Clinical Trial Results:
A phase 1, open label, non-comparative, study to evaluate the safety and the ability of UCART19 to induce molecular remission in paediatric patients with relapsed /refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia
Summary
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EudraCT number |
2015-004293-15 |
Trial protocol |
GB BE FR ES |
Global end of trial date |
04 Nov 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
19 May 2021
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First version publication date |
19 May 2021
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
UCART19_02 (CL1-68587-001)
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02808442 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Institut de Recherches Internationales Servier
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Sponsor organisation address |
50 rue Carnot, Suresnes, France, 92284
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Public contact |
Therapeutic Area in Oncology, Institut de Recherches Internationales Servier, +33 1 55 72 43 66, clinicaltrials@servier.com
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Scientific contact |
Therapeutic Area in Oncology, Institut de Recherches Internationales Servier, +33 1 55 72 43 66, clinicaltrials@servier.com
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Sponsor organisation name |
Servier R&D Ltd
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Sponsor organisation address |
Sefton House, Sefton Park, Bell Hill, Stoke Poges, Slough, Berkshire, United Kingdom, SL2 4JS
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Public contact |
Therapeutic Area in Oncology, Institut de Recherches Internationales Servier, +33 1 55 72 43 66, clinicaltrials@servier.com
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Scientific contact |
Therapeutic Area in Oncology, Institut de Recherches Internationales Servier, +33 1 55 72 43 66, clinicaltrials@servier.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
17 Sep 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
17 Sep 2020
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
04 Nov 2020
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the safety of UCART19 in paediatric patients with relapsed or refractory (R/R) B-ALL.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with Good Clinical Practice standards, ethical principles stated in the Declaration of Helsinki and applicable regulatory requirements. After the subject has ended his/her participation in the trial, the investigator provided appropriate medication and/or arranged access to
appropriate care for the patient.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
03 Jun 2016
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
15 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 2
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Worldwide total number of subjects |
13
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EEA total number of subjects |
2
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
3
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Children (2-11 years) |
5
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Adolescents (12-17 years) |
5
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Male or female patients aged < 18 years, with R/R CD19-positive B-ALL, as per National Comprehensive Cancer Network guidelines, 2020: Morphologically confirmed with ≥ 5% leukemic blasts in the bone marrow or presenting a quantifiable Minimal Residual Disease (MRD) load of 1x10-3 and/or quantitative polymerase chain reaction (qPCR). | ||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall study period (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||
Arms
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Arm title
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UCART19 | ||||||||||||||
Arm description |
At D-4 , a LymphoDepletion (LD) was initiated. The LD regimen was modified by amendments (see below). The final combination was fludarabine 30 mg/m2/day IV over 15/30 minutes from D-4 to D-2 (90 mg/m² total dose), cyclophosphamide 800 mg/m²/day over 1 hour from D-3 to D-2 (1600 mg/m² total dose) and alemtuzumab 0.3 mg/kg at D-4, 0.3 mg/kg at D-3 and 0.4 mg/kg at D-2 [1mg/kg capped at 40 mg (total dose)]. The treatment period started at time of UCART19 administration at D0 up to D84. UCART19 is a frozen suspension of allogeneic genetically modified T-cells expressing a CD19 CAR, cryopreserved in an infusible grade cryomedium. UCART19 is an allogeneic engineered 19CAR/RQR8+_TCRαβ–_T-cells. Follow-up period (FU): D85 to M12. At FU end, 7 patients entered a separate LTFU study to be followed for 15 years and 6 patients did not : 5 for death and 1 for investigator decision. At cut-off in the LTFU, 1 patient withdrew due to progressive disease, 3 due to death. 3 patients are ongoing. | ||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
UCART19
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Delivery of UCART19 was performed at D0 by intravenous infusion over approximately 5 minutes, following cell thawing in a 37°C bath.
All patients received a dose of 1 to 3x106/kg CD19CAR/RQR8+_TCRαβ-_T-cells.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall study period
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
UCART19
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Reporting group description |
At D-4 , a LymphoDepletion (LD) was initiated. The LD regimen was modified by amendments (see below). The final combination was fludarabine 30 mg/m2/day IV over 15/30 minutes from D-4 to D-2 (90 mg/m² total dose), cyclophosphamide 800 mg/m²/day over 1 hour from D-3 to D-2 (1600 mg/m² total dose) and alemtuzumab 0.3 mg/kg at D-4, 0.3 mg/kg at D-3 and 0.4 mg/kg at D-2 [1mg/kg capped at 40 mg (total dose)]. The treatment period started at time of UCART19 administration at D0 up to D84. UCART19 is a frozen suspension of allogeneic genetically modified T-cells expressing a CD19 CAR, cryopreserved in an infusible grade cryomedium. UCART19 is an allogeneic engineered 19CAR/RQR8+_TCRαβ–_T-cells. Follow-up period (FU): D85 to M12. At FU end, 7 patients entered a separate LTFU study to be followed for 15 years and 6 patients did not : 5 for death and 1 for investigator decision. At cut-off in the LTFU, 1 patient withdrew due to progressive disease, 3 due to death. 3 patients are ongoing. |
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End point title |
Incidence and Severity of Adverse Events [1] | ||||||
End point description |
Adverse events assessed according to NCI-CTCAE v5.0 criteria (See Adverse Events Section)
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From inclusion to Month 12
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only one group of treatment. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Molecular Remission Rate | ||||||
End point description |
Proportion of patients in whom a molecular Complete Remission (CR) or a Complete Remission with incomplete blood recovery (CRi) is observed (i.e. a CR or CRi combined to a Minimal residual disease <10-4).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Day 28 after the first UCART19 infusion
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Emergent adverse events during treatment period were defined as adverse events that occurred or worsened (in terms of severity) or became serious between the first IMP intake date and the last IMP intake + 30 days.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
UCART19
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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17 Nov 2016 |
Amendment N°1, applicable in all countries, mainly concerned:
- Modification of the definitions of “Criteria for defining toxicity”.
- Removal of inclusion criterion n°8 requesting the patients to consent in the same time to their participation to the parent study and to the LTFU study and addition of an exclusion criterion (criterion n°34) for patients who were unable or unwilling to undergo a safety follow-up for 15 years.
- Clarification regarding the maximum amount of blood to be taken from participants.
Reduction in time interval between inclusion of the 3rd and the 4th patient and thereafter between inclusion of 2 consecutive patients within a group of 3 patients.
- Addition of a communication plan between sponsor and sites.
- Addition of exclusion criteria n° 33 (patients tested positive for HIV).
- Clarification regarding exclusion criteria n°11 (reduction of the washout period required after the use of previous treatment).
- Addition of reporting of CD52 expression data on leukemic cells as exploratory objective. |
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24 Feb 2017 |
Amendment N°2, applicable in all countries, mainly concerned:
- Clarification of AEs to be reported during the FU period and deletion of Appendix 2.
- Several modifications to be consistent with the safety changes implemented in the CALM protocol following Food and Drug Administration request and NIH recombinant DNA advisory Committee:
* Modification of the definitions of “Criteria for defining toxicity”.
* Use of the grading of Harris (Harris et al, 2016) for grading scale for GvHD.
* Update on the management of safety risks and supportive care measures; addition of appendices “CRS management” and “neurotoxicity management”.
* Addition of ineligibility criteria for using alemtuzumab in LD regimen.
* Addition of discontinuation criteria for using alemtuzumab in LD regimen.
* Recommendation for antimicrobial surveillance/prophylaxis for opportunistic infections (viral, fungal, bacterial) until blood count recovery for patients receiving alemtuzumab.
* Addition of one blood sample for potential retrospective genomic analysis in case of T-cell transformation, at D0, D84, M6 and M12.
* Addition of immunogenicity assays (human anti-UCART19 antibodies) at D0, D28, D84 and M12.
- Rewording of exclusion criteria n° 24 to define more specifically an active infection.
- Addition of eligibility criteria before UCART19 administration in the study plan.
- Modification of the exclusion criteria n°33 with the exclusion of patients tested positive for HTLV at inclusion.
- Addition of IL4 in the list of parameters to be dosed among the cytokines.
- Reporting in the eCRF of data on CD52 expression on leukemic blasts (on blood or bone marrow if assessments were performed locally).
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23 Nov 2017 |
Amendment N°3, applicable in all countries, mainly concerned:
- To discontinue the use of alemtuzumab following DSMB recommendation.
- To modify the doses of fludarabine-cyclophosphamide used as part of LD regimen.
- To implement the request received from the ANSM after the submission of PALL and CALM protocols:
- Addition of the inclusion criterion n°35 (list of biological parameters and clinical parameters with limit values to be checked).
- Deletion of the exclusion criterion n°23 (“Unstable cardiovascular disease”, replaced by clinical parameters of cardiac function as part of the inclusion criterion n°35).
- Addition of the exclusion criterion n°36 (“Any known contraindication to any of the drugs that will be used for the lymphodepletion (fludarabine, cyclophosphamide) or other drugs proposed for safety issues (including tocilizumab, rituximab)”).
- Addition of a neurological consultation (mandatory for France and according to local practices for other countries) during the screening period.
- Addition of cytoreduction decision criteria.
- Addition of an immunoglobulin assay at D14 (if required).
- Update of paragraph on neurotoxicities and its corresponding appendix.
- Update of appendix “CRS mitigation and management”. |
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28 Feb 2018 |
Amendment N°4, applicable in all countries, mainly concerned:
- To remove the planned allo-HSCT from the study protocol, with update of study objectives.
- To add the possibility of an optional UCART19 re-dosing after the initial UCART19 infusion.
- To modify the study duration from 15 months to 12 months and to modify the study plan with the definition of treatment and follow-up periods.
- To add 8 participants (up to 18 participants) and consequently to modify the stopping rules and to define the enrolment strategy from the 10th patient.
- To clarify the safety risks (CRS, neurologic toxicity and genotoxicity and tumorigenicity).
- To add a new safety identified risk, prolonged cytopenia.
- To add “prolonged cytopenia” as new AESI to be considered during the treatment period.
- Addition of an eligibility criterion n°44 “Availability of a donor for potential allo-HSCT in the event of persistent marrow aplasia without evidence of residual leukaemia”. |
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17 Aug 2018 |
Amendment N°6, applicable in all countries.
The main objective of this amendment was to re-introduce the use of alemtuzumab in the lymphodepletion regimen following DSMB recommendation. Accordingly, the following changes were applied:
- Re-introduction of ineligibility criteria and stopping rules for alemtuzumab administration.
- Modification of the doses of fludarabine and cyclophosphamide when administered in combination with alemtuzumab.
- Modification of exclusion criteria n°36 to include alemtuzumab.
- Modification of treatment authorized to include methylprednisolone and surveillance/prophylaxis measures in case of alemtuzumab use.
- Modification of safety risks and supportive care measures for infection in case of alemtuzumab use.
- Update of assessment of safety to include the addition of surveillance/prophylaxis measures in case of alemtuzumab use in viral/bacterial/protozoal work-up. |
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26 Mar 2019 |
Amendment N°8, applicable in all countries. The main objectives of this substantial amendment were:
- To modify some inclusion and exclusion criteria in order to address a high unmet medical need for some categories of patients:
- Update of inclusion criterion n°2 with the inclusion of patients from birth.
- Addition of inclusion criterion n°60 (no detectable anti-CD19 CAR transgene copies in blood, by qPCR, in patients previously treated with CAR T cell therapy).
- Update of exclusion criterion n°10 (with the addition of the exception “autologous CAR-T cell therapy”).
- Addition of exclusion criterion n°61 (known history of CRS grade 4 related to previous CAR T cell therapy).
- Removal of exclusion criterion n°14 (weight below 8.8 kg).
- Update of exclusion criterion n°16a (with exclusion of patients with allogeneic HSCT within 3 months prior to screening instead of 6 months).
- Update of exclusion criterion n°29 (which became “known history of irreversible severe neurological toxicity related to previous antileukemic treatment leading to organic central nervous system lesions”).
- To update the dose of CD19CAR/RQR8+_TCRαβ-_T-cells/kg resulting from the weight band dosing calculation.
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23 Jan 2020 |
Amendment N°9, applicable in all countries. The main objectives were:
- To modify LD regimen schedule: start lymphodepletion at D-4 and modifications of doses of cyclophosphamide and alemtuzumab.
- To modify some exclusion/inclusion criteria: update of inclusion criteria 35a, 38a, 53a with serum ALT/ AST ≤ 5 times ULN instead of 3 times ULN; update of inclusion criterion n°60 with the addition of B cells recovery as surrogate demonstrating the loss of CAR T cells persistence and update of exclusion criterion n°59 to allow use of corticosteroids in combination with alemtuzumab at D-4 and D-3.
- To modify eligibility criteria for UCART19 (re)-administration: deletion of criteria 41a and 56 concerning disease progression after lymphodepletion.
- To clarify the use of alemtuzumab: update of the use of alemtuzumab as non-optional, update of the stopping rules for the use of alemtuzumab and addition of exclusion criteria related to use of alemtuzumab (criterion n°62).
- To allow re-dosing possibility from D14 instead of D28 (update of criteria n°46 and 47).
- And to update AESI immediate reporting rules (only severe and/ or serious events to be notified immediately). |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
None reported |