E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hodgkin lymphoma (HL), a neoplasm of lymphoid tissue which is histopathologically defined by the presence of malignant Hodgkin Reed-Sternberg (HRS) cells in a background of inflammatory cells. The proposed pediatric study has been designed to evaluate brentuximab vedotin as a component of a multiagent frontline chemotherapy regimen in patients with advanced stage, newly diagnosed HL, here defined as Stage III and Stage IV and a ≥50 Lansky Play-Performance or Karnofsky Performance Status. |
Linfoma di Hodgkin (LH), neoplas tessuto linfatico definita dal punto di vista istopatologico dalla presenza cell di Hodgkin Reed-Sternberg (HRS) malign su sfondo di cell infiammat. Studio pediatr proposto è stato disegnato per valutare brentuximab vedotin come componente di un regime chemioterapico multiag di prima linea nei pt con LH nuova diagnosi stadio avanzato,qui definito come stadio III e stadio IV e un punteg ≥50 nella scala Play-Performance di Lansky o nel perform status di Karnofsky |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hodgkin lymphoma (HL) |
Linfoma di Hodgkin (LH) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | HLGT |
E.1.2 | Classification code | 10025319 |
E.1.2 | Term | Lymphomas Hodgkin's disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1 Primary Objective: To assess the safety and tolerability, and to identify the recommended dose of brentuximab vedotin when combined with multiagent chemotherapy regimen AVD for first-line treatment of advanced stage HL in pediatric patients.
Phase 2 Primary Objectives: To evaluate the CR rate of pediatric patients with advanced stage HL at the end of protocol therapy. To determine the percentage of patients who are PET- after 2 cycles of protocol therapy. To evaluate the PR rate of pediatric patients with advanced stage HL at the end of protocol therapy. To evaluate the ORR of pediatric patients with advanced stage HL at the end of protocol therapy. To determine the percentage of patients who are able to complete 6 cycles of protocol therapy at the recommended dose. |
Obiettivo primario della fase 1: Valutare la sicurezza e la tollerabilità e identificare la dose raccomandata di brentuximab vedotin in combinazione con il regime chemioterapico multiagente AVD per il trattamento di prima linea del LH in stadio avanzato nei pazienti pediatrici.
Obiettivi primari della fase 2: • Valutare il tasso CR dei pazienti pediatrici con LH in stadio avanzato alla fine della terapia del protocollo. • Determinare la percentuale di pazienti che risultano PET dopo 2 cicli di terapia del protocollo. • Valutare il tasso PR dei pazienti pediatrici con LH in stadio avanzato alla fine della terapia del protocollo. • Valutare l’ORR dei pazienti pediatrici con LH in stadio avanzato alla fine della terapia del protocollo. • Determinare la percentuale di pazienti in grado di completare 6 cicli di terapia del protocollo alla dose raccomandata. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1 Secondary Objectives: To describe the maximum observed concentration (Cmax), area under the concentration-time curve from time 0 to 15 days (AUC0-15), and time of first time of occurrence of Cmax (Tmax) of brentuximab vedotin, monomethyl auristatin E (MMAE), and total (free and conjugated) therapeutic antibody (TAb).
For further - please refer to Protocol
Phase 2 Secondary Objectives: To evaluate the progression-free survival (PFS), event-free survival (EFS), overall survival (OS), and duration of response (DOR) in pediatric patients with advanced stage HL treated with protocol therapy.
For further - please refer to Protocol |
Obiettivi primari della fase 1: • Descrivere la concentrazione massima osservata (Cmax), l’area sotto la curva concentrazione-tempo dal momento 0 a 15 giorni (AUC0-15) e il tempo al primo raggiungimento della Cmax (Tmax) di brentuximab vedotin, monometil auristatin E (MMAE) e anticorpi terapeutici (TAb) totali (liberi e coniugati). Per ulteriori dettagli si faccia riferimento al protocollo
Obiettivi secondari della fase 2: • Valutare sopravvivenza la libera da progressione (PFS), la sopravvivenza libera da eventi (EFS), la sopravvivenza globale (OS) e la durata della risposta (DOR) nei pazienti pediatrici con LH in stadio avanzato trattati con la terapia del protocollo. Per ulteriori dettagli si faccia riferimento al protocollo |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Main Criteria for Inclusion: Male or female patients aged 5 to <18 years with newly diagnosed classical CD30+ advanced stage (Stage III and Stage IV) HL who are treatment naïve with Karnofsky Performance Status or Lansky Play-Performance ≥50. |
Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 5 e <18 anni con nuova diagnosi di LH classico CD30+ in stadio avanzato (stadio III e stadio IV) naïve al trattamento con uno stato di validità secondo Karnofsky o un punteggio Lansky (valutazione della capacità di gioco) ≥50. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Main Criteria for Exclusion: Patients may not have nodular lymphocyte-predominant HL, known active cerebral meningeal disease, including signs or symptoms of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) or any history of PML, sensory or motor peripheral neuropathy, or known hypersensitivity to brentuximab vedotin or any component of AVD. |
I pazienti non possono presentare LH a predominanza linfocitaria nodulare, malattia cerebrale/meningea attiva nota, inclusi segni o sintomi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) o anamnesi di PML, neuropatia periferica sensitivo-motoria o nota ipersensibilità a brentuximab vedotin o a qualsiasi componente della AVD. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1 Primary Endpoints Determination of the recommended dose of brentuximab vedotin in combination with AVD in a pediatric population. Percentage of patients who experience AEs from the first dose of protocol therapy through 30 days after administration of the last dose of protocol therapy. Percentage of patients who experience serious AEs (SAEs) from the first dose of protocol therapy through 30 days after administration of the last dose of protocol therapy.
Phase 2 Primary Endpoints Percentage of patients who achieve a CR per IRF assessment at EOT per IWG criteria. Percentage of patients whose disease is PET- after 2 cycles of protocol therapy per IRF assessment. Percentage of patients who achieve a PR per IRF assessment at EOT per IWG criteria. Percentage of patients who achieve an OR per IRF assessment at EOT per IWG criteria. Percentage of patients who are able to complete 6 cycles of protocol therapy at the recommended dose. |
Endpoint primari della fase 1: • Determinazione della dose raccomandata di brentuximab vedotin in combinazione con AVD in una popolazione pediatrica. • Percentuale di pazienti che manifesta eventi avversi (EA) dalla prima dose della terapia del protocollo fino a 30 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose della terapia del protocollo. • Percentuale di pazienti che manifesta eventi avversi seri (SAE) dalla prima dose della terapia del protocollo fino a 30 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose della terapia del protocollo.
Endpoint primari della fase 2: • Percentuale di pazienti che raggiunge una CR in base alla valutazione dell’IRF all’EOT secondo i criteri dell’IWG. • Percentuale di pazienti la cui malattia risulta PET- dopo 2 cicli di terapia del protocollo in base alla valutazione dell’IRF. • Percentuale di pazienti che raggiunge una PR in base alla valutazione dell’IRF all’EOT secondo i criteri dell’IWG. • Percentuale di pazienti che raggiunge una OR in base alla valutazione dell’IRF all’EOT secondo i criteri dell’IWG. • Percentuale di pazienti in grado di completare 6 cicli di terapia del protocollo alla dose raccomandata. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Please see above |
Vedi sopra |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1 Secondary Endpoints Mean Cmax and mean AUC0-15 of brentuximab vedotin (serum), TAb (serum), and MMAE (plasma). Median Tmax of brentuximab vedotin (serum), TAb (serum), and MMAE (plasma). Percentage of patients who achieve a CR per independent review facility (IRF) assessment at End of Treatment (EOT) per International Working Group (IWG) criteria. Percentage of patients who achieve a PR per IRF assessment at EOT per IWG criteria. Percentage of patients who achieve an overall response (OR) per IRF assessment at EOT per IWG criteria. Percentage of patients whose disease is PET- after 2 cycles of protocol therapy per IRF assessment. Percentage of patients whose disease is PET+ after 6 cycles of protocol therapy per IRF assessment. Percentage of patients who are ATA positive, persistently positive, or transiently positive, ATA titer and neutralizing ATA (nATA) positive at baseline, predose Cycle 2 Day 1, Cycle 4 Day 1, Cycle 6 Day 1, or at termination if treatment is terminated before Cycle 6, and at EOT. Impact of ATA and nATA on the safety, efficacy, and PK endpoints.
Phase 2 Secondary Endpoints PFS, EFS, OS, DOR. Percentage of patients receiving irradiation for HL following study treatment. Percentage of patients who experience AEs from the first dose of protocol therapy through 30 days after administration of the last dose of protocol therapy. Percentage of patients who experience SAEs from the first dose of protocol therapy through 30 days after administration of the last dose of protocol therapy. Percentage of patients who are ATA positive, persistently positive, or transiently positive, ATA titer and nATA positive at baseline, predose Cycle 2 Day 1, Cycle 4 Day 1, Cycle 6 Day 1, or at termination if treatment is terminated before Cycle 6, and at EOT. Impact of ATA and nATA on the safety, efficacy, and PK endpoints. Mean Cmax and mean AUC0-15 of brentuximab vedotin (serum), TAb (serum), and MMAE (plasma). Median Tmax of brentuximab vedotin (serum), TAb (serum), and MMAE (plasma). Percentage of patients who experience peripheral neuropathy, regardless of seriousness, from the first dose of protocol therapy through study closure. Time to onset and time to resolution for all peripheral neuropathy events. Immune reconstitution (peripheral blood CD34+ count; enumeration of the total lymphocyte count and lymphocyte subsets; total Ig and IgG, IgM, and IgA levels; and levels of the antibodies to tetanus, HiB, and polio serotypes) at baseline, EOT, and at 6, 12, and 18 months (±1 month) after last dose, until the start of subsequent anticancer therapy (with the exception of radiotherapy administered as part of first-line therapy). |
Endpoint secondari della fase 1: • Cmax media e AUC0-15 media di brentuximab vedotin (siero), TAb (siero) e MMAE (plasma). • Mediana del Tmax di brentuximab vedotin (siero), TAb (siero) e MMAE (plasma). • Percentuale di pazienti che raggiunge una CR in base alla valutazione dell’IRF all’EOT secondo i criteri dell’IWG. • Percentuale di pazienti che raggiunge una PR in base alla valutazione dell’IRF all’EOT secondo i criteri dell’IWG. • Percentuale di pazienti che raggiunge una risposta globale (OR) in base alla valutazione dell’IRF all’EOT secondo i criteri dell’IWG. • Percentuale di pazienti la cui malattia risulta PET- dopo 2 cicli di terapia del protocollo in base alla valutazione dell’IRF. • Percentuale di pazienti la cui malattia risulta PET+ dopo 6 cicli di terapia del protocollo in base alla valutazione dell’IRF. • Percentuale di pazienti ATA-positivi, con positività persistente o positività transitoria, titolo ATA e ATA neutralizzanti (nATA)-positivi al basale, prima della dose al Ciclo 2 Giorno 1, Ciclo 4 Giorno 1, Ciclo 6 Giorno 1 o al termine del trattamento, se questo viene interrotto prima del Ciclo 6, e all’EOT. • Impatto di ATA e nATA sugli endpoint primari di sicurezza, secondari di efficacia e PK. Endpoint secondari della fase 2: • PFS, EFS, OS, DOR. • Percentuale di pazienti sottoposti a irradiazione per il LH in seguito al trattamento dello studio. • Percentuale di pazienti che manifesta EA dalla prima dose della terapia del protocollo fino a 30 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose della terapia del protocollo. • Percentuale di pazienti che manifesta SAE dalla prima dose della terapia del protocollo fino a 30 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose della terapia del protocollo. • Percentuale di pazienti ATA-positivi, con positività persistente o positività transitoria, titolo ATA e nATA-positivi al basale, prima della dose al Ciclo 2 Giorno 1, Ciclo 4 Giorno 1, Ciclo 6 Giorno 1 o al termine del trattamento, se questo viene interrotto prima del Ciclo 6, e all’EOT. • Impatto di ATA e nATA sugli endpoint primari di sicurezza, secondari di efficacia e PK. • Cmax media e AUC0-15 media di brentuximab vedotin (siero), TAb (siero) e MMAE (plasma). • Mediana del Tmax di brentuximab vedotin (siero), TAb (siero) e MMAE (plasma). • Percentuale di pazienti che manifesta neuropatia periferica, a prescindere dalla gravità, dalla prima dose della terapia del protocollo fino alla chiusura dello studio. • Tempo all’insorgenza e tempo alla risoluzione di tutti gli eventi di neuropatia periferica. • Immunoricostituzione (conta CD34+ nel sangue periferico; enumerazione della conta linfocitaria totale e sottogruppi di linfociti; livelli di immunoglobuline [Ig] totali e di IgG, IgM e IgA; e livelli di anticorpi contro tetano, Haemophilus influenzae di tipo B [HiB] e sierotipi di poliovirus) al basale, all’EOT e 6, 12 e 18 mesi (±1 mese) dopo l’ultima dose, fino all’avvio della successiva terapia antitumorale (ad eccezione della radioterapia somministrata come parte della terapia di prima linea). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Please see above |
Vedi sopra |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
To determine the recommended dose |
Determinare la dose raccomandata |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Bulgaria |
Canada |
Italy |
Spain |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The primary analyses for the clinical study report will be conducted a minimum of 8 weeks after the last patient enrolled receives the last dose of protocol therapy. The updated analyses on the efficacy endpoints will be conducted after all patients enrolled in the study have had the opportunity to be followed for 2 years from the time of enrollment, and will be included in an addendum to the clinical study report. |
Le analisi primarie per il resoconto dello studio clinico saranno condotte almeno 8 settimane dopo che l’ultimo paziente arruolato avrà ricevuto l’ultima dose della terapia del protocollo. Le analisi aggiornate sugli endpoint di efficacia saranno condotte dopo che tutti i pazienti arruolati nello studio avranno avuto la possibilità di essere seguiti per 2 anni dal momento dell’arruolamento, e saranno incluse in un addendum al resoconto dello studio clinico. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |