| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non small cell lung cancer |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung cancer |
| Cancro ai polmoni |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029521 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IIIB |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy and safety of X-396 vs. crizotinib in patients with
ALK-positive NSCLC that have received up to 1 prior chemotherapy regimen
and no prior ALK tyrosine kinase inhibitor (TKI). |
| Valutare l'efficacia e la sicurezza di X-396 rispetto a crizotinib in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) ALK-positivo che hanno ricevuto previamente fino a 1 regime chemioterapico e nessun inibitore di tirosina chinasi (tyrosine kinase inhibitor, TKI) ALK. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To obtain additional pharmacokinetic (PK) data on X-396 from sparse PK
sampling from patients at selected sites. |
| Ottenere dati farmacocinetici (pharmacokinetic, PK) aggiuntivi su X-396 tramite campionamento ridotto di PK su pazienti nei centri selezionati. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically or cytologically confirmed diagnosis of advanced or recurrent (Stage
IIIB not amenable for multimodality treatment) or metastatic (Stage IV) NSCLC
that is ALK-positive as assessed by the Ventana IHC assay. Patients may have
received up to 1 prior chemotherapy regimen, which may also include maintenance
therapy.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS)
score of 0 to 2.
3. Life expectancy of at least 12 weeks.
4. Ability to swallow and retain oral medication.
5. Adequate organ system function, defined as follows:
a. Absolute neutrophil count (ANC) =1.5 x 109/L
b. Platelets =100 x 109/L
c. Hemoglobin =9 g/dL (=90 g/L)
d. Total bilirubin =1.5 times the upper limit of normal (ULN)
e. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST)
=2.5 x ULN if no liver involvement or =5 x ULN with liver involvement.
f. Creatinine =1.5 x ULN. If >1.5 x ULN, patient may still be eligible if
calculated creatinine clearance =50 mL/min (0.83 mL/s) as calculated by
the Cockcroft-Gault method.
6. Brain metastases allowed if asymptomatic at study baseline. Patients with
untreated brain metastases must not be on corticosteroids. If patients have
neurological symptoms or signs due to CNS metastases, patients need to
complete whole brain radiation or focal treatment at least 14 days before
start of study treatment and be asymptomatic on stable or decreasing doses
of corticosteroids at baseline.
7. Men willing to use adequate contraceptive measures.
8. Women who are not of child-bearing potential, and women of child-bearing
potential who agree to use adequate contraceptive measures and who have
a negative serum or urine pregnancy test within 1 week prior to initial trial
treatment.
9. Patients must be =18 years of age.
10. Patients must have measurable disease per RECIST v. 1.1.
11. Patients must be ALK-positive by IHC. Testing will be done centrally;
however, patients will be allowed to enroll based on local results (positive
by FISH or IHC), if available.
12. Willingness and ability to comply with the trial and follow-up procedures.
13. Ability to understand the nature of this trial and give written informed consent. |
1. Diagnosi confermate dal punto di vista istologico o citologico di NSCLC, ALK-positivo secondo la valutazione del campionamento IHC di Ventana, avanzato o recidivante (Fase IIIB non favorevole al trattamento multimodale) o metastatico (Fase IV). Pazienti che hanno ricevuto fino a 1 regime chemioterapico, che può includere anche terapia di mantenimento.
2. Punteggio da 0 a 2 dello stato di validità (Performance Status, PS) secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
3. Aspettativa di vita di almeno 12 mesi.
4. Capacità di deglutire e di trattenere un farmaco per via orale.
5. Funzionalità organica adeguata, definita come segue:
a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1,5 x 109/l
b. Piastrine =100 x 109/l
c. Emoglobina =9 g/dl (=90 g/l)
d. Bilirubina totale =1,5 volte rispetto al limite superiore della norma (ULN)
e. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =2,5 x ULN senza interessamento epatico o =5 x ULN con interessamento epatico.
f. Creatinina =1,5 x ULN. Se >1,5 x ULN, il paziente può ancora essere idoneo se la clearance della creatinina è pari a =50 ml/min (0,83 ml/s), calcolata in base al metodo Cockcroft-Gault.
6. Metastasi al cervello tollerate se asintomatiche al basale dello studio. I pazienti con metastasi al cervello non trattate non devono essere sotto l'effetto di corticosteroidi. Se i pazienti presentano segni o sintomi neurologici dovuti a metastasi del SNC, devono completare l'intero trattamento focale o di radioterapia al cervello almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio ed essere asintomatici con dosi decrescenti o stabili di corticosteroidi al basale.
7. Uomini disposti ad adottare adeguate misure contraccettive.
8. Donne che non sono potenzialmente fertili, e donne potenzialmente fertili disposte ad adottare adeguate misure contraccettive e risultate negative a test di gravidanza eseguito sul sangue o sulle urine nella settimana che precede il trattamento sperimentale iniziale.
9. I pazienti devono essere =di età pari o superiore a 18 anni.
10. I pazienti devono avere una malattia misurabile tramite RECIST v. 1.1.
11. I pazienti devono risultare ALK-positivi tramite IHC. I test verranno eseguiti a livello centrale; tuttavia, l'arruolamento dei pazienti potrà avvenire anche sulla base di risultati locali (positivi tramite FISH o IHC), se disponibili.
12. Disponibilità e capacità di rispettare le procedure sperimentali e di follow-up.
13. Capacità di comprendere la natura della sperimentazione e fornire un consenso informato scritto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients that have previously received an ALK TKI, and patients currently receiving
cancer therapy (i.e., other targeted therapies, chemotherapy, radiation therapy,
immunotherapy, biologic therapy, hormonal therapy, surgery and/or tumor
embolization).
2. Use of an investigational drug within 21 days prior to the first dose of study drug. Note
that to be eligible, any drug-related toxicity should have recovered to Grade 1 or less,
with the exception of alopecia.
3. Any chemotherapy within 4 weeks, or major surgery or radiotherapy within the last 14
days.
4. Patients with primary CNS tumors and leptomeningeal disease are ineligible.
5. Patients with a previous malignancy within the past 3 years (other than curatively treated
basal cell carcinoma of the skin, in situ carcinoma of the cervix, or any cancer that is
considered to be cured and have no impact on PFS and OS for the current NSCLC).
6. Concomitant use of drugs with a risk of causing Torsades de Pointes within 14 days prior
to starting study drug.
7. Concomitant use of herbal medications. These should be stopped prior to study entry.
8. Patients receiving strong CYP3A inhibitors or inducers.
9. Women who are pregnant or breastfeeding.
10. Presence of active gastrointestinal (GI) disease or other condition that will interfere
significantly with the absorption, distribution, metabolism, or excretion of study
medications.
11. Clinically significant cardiovascular disease including:
a. QTcF interval =450 ms, symptomatic bradycardia <45 beats per minute or other significant
ECG abnormalities in the investigator’s opinion.
b. Clinically uncontrolled hypertension in the investigator’s opinion (e.g., blood pressure
>160/100 mmHg; note that isolated elevated readings considered to not be indicative of
uncontrolled hypertension are allowed).
The following within 6 months prior to Cycle 1 Day 1:
a. Congestive heart failure (New York Heart Class III or IV).
b. Arrhythmia or conduction abnormality requiring medication. Note: patients with atrial
fibrillation/flutter controlled by medication and arrhythmias controlled by pacemakers are
eligible.
c. Severe/unstable angina, coronary artery/peripheral bypass graft, or myocardial infarction.
d. Cerebrovascular accident or transient ischemia.
12. Patients who are immunosuppressed (including known HIV infection), have a serious
active infection at the time of treatment, have interstitial lung disease/pneumonitis, or
have any serious underlying medical condition that would impair the ability of the
patient to receive protocol treatment. Patients with controlled hepatitis C, in the
investigator’s opinion, are allowed. Patients with known hepatitis B must be HBeAg and
HB viral DNA negative for enrollment. Note that, because of the high prevalence, all
patients in the Asia-Pacific region (except Australia, New Zealand, and Japan) must be
tested and, if HBsAg positive, must be HBeAg and HB viral DNA negative for
enrollment.
13. Psychological, familial, sociological, or geographical conditions that do not permit
compliance with the protocol.
14. Concurrent condition that in the investigator’s opinion would jeopardize compliance
with the protocol or would impart excessive risk associated with study participation that
would make it inappropriate for the patient to be enrolled.
15. Inability or unwillingness to comply with study and/or follow-up procedures outlined in
the protocol. |
1. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza un TKI ALK e pazienti che stanno ricevendo una terapia antitumorale (ad esempio, altre terapie mirate, chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, intervento chirurgico e/o embolizzazione del tumore).
2. Uso di un farmaco sperimentale nei 21 giorni che precedono la prima dose del farmaco in studio. Notare che, per essere idonea, la tossicità associata a un farmaco deve essere pari o inferiore al Grado 1, fatta eccezione per l'alopecia.
3. Chemioterapia nelle 4 settimane precedenti, o radioterapia o interventi chirurgici di rilievo negli ultimi 14 giorni.
4. Non sono i pazienti con leptomeningite e tumori primari del SNC.
5. Pazienti che, negli ultimi 3 anni, hanno sperimentato una malignità previa (diversa da carcinoma della pelle a cellule basali trattato con intento curativo, carcinoma in situ della cervice uterina o altra forma tumorale curata che si ritiene non abbia alcuna ripercussione sui criteri di PFS ed OS afferenti all'NSCLC attuale).
6. Uso concomitante di farmaci che possano causare torsione di punta nei 14 giorni che precedono la somministrazione del farmaco in studio.
7. Uso concomitante di prodotti erboristici. L'assunzione di tali prodotti dovrebbe essere interrotta prima della partecipazione allo studio.
8. Pazienti che stanno assumendo forti induttori o inibitori CYP3A.
9. Donne in gravidanza o allattamento.
10. Presenza di malattia gastrointestinale (GI) attiva o di un'altra condizione che interferisca in modo significativo con l'assorbimento, la diffusione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci in studio.
11. Malattia cardiovascolare significativa tra cui:
a. Intervallo QTcF =450 ms, bradicardia sintomatica <45 battiti al minuto o altre anomalie all'ECG significative secondo l'opinione dello sperimentatore.
b. Ipertensione clinicamente non controllata secondo l'opinione dello sperimentatore (ad esempio, pressione arteriosa >160/100 mmHg; notare che sono ammesse letture elevate isolate considerate come non indicative di ipertensione non controllata).
Le seguenti condizioni nei 6 mesi che precedono il Ciclo 1 Giorno 1:
a. Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Class III o IV).
b. Aritmia o anomalia funzionale che richiede un trattamento farmacologico. Nota: i pazienti con flutter/fibrillazione atriale controllato tramite farmaci e aritmie controllare da pacemaker sono idonei.
c. Angina grave/instabile, innesto di bypass aortocoronarico/periferico, o infarto miocardico.
d. Accidente cerebrovascolare o ischemia transitoria.
12. Pazienti immunodepressi (inclusi quelli affetti da HIV), con gravi infezioni in corso al momento del trattamento, con polmonite/infezione polmonare interstiziale, o altra grave condizione medica sottostante tale da compromettere la capacità del paziente di ricevere il trattamento del protocollo. I pazienti con epatite C controllata, secondo l'opinione dello sperimentatore, sono ammessi. Per essere arruolati, i pazienti con epatite B nota devono essere negativi a HBeAg e DNA virale HB. Notare che, a causa dell'alta prevalenza, tutti i pazienti della regione Asia-Pacifico (eccetto Australia, Nuova Zelanda e Giappone) devono essere esaminati e, qualora risultino positivi a HBsAg, per essere arruolati devono essere negativi a HBeAg e DNA virale HB.
13. Condizioni geografiche, sociologiche, familiari e psicologiche che non consentono il rispetto del protocollo.
14. Condizione concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe mettere a rischio il rispetto del protocollo o includere un rischio eccessivo associato alla partecipazione allo studio che renderebbe inopportuno l'arruolamento del paziente.
15. Incapacità o non volontà di rispettare le procedure dello studio e/o di follow-up definite nel protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) as assessed by independent radiology review based on RECIST v. 1.1 criteria. |
| Sopravvivenza libera da progressione (Progression-free survival, PFS) secondo la valutazione di una revisione radiologica indipendente basata sui criteri RECIST v. 1.1. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The final analysis (primary analysis) will be performed after 305 PFS events have been observed. |
| L'analisi finale (analisi primaria) verrà eseguita dopo l'osservazione di 305 eventi di PFS. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall survival, objective response rate (based on independent radiology review), PFS based on investigator assessment, ORR (based on investigator assessment), time to response (based on investigator assessment and independent radiology review), duration of response (based on investigator assessment and independent radiology review), CNS response rate (based on investigator assessment and independent radiology review), time to CNS progression.
|
| Sopravvivenza generale, tasso di risposta obiettiva (basato su revisione radiologica indipendente), PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore, ORR (basata sulla valutazione dello sperimentatore), tempo di risposta (basato su valutazione dello sperimentatore e revisione radiologica indipendente), durata della risposta (basata su valutazione dello sperimentatore e revisione radiologica indipendente), tasso di risposta del SNC (basata su valutazione dello sperimentatore e revisione radiologica indipendente), tempo alla progressione nel SNC. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The final analysis (secondary efficacy endpoint analysis) will be performed after 305 PFS events have been observed. |
| L'analisi finale (analisi il endpoint di efficacia secondari) verr¿ eseguita dopo l'osservazione di 305 eventi di PFS. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| ultimo paziente, ultima visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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