| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
moderate to severe acute pain after removal of impacted lower third
molar |
| dolore acuto di grado moderato-severo in seguito all¿estrazione del terzo molare inferiore incluso |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| moderate to severe pain after tooth removal |
| dolore acuto di grado moderato-severo in seguito all¿estrazione di un dente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Mouth and tooth diseases [C07] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066714 |
| E.1.2 | Term | Acute pain |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004867 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the comparability of DKP.TRIS/TRAM.HCl and
TRAM.HCl/paracetamol in terms of analgesic efficacy on moderate to
severe pain following impacted lower third molar extraction. |
| Valutare la confrontabilit¿ di DKP.TRIS/TRAM.HCl e TRAM.HCl/paracetamolo in termini di efficacia analgesica sul dolore da moderato a severo a seguito dell¿estrazione del terzo molare inferiore incluso. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To confirm the safety and tolerability profile of DKP.TRIS/TRAM.HCl
following single dose administration |
| Confermare il profilo di sicurezza e tollerabilit¿ di DKP.TRIS/TRAM.HCl dopo la somministrazione in dose singola |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Properly executed written informed consent.
2. Male or female patients aged more than 18 years.
3. Scheduled for outpatient surgical extraction -under local anaesthesia
(i.e. 2% lidocaine with 1:80,000 epinephrine) - of lower third molar
teeth, with at least one of which fully or partially impacted in the
mandible requiring bone manipulation (e.g. level B or C plus class II or
III of the Pell-Gregory scale).
4. Females participating in the study must be either:
- Females of non-childbearing potential, defined as any woman
who had undergone surgical sterilization or is more than 2 years postmenopausal;
- Females of childbearing potential provided that they have a negative
pregnancy test at baseline (screening and qualification period) and are
routinely using an effective method of birth control resulting in a low
failure rate (i.e. hormonal
contraception, intrauterine device, condoms in combination with a
spermicidal cream, male partner sterilization –vasectomy– or total
sexual abstinence).
5. Mentally competent, able to understand and give written informed
consent prior to study entry.
6. Compliant to undergo all visits and procedures scheduled in the study,
including recording of pain assessments on the electronic diary (e-Diary)as required by protocol. After surgery, patients will be eligible to
progress with randomisation
ONLY if the following criterion is also met:
7. Pain of at least moderate intensity in the first 4 hours after the end of
surgery (NRS score >= 4). |
1. Consenso informato scritto ottenuto in modo appropriato.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età superiore a 18 anni.
3. Pazienti con estrazione chirurgica ambulatoriale programmata - in anestesia locale (ovvero lidocaina 2% con adrenalina 1:80.000) - del terzo molare inferiore, almeno uno dei quali risulta completamente o parzialmente incluso nella mandibola e richiede una manipolazione ossea (ad es. livello B o C oltre a classe II o III della scala Pell-Gregory).
4. Le pazienti di sesso femminile che partecipano allo studio devono essere:
¿ Donne non in età fertile, ovvero che si sono sottoposte a sterilizzazione chirurgica o sono in post-menopausa da più di 2 anni;
¿ Donne in età fertile a condizione che risultino negative a un test di gravidanza al basale (periodo di screening e qualificazione) e utilizzino regolarmente un metodo contraccettivo efficace con tasso di insuccesso ridotto (ovvero, contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino, profilattici in combinazione con crema spermicida, sterilizzazione del partner maschile - vasectomia - o astinenza sessuale completa).
5. Mentalmente in grado di comprendere e fornire un consenso informato scritto prima dell’ingresso nello studio.
6. Disposte a presentarsi a tutte le visite e rispettare le procedure pianificate nello studio, compresa la registrazione delle valutazioni del dolore sul diario elettronico (e-Diary) come richiesto dal protocollo.
Dopo l’intervento, i pazienti potranno proseguire con la randomizzazione SOLO se verrà soddisfatto anche il seguente criterio:
7. Dolore di intensità almeno moderata nelle prime 4 ore dopo l’intervento (punteggio NRS >= 4).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who are judged by the Investigator not to be suitable
candidates for the study treatments and the RM based on their medical
history, physical examination, concomitant medication (CM) and
concurrent systemic diseases.
2. Clinically significant abnormalities in the vital signs (VS) and / or
safety laboratory tests, as per investigator's judgement.
3. History of allergy or hypersensitivity to the study treatments, RM or to
any other NSAIDs, opioids and acetyl salicylic acid.
4. History of peptic ulcer, gastrointestinal disorders by NSAIDs or
gastrointestinal bleeding or other active bleedings.
5. History of severe asthma.
6. Moderate to severe renal dysfunction, severe hepatic dysfunction or
severe cardiac dysfunction.
7. Coagulation disorders.
8. History of, or current epilepsy.
9. Patients with Crohn's disease or ulcerative colitis.
10. Patients using and not suitable for withdrawing analgesics within 12
hours before surgery (5 days prior to the surgery day in case of COX-2
inhibitors) and for 8 hours post-dose [analgesics other than those
specified in the protocol (namely study treatments and RM)].
11. Patients using and not suitable for withdrawing alcohol, sedatives
(e.g. benzodiazepines) and hypnotic agents within 12 hours before
surgery and for 8 hours post-dose.
12. Chronic opioid treatment (major opioids and tramadol).
13. Patients using and not suitable for withdrawing the following
prohibited medications, within 48 hours or 5 half-lives (whichever the
longer) prior to the start of surgery and for 24 hours post-dose:
- Anticoagulants, thrombolytic and antiplatelet agents
- Corticosteroids (with the exception of inhalers or topical agents);
- Monoamine oxidase (MAO) inhibitors (a minimum of 14 days must
elapse prior to the start of surgery);
- Antiepileptics;
- Antipsychotics;
- Serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants;
- Lithium;
- Methotrexate;
- Antibacterial sulfonamides.
14. Participation in other clinical studies in the previous 4 weeks.
15. History of drug or alcohol abuse. For the purpose of the study,
alcohol abuse is defined as regularly intake of more than 4 units of
alcohol per day (1 unit corresponds approximately to 125 ml wine, 200
ml beer, 25 ml spirit).
16. History of any illness or condition that, in the opinion of the
Investigator might pose a risk to the patient or confound the efficacy
and safety results of the study.
17. Pregnant and breastfeeding women. NOTE: a pregnancy test will be
performed to all women of childbearing potential at Screening and
another one on the day of surgery prior to randomisation.
After surgery, patients will not be eligible to progress with
randomisation if the following criterion is also met:
18. Surgical complication that, in the opinion of the Investigator, advises
against their inclusion in the study |
1. Pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, non sono candidati idonei ai trattamenti dello studio e al farmaco di salvataggio (RM), sulla base della loro anamnesi, dell’esame obiettivo, dei farmaci concomitanti (CM, Concomitant Medication) e delle patologie sistemiche esistenti.
2. Anomalie clinicamente significative nei segni vitali (VS) e/o nelle analisi di laboratorio per la sicurezza, secondo il giudizio dello sperimentatore.
3. Anamnesi di allergia o ipersensibilità ai trattamenti dello studio, al farmaco di salvataggio o a qualsiasi altro FANS, oppioidi o all’acido acetilsalicilico.
4. Anamnesi di ulcera peptica, disturbi gastrointestinali dovuti ai FANS o sanguinamento gastrointestinale o altri sanguinamenti in atto.
5. Anamnesi di asma grave.
6. Disfunzione renale da moderata a grave, disfunzione epatica grave o disfunzione cardiaca grave.
7. Disturbi della coagulazione.
8. Anamnesi di epilessia o epilessia in atto.
9. Pazienti con morbo di Crohn o colite ulcerosa.
10. Pazienti che utilizzano e non possono sospendere analgesici nelle 12 ore precedenti l’intervento (5 giorni prima dell’intervento nel caso degli inibitori COX-2) e per 8 ore dopo la dose [analgesici diversi da quelli riportati nel protocollo (ovvero i trattamenti in studio e il farmaco di salvataggio)].
11. Pazienti che utilizzano e non sono in grado di sospendere l'assunzione di alcool, sedativi (ad es. benzodiazepine) e agenti ipnotici nelle 12 ore precedenti l’intervento e nelle 8 ore dopo la dose.
12. Trattamento cronico con oppioidi (oppioidi principali e tramadolo).
13. Pazienti che utilizzano e non possono sospendere i seguenti farmaci vietati entro le 48 ore o 5 emivite (il periodo più lungo) precedenti l’intervento e nelle 24 ore dopo la dose:
¿ Agenti anticoagulanti, trombolitici e antipiastrinici
¿ Corticosteroidi (ad eccezione degli inalatori o degli agenti per uso topico);
¿ Inibitori della monoamino ossidasi (IMAO) (devono trascorrere almeno 14 giorni prima dell’intervento);
¿ Antiepilettici;
¿ Antipsicotici;
¿ Inibitori della ricaptazione della serotonina e antidepressivi triciclici;
¿ Litio;
¿ Metotressato;
¿ Sulfonamidi antibatteriche.
14. Partecipazione ad altri studi clinici nelle 4 settimane precedenti.
15. Precedenti di abuso di droghe o di alcool. Per lo scopo dello studio, l’abuso di alcool si definisce come l’assunzione regolare di più di 4 unità di alcool al giorno (1 unità corrisponde a circa 125 ml di vino, 200 ml di birra e 25 ml di superalcolici).
16. Anamnesi di eventuali malattie o condizioni che, secondo il parere dello sperimentatore, possono comportare un rischio per il paziente o alterare i risultati di efficacia e sicurezza dello studio.
17. Donne in gravidanza e allattamento. NOTA: nella fase di Screening verrà condotto un test di gravidanza su tutte le donne in età fertile; questo test verrà ripetuto il giorno dell’intervento, prima della randomizzazione.
Dopo l’intervento, i pazienti non potranno proseguire con la randomizzazione se verrà soddisfatto anche il seguente criterio:
18. Complicazione chirurgica che, secondo il parere dello sperimentatore, sconsiglia l’inclusione dei pazienti nello studio
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Total pain relief (TOTPAR), calculated as the weighted sum of the
PAR scores (measured according to a 5-point VRS from 0=no relief to
4=complete relief) over 6 hours post-dose (TOTPAR6) |
| Il sollievo totale dal dolore (TOTPAR), calcolato come somma ponderata dei punteggi PAR (misurati sulla base di una scala VRS a 5 punti, da 0 = nessun sollievo a 4 = sollievo completo), nelle 6 ore successive all’assunzione della dose (TOTPAR6). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| over 6 hours post-dose |
| oltre 6 ore dopo la dose |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficay Endpoints:
- Mean PAR scores over the 8-hour post-dose period.
- TOTPAR over 4 and 8 hours post-dose (TOTPAR4, TOTPAR8).
- Percentage of maximum TOTPAR (% max TOTPAR) over 4, 6 and 8-
hours post-dose.
- Percentage of patients achieving at least 50% of maximum TOTPAR
over 4, 6 and 8 hours post-dose.
- Mean Pain Intensity (PI) scores (values obtained from the 11-point
NRS) at each pre-specified time point over the 8-hour post-dose period.
- Percentage of patients who achieved at least 30% of PI reduction
versus baseline at each pre-specified time point over the 8-hour
postdose period.
- Sum of Pain Intensity Differences (SPID), calculated as the weighted
sum of the pain intensity difference (PID) over 4, 6 and 8 hours postdose
(SPID4, SPID6, SPID8).
- Percentage of maximum SPID (% max SPID) over 4, 6 and 8 hours
post-dose.
- Time to FPPAR (time to onset of analgesia).
- Time to confirmed FPPAR (time to onset of analgesia) - i.e. time to
FPPAR if confirmed by experiencing MPAR
- Percentage of patients who achieved confirmed FPPAR within 30
minutes, 1 hour and 2 hours.
- Time to MPAR.
- Percentage of patients who achieved MPAR within 30 minutes, 1 hour
and 2 hours.
- PGE of the study medication (measured according to a five-point VRS
from 1 = poor to 5 = excellent), at 8 hours post-dose or whenever the
patient uses RM.
- Time to RM: Time elapsed between treatment administration and first
intake of RM.
- Percentage of patients who required RM within the first 4, 6 or 8 hours
post-dose.
Safety endpoints:
a) Incidence, intensity (severity), seriousness and treatment-causality
of treatment-emergent AEs
b)Frequency of clinically significant changes in physical examination,
and VS, post-dose versus baseline. |
- Media dei punteggi PAR nel periodo di 8 ore successivo all¿assunzione della dose del farmaco in studio.
- TOTPAR nelle 4 e 8 ore successive alla dose (TOTPAR4, TOTPAR8).
- Percentuale del TOTPAR massimo (% max TOTPAR) nelle 4, 6 e 8 ore successive alla dose.
- Percentuale dei pazienti che raggiungono almeno il 50% del TOTPAR massimo nelle 4, 6 e 8 ore successive alla dose.
- I punteggi medi di intensit¿ del dolore (PI) (valori ottenuti dalla scala NRS a 11 punti) in ciascun punto temporale pre-indicato nel periodo di 8 ore successivo all¿assunzione della dose.
- La percentuale di pazienti che raggiunge almeno il 30% della riduzione di IP rispetto al basale in ciascun punto temporale pre-indicato nel periodo di 8 ore successivo all¿assunzione della dose.
- La somma delle differenze di intensit¿ del dolore (SPID), calcolata come la somma ponderata della differenza di intensit¿ del dolore (PID) nelle 4, 6 e 8 ore successive all¿assunzione della dose (SPID4, SPID6, SPID8).
- Percentuale della SPID massima (% max SPID) nelle 4, 6 e 8 ore successive alla dose.
- Tempo a FPPAR (tempo all¿insorgenza dell¿analgesia).
- Tempo alla conferma di FPPAR (tempo all¿insorgenza dell¿analgesia) - ovvero tempo a FPPAR se confermato da MPAR
- La percentuale di pazienti che ottiene FPPAR confermato entro 30 minuti, 1 ora e 2 ore.
- Tempo a MPAR.
- La percentuale di pazienti che ottiene MPPAR entro 30 minuti, 1 ora e 2 ore.
- PGE del farmaco dello studio (misurata sulla base di una scala VRS a cinque punti, da 1 = scarsa a 5 = eccellente), 8 ore dopo la dose o quando il paziente utilizza il farmaco di emergenza.
- Tempo al farmaco di emergenza (RM): il tempo trascorso fra la somministrazione del trattamento e la prima assunzione di farmaco di emergenza.
- La percentuale di pazienti che richiede il farmaco di emergenza entro le prime 4, 6 e 8 ore successive alla dose
Endpoint di sicurezza:
Incidenza, intensit¿ (gravit¿), seriet¿ e rapporto causa-effetto degli eventi avversi derivanti dal trattamento (TEAE, registrati a partire dall¿assunzione del farmaco dello studio).
¿ Frequenza delle variazioni clinicamente significative nell¿esame obiettivo e dei segni vitali, successivamente alla dose, rispetto al basale. (NOTA: per l¿esame obiettivo, i valori del periodo di screening verranno utilizzati come basale; per i segni vitali, i valori raccolti durante il periodo di qualificazione verranno utilizzati come basale)
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to Secondary end point section. |
| Si prega di far riferimento alla sezione degli End point secondari |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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