| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Uveal Melanoma |
| Melanoma uveal avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the eye |
| Cáncer ocular |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061252 |
| E.1.2 | Term | Intraocular melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I dose escalation:
The primary objective is to identify the MTD and/or the RP2D of IMCgp100 in the weekly intra-patient escalation dosing regimen (RP2D-IE).
Phase II dose expansion:
The primary objective is to estimate the objective response rate (ORR) by independent central review (ICR) based on RECIST v1.1 in patients with metastatic UM who are treated with the RP2D-IE of IMCgp100 in the weekly intra-patient escalation dosing regimen. |
Aumento de la dosis de fase I: El objetivo principal es identificar la DMT y/o la DRF2 de IMCgp100 en la DRF2-AI semanal.
Expansión de la dosis de fase II: El objetivo principal es estimar la tasa de respuesta objetiva mediante una revisión central independiente basada en los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1; RECIST v1.1), en pacientes con MU avanzado tratados con la DRF2 de IMCgp100 en la DRF2-AI. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To characterize the safety and tolerability of IMCgp100 in the intra-patient dose escalation regimen
• To characterize the PK profile of single-agent IMCgp100 in the intra-patient dose escalation regimen
• To assess the anti-tumor efficacy of IMCgp100 with the parameters of ORR, overall survival (OS), progression free survival (PFS), time to response, and the duration of response (DOR)
• To evaluate the incidence of anti-IMCgp100 antibody formation following multiple infusions of IMCgp100 in the intra-patient dose escalation regimen
• To determine the rate and duration of minor responses (MinR) defined as tumor response with a 10%–29% reduction in the sum of longest diameters (SLD) |
• Caracterizar la seguridad y tolerabilidad de IMCgp100 en la pauta posológica de aumento de dosis intrapaciente
• Caracterizar el perfil FC de IMCgp100 como único fármaco en la pauta posológica de aumento de dosis intrapaciente
• Evaluar la eficacia antitumoral de IMCgp100 con los parámetros de tasa de respuesta objetiva (fase I), supervivencia general, supervivencia sin progresión (SSP), tiempo hasta la respuesta y duración de la respuesta
• Evaluar la incidencia de la formación de anticuerpos contra IMCgp100 tras múltiples infusiones de IMCgp100 en la pauta posológica de aumento de dosis intrapaciente
• Determinar la tasa y duración de respuestas menores, definida como una respuesta tumoral con una reducción en la suma de los diámetros más largos del 10 %–29 % |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients age ≥ 18 years of age at the time of informed consent
2. Ability to provide and understand written informed consent prior to any study procedures
3. Histologically or cytologically confirmed diagnosis of metastatic UM
4. Surgically sterile patients or patients of child-bearing potential who agree to use highly effective
methods of contraception during study dosing and for 6 months after last dose of study drug
5. Life expectancy of > 3 months as estimated by the investigator
6. HLA-A*0201 positive by central assay
7. ECOG Performance Status of 0 or 1 at Screening
8. Patients must have disease (measurable or non-measurable acceptable) according to RECIST v.1.1
criteria in Phase I dose escalation cohorts. Patients must have measurable disease in the Phase II
dose expansion cohorts
9. Phase I dose escalation cohorts only: any prior therapy is acceptable
10. Prior therapy in Phase II expansion cohorts:
• Cohort A: Patients will have experienced disease progression with 1 systemic treatment
regimen containing a checkpoint inhibitor, including either a CTLA4 inhibitor (ipilimumab or
tremelimumab) and/or a PD-1/PD-L1 inhibitor. Any prior LDT is acceptable in this cohort
• Cohort B: Patients will have experienced disease progression with 1 or 2 prior lines of therapy,
including up to 1 prior line of LDT. LDT will be considered a line of therapy for enrolling this
cohort. Prior checkpoint inhibitor therapy is acceptable but not required in this cohort
11. All other relevant medical conditions must be well-managed and stable, in the opinion of the
investigator, for at least 28 days prior to first administration of study drug |
1. Pacientes hombres o mujeres de ≥18 años de edad en el momento del consentimiento informado
2. Capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento del estudio
3. Diagnóstico de MUm confirmado histológica o citológicamente
4. Pacientes quirúrgicamente estériles o pacientes en edad fértil que acepten usar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la administración del fármaco del estudio y durante 6 meses tras la última dosis del fármaco del estudio
5. Esperanza de vida > 3 meses, según la estimación del investigador
6. Antígeno leucocitario humano A*0201 positivo según el ensayo central
7. Estado general de 0 a 1 según el ECOG en la selección
8. Los pacientes deben presentar enfermedad (es aceptable que sea medible o no medible) según los criterios RECIST v.1.1 en las cohortes de aumento de dosis de fase I. Los pacientes deben presentar enfermedad medible en las cohortes de expansión de la dosis de fase II
9. Cohortes de aumento de la dosis de fase I solamente: cualquier tratamiento previo es aceptable
10. Cohortes de expansión de la dosis de fase II:
• Cohorte A: los pacientes habrán experimentado progresión de la enfermedad con 1 pauta terapéutica que contuviera un inhibidor del punto de control, incluido un inhibidor de CTLA-4 (ipilimumab o tremelimumab) y/o un inhibidor de PD-1/PD-L1. Cualquier TDH previa es aceptable en esta cohorte
• Cohorte B: los pacientes habrán experimentado una progresión de la enfermedad con 1 o 2 líneas de tratamiento previas, incluida 1 línea previa de TDH como máximo. La TDH se considerará una línea de tratamiento para la inscripción en esta cohorte. El tratamiento previo con inhibidores del punto de control es aceptable pero no necesario en esta cohorte
11. Todas las demás afecciones médicas deben estar bien controladas y estables, en opinión del investigador, durante al menos 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients eligible for this study must not meet any of the following criteria:
1. Presence of symptomatic or untreated central nervous system (CNS) metastases, or CNS metastases that require doses of corticosteroids within the prior 3 weeks to Study Day 1. Asymptomatic and adequately treated CNS metastases are not exclusionary
2. History of severe hypersensitivity reactions to other biologic drugs or monoclonal antibodies
3. Patient with any out-of-range laboratory values
4. Dose escalation only: Presence of high tumor burden, defined as liver replacement of >60% hepatic organ volume with tumor.
5. Clinically significant cardiac disease or impaired cardiac function, including any of the following:
• Clinically significant and/or uncontrolled heart disease such as congestive heart failure (New York Heart Association grade ≥2), uncontrolled hypertension or clinically significant arrhythmia currently requiring medical treatment
• QTcF >470 msec on screening ECG or congenital long QT syndrome
• Acute myocardial infarction or unstable angina pectoris < 6 months prior to Screening
6. Active infection requiring systemic antibiotic therapy. Patients requiring systemic antibiotics for infection must have completed therapy before Screening
7. Known history of HIV infection. Testing for HIV status is not necessary unless clinically indicated
8. Active hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection per institutional protocol. Testing for HBV or HCV status is not necessary unless clinically indicated or the patient has a history of HBV or HCV infection
9. Patients receiving systemic treatment with systemic steroid therapy or any other immunosuppressive medication at any dose level that would interfere with the action of the study drugs in the opinion of the investigator
10. Malignant disease, other than that being treated in this study. Exceptions to this exclusion include the following: malignancies that were treated curatively and have not recurred within 2 years prior to study treatment; completely resected basal cell and squamous cell skin cancers; any malignancy considered to be indolent and that has never required therapy; and completely resected carcinoma in situ of any type
11. Any medical condition that would, in the investigator’s judgment, prevent the patient’s participation in the clinical study due to safety concerns, compliance with clinical study procedures or interpretation of study results
12. Systemic anti-cancer therapy within 2 weeks of the first dose of study treatment. For cytotoxic or immunotherapy agents that can present with major delayed toxicity (eg, anti-CTLA-4), 4 weeks is indicated as washout period
13. Presence of NCI CTCAE ≥ grade 2 toxicity (except alopecia, peripheral neuropathy and ototoxicity, which are excluded if ≥ NCI CTCAE grade 3 and hypothyroidism adequately managed with replacement therapy) due to prior cancer therapy
14.Patients with adrenal insufficiency or patients currently requiring chronic, systemic corticosteroid therapy at any dose for longer than 2 weeks. Local steroid therapies (eg, otic, ophthalmic, intraarticular, or inhaled medications) are acceptable.
15. Major surgery within 2 weeks of the first dose of study drug (minimally invasive procedures such as bronchoscopy, tumor biopsy, insertion of a central venous access device, and insertion of a feeding tube are not considered major surgery and are not exclusionary)
16. Radiotherapy within 2 weeks of the first dose of study drug, with the exception of palliative radiotherapy to a limited field, such as for the treatment of bone pain or a focally painful tumor mass
17. Use of hematopoietic colony-stimulating growth factors (eg, G-CSF, GMCSF, M-CSF) ≤ 2 weeks prior to start of study drug. Patients must have completed therapy at least 2 weeks before the screening period begins with any hematopoietic colony-stimulating growth factors. An erythroid stimulating agent is allowed as long as it was initiated at least 2 weeks prior to the first dose of study treatment and the patient is not red blood cell transfusion dependent
18. Pregnant, likely to become pregnant, or lactating women (where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation)
19. Women of child-bearing potential who are sexually active unless they are using use 2 methods of highly effective contraception from Screening, and must agree to continue using such precautions for 6 months after the final dose of investigational product.
20. Male patients must be surgically sterile or use double barrier contraception method from enrollment through treatment and for 6 months following administration of the last dose of study drug.
21. Patients may not have been included in any prior IMCgp100 trial, regardless of assigned treatment cohort |
1.Presencia de metástasis sintomáticas o no tratadas en el sistema nervioso central (SNC), o metástasis en el SNC que requieran dosis de corticoesteroides en las 3 semanas previas al día 1 del estudio. Las metástasis asintomáticas y tratadas adecuadamente en el SNC no son motivo de exclusión
2.Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros fármacos biológicos o anticuerpos monoclonales
3.Pacientes con cualquier valor analítico fuera de los intervalos
4.Aumento de la dosis de fase I solamente: presencia de una alta carga tumoral,definida como reemplazo hepático > 60 % del volumen del órgano hepático con tumor
5.Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa o deterioro de la función cardíaca
6.Los pacientes no deben haber sido incluidos en ningún ensayo previo de IMCgp100,independientemente de la cohorte de tratamiento asignada
7.Historial conocido de infección por VIH.No es necesario realizar pruebas de detección de VIH a menos que esté clínicamente indicado
8.Infección por virus de hepatitis B (VHB) o de hepatitis C (VHC) activa por protocolo institucional.No es necesario realizar pruebas para detectar el VHB o el VHC, a menos que esté clínicamente indicado o el paciente tenga antecedentes
9.Pacientes que reciben tratamiento sistémico con terapia con esteroides sitémicos o cualquier otro medicamento inmunosupresor en cualquier dosis que pueda interferir con la acción de los medicamentos del estudio en opinión del investigador
10.Enfermedad maligna,diferente a la que se está tratando en este estudio.Excepciones: enfermedades malignas que se trataron y curaron y no reaparecieron en los 2 años previos al tratamiento del estudio; cáncer de piel de células basales y células cancerosas completamente resecado;cualquier malignidad considerada indolente y que nunca ha requerido tratamiento;carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo
11.Cualquier condición médica que, a juicio del investigador, impediría la participación del paciente en el estudio, debido a problemas de seguridad,cumplimiento de los procedimientos del estudio o la interpretación de los resultados
12.Terapia sistémica anti-cancerosa en las dos semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio.Para agentes citotóxicos o inmunóterapéuticos que pueden presentar una toxicidad tardía importante (por ejemplo,anti-CTLA-4) se establece un período de lavado de 4 semanas
13.Presencia de toxicidad NCI CTCAE ≥ grado 2 por terapia anti-cancerosa previa (excepto alopecia, neuropatía periférica y ototoxicidad, que se excluyen si ≥ NCI CTCAE grado 3, e hipotiroidismo administrado adecuadamente con terapia de reemplazo)
14.Pacientes con insuficiencia suprarrenal o que actualmente requieren tratamiento crónico sistémico con corticosteroides a cualquier dosis durante más de 2 semanas.Están aceptadas las terapias locales con esteroides (p. Ej.,Medicamentos óticos, oftálmicos, intraarticulares o inhalados)
15.Cirugía mayor dentro de las 2 semanas de la primera dosis del medicamento del estudio (procedimientos mínimamente invasivos como broncoscopia, biopsia tumoral, inserción de un dispositivo de acceso venoso central e inserción de un tubo de alimentación no se consideran cirugía mayor y no son excluyentes)
16.Radioterapia dentro de las 2 semanas de la primera dosis del medicamento del estudio, con la excepción de la radioterapia paliativa en un campo limitado, como para el tratamiento del dolor óseo o una masa tumoral focal dolorosa
17.Uso de factores de crecimiento estimuladores de colonias hematopoyéticas (p. Ej., G-CSF, GMCSF, M-CSF) ≤ 2 semanas antes del inicio del fármaco del estudio.Los pacientes deben haber completado la terapia al menos 2 semanas antes de que el período de detección comience con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas.Se permite un agente estimulante eritroide siempre que se haya iniciado al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que el paciente no dependa de transfusiones de glóbulos rojos
18.Mujeres embarazadas, con probabilidad de quedar embarazadas, o en período de lactancia (donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta el final de la gestación)
19.Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas a menos que usen 2 métodos de anticoncepción altamente efectivos de detección sistemática, y que aceptan continuar usando tales precauciones durante 6 meses después de la dosis final del producto en investigación
20.Los pacientes varones deben ser estériles desde el punto de vista quirúrgico o utilizar un método anticonceptivo de doble barrera desde la inclusión en el estudio, durante el tratamiento y hasta los 6 meses posteriores a la administración de la última dosis del fármaco del estudio
21.Los pacientes no deben haber sido incluidos en ningún ensayo previo con IMCgp100, con independencia de la cohorte de tratamiento asignado |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I: The primary endpoint is incidence of Dose-limiting toxicity (DLT)
Phase 2: The primary endpoint is ORR by RECIST v1.1 assessed by ICR. |
Fase 1: la variable principal es la determinación de la dosis máxima tolerada (DMT)
Fase 2: la variable principal es la tasa de respuesta objetiva mediante una revisión central independiente basada en RECIST v1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The DLT observation period for the Phase I cohorts will be the first cycle during IMCgp100 dosing (C1D1 until C1D28).
ORR is defined as the proportion of patients with measurable disease with at least 1 visit response of CR or PR that is confirmed at least 4 weeks later, as defined in RECIST v.1.1. |
El período de observación de la DMT para las cohortes de Fase I será el primer ciclo de la dosis de IMCgp100 (D1C1 hasta D28C1).
La tasa de respuesta objetiva se define como la proporción de pacientes con enfermedad medible con al menos 1 visita con respuesta completa o parcial que se confirme al menos 4 semanas después, de acuerdo con RECIST v1.1. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Tolerability: Dose interruptions, reductions, and dose intensity of all administered agents
• Serum PK parameters (eg, AUC, Cmax, T, t1/2)
• Tumor response over time as determined by RECIST v.1.1
• Assessments of anti-IMCgp100 antibody formation
• Minor tumor responses (10% to 29% reduction in the SLD) |
• Tolerabilidad: interrupción de dosis, reducción e intensidad de dosis de todos los agentes administrados
• Parámetros de FC (AUC, Cmax, T, t1/2)
• Respuesta tumoral en el tiempo determinado mediante RECIST v.1.1
• Evaluación de la formación de anticuerpos contra IMCgp100
• Respuestas tumorales menores (reducción de 10% - 29% en la suma de los diámetros más largos) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
AEs/SAEs, tolerability: From baseline at each study visit until follow-up.
PK: samples taken pre- and post- dose. Extended PK sampling will be done at C1D1 and C1D15 dosing.
Tumor assessments will be performed at the following time points:
• Screening
• Every 8 weeks ± 1 week from C3D1 to C11D1, then every 3 cycles until PD per irRC or patient withdrawal. After EOT, during PD follow up, every 8 weeks until 40 weeks, then every 12 weeks until PD per irRC, or lost to follow-up
• Partial response (PR) or complete response (CR), per both RECIST v.1.1 and irRC, will be confirmed by a new assessment after at least 4 weeks. Also PD, as per irRC, needs to be confirmed after at least 4 weeks
• At EOT, if a scan was not conducted within 30 days prior to EOT |
| AA/AAG,tolerabilidad:en cada visita desde inicio hasta seguimiento.FC:muestras tomadas antes y después de dosis.La toma de muestras ampliada será realizada con dosis C1D1 y C1D15.Evaluación tumoral:•Selección•Cada 8±1 sem desde C3D1 hasta C11D1; después cada 3 ciclos hasta la progresión de la enfermedad PE según irRC o retirada paciente.Tras el fin de tratamiento, durante seguimiento de la PE, cada 8 sem hasta las 40 sem; después cada 12 sem hasta la PE según irRC o pérdida seguimiento.•Respuesta Parcial/Completa, de acuerdo con RECIST v.1.1/irRC, será confirmada con nueva evaluación después de min 4 sem.La PE,de acuerdo con irRC también se confirmará después de min 4 sem.•Fin Tratamiento,si no se ha realizado un escáner en los 30 días previos. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Czech Republic |
| Germany |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study will be when a minimum of 80% of the patients have completed the follow-up for disease progression or discontinued the study for any reason, and all patients have completed treatment and the 30-day Follow-up Period, or if the study is terminated early. |
| El final del estudio se producirá cuando al menos el 80% de los pacientes hayan completado el seguimiento de la progresión de la enfermedad o discontinuado del estudio por alguna razón, y todos los pacientes hayan completado el tratamiento y el período de seguimiento de 30 días, o si el estudio finaliza anticipadamente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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