superior a 180 mmHg o PA diastólica en la consulta igual o superior a 110 mmHg), angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva peor que de clase II según la clasificación de la New York Heart Association, angioplastia coronaria o infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias cardíacas auriculares o ventriculares no controladas, derrame pleural o pericárdico clínicamente significativo o ascitis).
b) Enfermedad pulmonar (p. ej., enfermedad pulmonar crónica grave).
c) Enfermedad renal, hematológica, gastrointestinal, endocrina (p. ej., diabetes mal controlada), inmunitaria, dermatológica, neurológica o psiquiátrica.
5.Antecedentes de supresión inmunitaria significativa:
- Trasplante de médula ósea (TMO) o tratamiento con cladribina en los 6 meses previos a la visita inicial. Es decir, los pacientes que no hayan recibido tratamiento previo con cladribina ni trasplante de médula ósea, los pacientes sin respuesta primaria (resistente al tratamiento), los pacientes sin respuesta secundaria (recidiva después de la respuesta/remisión) y los pacientes con respuesta incompleta podrán incluirse en el estudio si no han recibido tratamiento con cladribina ni trasplante de médula ósea en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
- Tratamiento con inmunosupresores sistémicos potentes (p. ej., azatioprina) en los 3 meses anteriores a la visita inicial.
6. Antecedentes de abuso de alcohol o drogas que pudiera interferir en la capacidad de cumplir con el protocolo del estudio.
7. Antecedentes de hipersensibilidad clínicamente significativa al fármaco del estudio, a cualquier fármaco relacionado o a alguno de los excipientes.
8. Pruebas con resultados positivos para el virus de la hepatitis B (HepB), de la hepatitis C (HepC) o de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el momento de la selección.Mujeres que estén embarazadas o tengan intención de quedarse embarazadas durante la participación en el estudio o durante los 6 meses posteriores a la última dosis, o que estén en período de lactancia.
10. Participación en otro estudio con un fármaco o dispositivo en investigación o tratamiento con un fármaco en investigación en los 30 días o 5 semividas (lo que sea superior) previos a la aleatorización.
11. Cualquier otro motivo, que, en opinión del investigador, impida que el paciente pueda participar en el estudio o cumplir los requisitos del protocolo de forma segura. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the Immunological Response 1: Reduction from baseline in the % of aberrant intestinal intraepithelial lymphocytes (IELs) vs total IELs as assessed by flow-cytometry |
| Respuesta inmunitaria 1: Reducción del porcentaje de linfocitos intraepiteliales (LIE) intestinales anómalos frente al total de LIE respecto a la situación basal, mediante citometría de flujo |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Immunological Response 2: Reduction from baseline in the % of aberrant IELs vs intestinal epithelial cells
Histological Response: Improvement from baseline in small intestinal villous height to crypt depth (VH:CD) ratio, Marsh score or total IEL counts
Clinical response: Change from baseline in clinical symptoms
o Bristol Stool Form Scale (BSFS)
o Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS), including the celiac disease GSRS (CeD-GSRS) |
Respuesta inmunitaria 2: Reducción del porcentaje de LIE anómalos frente a células epiteliales intestinales respecto a la situación basal
Respuesta histológica: Mejoría de la relación entre la longitud de las vellosidades del intestino delgado y la profundidad de las criptas (VH:CD) con respecto a la situación basal, clasificación de Marsh o cifra total de LIE
Respuesta clínica: Cambio de los síntomas clínicos respecto a la situación basal o Escala de formas de las heces de Bristol (BSFS) o Escala de evaluación de síntomas gastrointestinales, incluida la enfermedad celíaca (CeD-GSRS) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Finland |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 27 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 27 |
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