| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Mantle Cell Lyphoma |
| Linfoma de Células del Manto |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Mantle Cell Lyphoma |
| Linfoma de Células del Manto |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10026798 |
| E.1.2 | Term | Mantle cell lymphomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To explore the efficacy of Ibrutinib plus Rituximab combination as a therapeutic alternative to immuno-chemotherapy (R-CHOP regimen) in indolent forms of Mantle Cell Lynphoma (MCL) by assessing the rate of complete responses achieved at 12 months of treatment |
| Explorar la eficacia de la combinación I+R como una alternativa terapéutica a la inmunoquimioterapia (régimen R- CHOP) en formas clínicas indolentes de LCM, mediante la determinación de la tasa de respuestas completas alcanzadas a los 12 meses de tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the efficacy of I+R combination along time in terms of secondary endpoints (ORR at 12 months, PFS, response duration, OS, MRD analysis)
2. To determine the safety and tolerability of ibrutinib in combination with rituximab (including evaluation of health-related quality of life (QOL))
3. Biological characterization of indolent forms of MCL and their response to I+R by genomic studies |
1. Evaluar la eficacia de la I+R combinación en el tiempo, en términos de criterios de valoración secundarios (TRG, PFS, duración de respuesta, SG y análisis de EMR).
2. Determinar la seguridad y tolerancia de Ibrutinib en combinación con Rituximab (incluyendo la evaluación de la calidad de vida (QoL).
3. Caracterización biológica de los casos de en tipos indolentes de LCM y sus respuestas a I+R por estudios genómicos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Peripheral blood samples will be collected prior the start of therapy in order to obtain DNA and RNA purified of tumor samples and DNA and RNA of paired non tumor samples. IGHV mutational assessment and genomic studies including whole exome sequencing (WES) and the analysis of
DNA copy number alterations will be conducted in those pretreatment samples.
Lymph node or other tissue biopsies (either frozen or FFPE tissue) diagnostic of MCL will be collected when available to perform histological review, create a TMA and to obtain tumor DNA and RNA in order to expand the genomic studies especially in those cases without peripheral blood
involvement.
A new tumor sample collection either in peripheral blood and/or tissue will be obtained whenever possible in those patients presenting progressive or relapsed disease to I+R in other to allow conducting second time-point WES studies. These studies will focus particularly in the study of the mechanisms of ibrutinib resistance. |
Se recogerán muestras de sangre periférica antes del inicio del tratamiento con el fin de obtener muestras purificadas de ADN y ARN tumoral y muestras de AND y ARN no-tumoral apareadas. Se llevarán a cabo un estudio del estado mutacional del gen de las inmunoglobulinas y estudios genómicos incluyendo la secuenciación total del exoma (WES) y el análisis del número de copias de ADN alteradas en las muestras pre-tratamiento.
Cuando estén disponibles, se recogerán muestras excedentes del diagnóstico de ganglios linfáticos o biopsias de otro tejido (ya sea congelados o en parafina FFPE), para obtener ADN y ARN tumoral para ampliar los estudios genómicos especialmente en aquellos casos sin afectación en sangre periférica.
Se obtendrá siempre que sea posible una nueva muestra de tumor, ya sea en sangre periférica y/o tejido, en aquellos pacientes que presenten progresión de la enfermedad o recaída a I+R, para permitir la realización de un estudios adicionales de secuenciación total del exoma (WES) en estas muestras secuenciales. Estos estudios se centrarán particularmente en el estudio de los mecanismos de resistencia a Ibrutinib. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects with confirmed diagnosis of Mantle Cell Lymphoma (World Health Organization Classification, WHO 2008). Classical, small-cell variants and marginal-zone variants can be included.
2. Age 18 years or older.
3. Subjects must not have received any prior therapies (excluding diagnostic splenectomy).
4. Asymptomatic patients.
5. Ann Arbor clinical stages I-IV.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status <2 (0-1).
7. Subjects with a non-nodal MCL presentation with mainly bone marrow or peripheral blood involvement.
8. Other asymptomatic clinical presentations are acceptable in case of low tumor burden, including nodal MCL with lymph node enlargement ? 2.5 cm in the maximum diameter and with low proliferation index (Ki-67 ? 30%).
9. The following laboratory values at screening:
? Neutrophil count ? 1×10e9/L, Hemoglobin level ? 100 g/L or platelet count ? 100×10e9/L
? Transaminases (AST and ALT) ? 3 x ULN
? Total bilirubin ? 1.5 x ULN unless bilirubin rise is due to Gilbert?s syndrome or of non-hepatic origin
? Creatinine ? 2 x ULN or calculated creatinine clearance ? 40 mL/min/1.73m2
10. Stable disease without evidence of clinical progression criteria for at least 3 months. Patients in prolonged therapeutic abstention may be included.
11. Women of childbearing potential and men who are sexually active must be practicing a highly effective method of birth control during and after the study consistent with local regulations regarding the use of birth control methods for subjects participating in clinical trials. Men must agree to not donate sperm during and after the study. For females, these restrictions apply for 1 month after the last dose of study drug. For males, these restrictions apply for 3 months after the last dose of study drug.
12. Women of childbearing potential must have a negative serum (beta-human chorionic gonadotropin [ß-hCG]) or urine pregnancy test at Screening. Women who are pregnant or breastfeeding are ineligible for this study.
13. Sign (or their legally-acceptable representatives must sign) an informed consent document indicating that they understand the purpose of and procedures required for the study, including biomarkers, and are willing to participate in the study. |
1. Sujetos con diagnóstico confirmado de linfoma de células del manto (Clasificación Organización Mundial de la Salud, OMS 2008). Se podrán incluir formas clásicas, variante de célula pequeña y variante de zona-marginal
2. Edad 18 años o más
3. Ausencia de terapias previas (excluyendo esplenectomía diagnóstica).
4. Pacientes asintomáticos
5. Estadio clínico de Ann Arbor I-IV.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status <2 (0-1).
7. Sujetos con una presentación LCM no ganglionar con implicación de la médula ósea o sangre periférica principalmente.
8. Otras presentaciones clínicas asintomáticas son aceptables en caso de carga tumoral baja, lo que incluye LCM ganglionar con tamaño de los ganglios linfáticos ? 2,5 cm en el diámetro máximo y con un bajo índice de proliferación ( Ki-67 ? 30 % )
9. Valores de laboratorio en el screening detallados a continuación:
Recuento de neutrófilos ? 1 x 10e9/L, Hemoglobina ? 100 g/L o recuento de plaquetas ?100 x 10e9/L
Transaminasas (AST and ALT) ? 3 x límite superior normal (LSN)
Bilirubina total ?1.5 x LSN a menos que el aumento de bilirrubina se deba a un síndrome de Gilbert o de origen no hepático
Creatinina ?2 mg/dL o aclaramiento de creatinina calculado ? 40 mL/min/1.73 m2
10. Enfermedad estable sin criterios de progresión clínica durante un mínimo de 3 meses. Podrán incluirse pacientes en abstención terapéutica prolongada.
11. Las mujeres en edad fértil y los hombres que son sexualmente activos deben utilizar un método altamente eficaz de control de la natalidad durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales sobre el uso de métodos anticonceptivos para los sujetos que participan en ensayos clínicos. Los hombres deben estar de acuerdo en no donar esperma durante y después del estudio. Para las mujeres, estas restricciones se aplican durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio. Para los hombres, estas restricciones se aplican durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener determinación negativa de ?-hCG (beta gonadotropina coriónica humana) en suero o prueba de embarazo negativa en orina en la selección. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio.
13. Firma (o sus representantes legalmente capacitados deben firmar) un documento de consentimiento informado que indica que entienden el propósito y los procedimientos necesarios para el estudio, incluyendo los biomarcadores, y están dispuestos a participar en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Aggressive histological variants: blastic and pleomorphic variants (blastoid).
2. Proliferation index measured by Ki-67 > 30%.
3. B-cell monoclonal lymphocytosis with MCL phenotype.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ?2.
5. Presence of B symptoms or any relevant symptoms related to the MCL.
6. Nodal clinical forms with lymph node enlargement > 2.5 cm (maximum diameter).
7. Cytopenias attributable to MCL: Neutrophil count < 1×10e9/L, Hemoglobin level < 100 g/L or platelet count < 100×10e9/L
8. Organ dysfunction related to MCL including creatinin level > 2 ULN or altered liver biochemistry (> 3x ULN).
9. Gradual increase in different determinations of serum LDH attributable to MCL that exceeds 20% of the ULN
10. Known CNS infiltration
11. Subjects with expected therapy requirement for MCL in a short time (< 3 months)
12. Patients with active hepatitis B or C infection or HIV infection. Positive test results for chronic HBV infection (defined as positive HBsAg serology) or positive test results for hepatitis C (hepatitis C virus [HCV] antibody serology testing) will be excluded with the following exceptions. Patients with occult or prior HBV infection (defined as negative HBsAg and positive total HBcAb) may be included if HBV DNA is undetectable, provided that they are willing to undergo monthly DNA testing or antiviral prophylaxis. Patients who have protective titters of hepatitis B surface antibody (HBsAb) after vaccination or prior but cured hepatitis B are eligible. Patients positive for HCV antibody are eligible only if PCR is negative for HCV RNA.
13. Anticoagulation requirement with vitamin K antagonists
14. Past medical history of stroke or intracranial haemorrhage within 6 months prior to inclusion.
15. Required medication with strong CYP3A4/5 inhibitors
16. Any serious comorbidity that makes the patient unacceptable for receiving the treatment
17. Concomitant or previous malignancies the last 2 years other than basal skin cancer or in situ uterine cervix cancer
18. Pregnancy or lactation
19. Major surgery within 4 weeks of inclusion.
20. Clinically significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6 months of Screening, or any Class 3 (moderate) or Class 4 (severe) cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification.
21. Vaccinated with live, attenuated vaccines within 4 weeks of randomization.
22. Uncontrolled systemic infection requiring intravenous (IV) antibiotics.
23. Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction which, in the investigator?s opinion, could compromise the subject?s safety, interfere with the absorption or metabolism of ibrutinib capsules, or put the study outcomes at undue risk. |
1. Variantes histológicas agresivas del LCM, incluyendo variantes blasticas y pleomórficas (blastoides).
2. Índice de proliferación medido por Ki-67>30%.
3. Linfocitosis monoclonal de células B con fenotipo de LCM
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ?2.
5. Presencia de síntomas B o cualquier afección sintomática relevante por LCM.
6. Formas clínicas ganglionares con ganglios linfáticos patológicos >2,5 cm (diámetro máximo).
7. Citopenias atribuibles a LCM: recuento de neutrófilos <1 x 10e9/L, hemoglobina <100 g/L o recuento de plaquetas <100 x 10e9/L
8. Disfunción de órganos relacionada con LCM incluyendo niveles de creatinina > 2 x LSN o bioquímica hepática alterada (> 3 x LSN).
9. Incremento progresivo en diferentes determinaciones de la LDH sérica atribuible al LCM y que supere el 20% del LSN
10. Infiltración de SNC conocida
11. Sujetos en los que se estima necesidad de inicio de tratamiento para LCM a corto plazo (< 3 meses)
12. Pacientes con hepatitis B activa o infección C o infección por VIH. Resultados positivos para la infección crónica por VHB (definida como la serología HBsAg positivo) o resultados positivos para hepatitis C (virus de la hepatitis C [VHC] en pruebas serológicas de anticuerpos) serán excluidos, con las siguientes excepciones. Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definido como HBsAg negativo y HBcAb totales positiva) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable, a condición de que ellos están dispuestos a someterse a las pruebas de ADN mensual o profilaxis antiviral. Los pacientes que tienen titulación protectora de anticuerpo de superficie de la hepatitis B (HBsAb ) después de la vacunación , o hepatitis B previa curada, son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos del VHC son elegibles sólo si la PCR es negativa para el ARN del VHC .
13. Necesidad de anticoagulación con antagonistas de la vitamina K
14. Historia de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la inclusión.
15. Necesidad de tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4/5
16. Cualquier comorbilidad grave que haga que el paciente sea inaceptable para recibir el tratamiento
17. Neoplasias previas o concomitantes en los últimos 2 años, que no sean cáncer de piel (carcinoma basocelular) o cáncer de cuello uterino in situ.
18. Embarazo o lactancia
19. Cirugía mayor en las 4 semanas de la inclusión.
20. Enfermedades cardiovasculares significativas como arritmias no controladas o sintomáticas, fallo cardíaco congestivo, infarto de miocardio en los 6 meses previos al screening, o cualquier enfermedad cardíaca clase 3 (moderada) o clase 4 (severa) como se define por la NYHA.
21. Vacunación con vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas a la inclusión.
22. Infección sistémica no controlada que requiera antibióticos intravenosos.
23. Cualquier enfermedad, condición clínica o disfunción de órganos que, a criterio del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente, interferir con la absorción o metabolismo de las cápsulas de ibrutinib, o ponga en riesgo los resultados del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of complete remission (CR) achieved at 12 months with Ibrutinib in combination with Rituximab. All the patients will be evaluated with PET-CT and bone marrow biopsy at that point and the international response criteria will be applied |
| Tasa de remisión completa (RC) alcanzada a los 12 meses con Ibrutinib en combinación con Rituximab. Todos los pacientes serán evaluados con PET-TAC y biopsia de médula ósea en ese momento y se aplicarán los criterios internacionales de valorción de respuesta. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| timepoint of evaluation of this end point will be 12 months of patient treatment with Ibrutinib in combination with Rituximab |
| el tiempo de evaluación será de 12 meses tras el tratamiento del paciente con Ibrutinib en combinación con Rituximab |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Response Rate (ORR) achieved at 12 months
2. Progression Free Survival
3. Response Duration
4. Rate of negative Minimal residual disease (MRD) at 12 months, time to obtain a molecular
response, duration of molecular response. Prognostic value of MRD status.
5. Overall survival.
6. Rates of AEs, SAEs and SUSARs by CTC grade (Version 4.03) during I+R treatment
7. To assess the health-related quality of life (QOL) during treatment.
8. Genomic studies in indolent clinical forms of MCL (IGHV mutational status, DNA copynumber and whole exome sequencing). |
1. Tasa de respuesta global alcanzada a los 12 meses.
2. Supervivencia libre de progresión.
3. Duración de la respuesta.
4. Tasa de Enfermedad residual mínima (EMR) negativa a 12 meses, tiempo para obtener respuesta molecular, duración de la respuesta molecular. Valor pronóstico del estatus de ERM.
5. Supervivencia Global
6. Tasa de AAs, AAG y RAGIs mediante el CTC (versión 4.03) durante el tratamiento con I+R.
7. Evaluar calidad de vida (QoL) durante el tratamiento.
8. Estudios genómicos en formas clínicas indolentes de LCM, lo que incluirá el análisis mutacional del gen de las inmunoglobulinas y la secuenciación total del exoma. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Once the treatment is started, there will be a visit before each cycle during the first 12 months, after that, visits every three months until end of follow-up. A visit at day 30 after the end of treatment. |
| Una vez se inicie el tratamiento del ensayo se realizarán visitas previas al inicio de cada ciclo durante los 12 primeros meses, posteriormente se realizaran visitas trimestrales hasta fin de seguimiento. Y visita a los 30 días tras completar el tratamiento a estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| the clinical trial will be considered closed from a regulatory point of view after the data on primary and secondary endpoints will be sufficiently prepared for its initial publication |
| el ensayo clínico se considerará cerrado desde el punto de vista regulatorio después de que los datos sobre los criterios de valoración primarios y secundarios estén suficientemente preparados para su publicación inicial |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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